Логотип журнала "Провизор"








Pro at contra. Эстрогены и антиэстрогены в гинекологической практике

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

Sublata causa, tollitur morbus («Устраните причину тогда исчезнет и болезнь», Гиппократ, лат.)

В 1923 г. американские ученые Е.Allen иЕ. Doisy выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно — ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе — за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены). Как оказалось, эстрогены (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Небольшое различие в химической структуре имеет весьма существенное значение, определяя половой диморфизм.

Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17β-эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируются в яичниках; эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона).

Интенсивность образования эстрогенов в женском организме претерпевает значительные колебания в зависимости от фазы менструального цикла. В фолликулярной (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции — в лютеиновой (или секреторной) фазе — в меньших количествах в гранулярных клетках желтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причем сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют. Реализуется так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур.

Известно, что в аденогипофизе гонадотропины ФСГ, ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обуславливают нормальную очередность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развития и функционирования желтого тела, следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов (Бороян Р. Г., 1999). При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических гормонов (рилизинг-факторов), что приводит к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона. В период беременности эстрогены (преимущественно эстриол) синтезируются также в фетоплацентарной системе, причем эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой. Поэтому по результатам определения количества этого эстрогена в моче беременной женщины (в динамике) можно судить о состоянии плода.

Нарушения в этой сложной, многоуровневой (и до настоящего времени не до конца изученной!) системы нередко становятся причиной различных патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и непосредственно функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

Таблица :: Физиологическое действие эстрогенов (по Бороян Р. Г., 1999)


Органы и системы, обмен веществ Действие
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бедер, молочных желез). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако образование костной ткани или ее регенерацию эстрогены не стимулируют
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция синтеза α2-глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов
Кровь Повышение свертываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свертывания II, VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Водно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объема плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отеки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени)

В последние годы появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые сте- роидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторноопосредованным путем. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000) отчетливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов (ER-α, ER-β). В связи с этим определенный интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканях, что особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном в процессах развития женской репродуктивной системы (табл.).

Как видно, эффекты и точки приложения Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества и обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально неблагоприятными и отрицательными. Поэтому так важен сугубо индивидуальный подбор того или препарата с непременным учетом имеющихся показаний и противопоказаний, а также способов применения (внутрь, парентерально, трансдермально).

Основные показания к применению эстрогенов достаточно обширны и разнообразны: первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз вульвы, состояния до и после пластических генитальных операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, нежелательная лактация, угроза прерывания беременности (по строгим показаниям — в малых дозах), создание гормонального фона перед родами, внутриутробная гипоксия плода (сигетин), лечение высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост превышает 183 см (11), в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

  • Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:
  • природные стероиды (Estradiol,Estron, Estriol);
  • эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate,Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate);
  • синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol);
  • синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlo-rotrianisene).

Фармакокинетика эстрогенов

Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, кожу, слизистые оболочки, в крови циркулируют связанными с гормоносвязывающими глобулинами и альбуминами. Метаболизм происходит в печени, метаболиты выводятся с желчью в конъюгированном виде, причем выделившиеся конъюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Метаболизм в печени после перорального приема осуществляется достаточно быстро, поэтому при необходимости длительного действия преимущество отдают препаратам для внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения. По эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее следуют местранол — диэтилстильбестрол — конъюгированные эстрогены — эстропипат — металлэнестрил — хлортрианизен (Бороян Р. Г., 1999). Считается, что назначение Э. внутрь более предпочтительно, поскольку после приема их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путем отмены (в отличие от пролонгированных средств для внутримышечного введения).

Заслуживают внимания некоторые трансдермальные препараты (гели и пластыри), появившиеся в последнее время, способные обеспечить продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка лекарственных препаратов в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами повышает профиль безопасности.

«Primum non nocere!» («Прежде всего не вредить!», лат.) Поэтому больные, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть четко ориентированы на необходимость безотлагательной консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отек, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна, аппетита, зрения, сознания, сильные боли в животе, слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

С целью предотвращения возможных побочных эффектов Э. их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30–50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений прием как «чистых» эстрогенов, так и препаратов для КОК, должен быть прекращен за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после нее, а также у больных, находящихся в состоянии длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Одной из самых сложных проблем, касающихся клинического применения эстрогенов, является проблема возможной их канцерогенности. «Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение — половина мудрости», лат.), и, хотя имеющиеся сведения отличаются крайней противоречивостью, большинство клиницистов единодушно признают возможность гестагенов не только уменьшать способность Э. стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать ее частоту в общей популяции. Поэтому подавляющее большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного «антидота» эстрогенов.

Эстрогены — натуральные «старые друзья» и синтетические «новые знакомые» — находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике. При непременном учете всех вышеизложенных нюансов они высокоэффективны и достаточно безопасны.

Определенное значение в медицинской практике имеют антиэстрогены. Препараты этой группы специфически связываются с эстроген-зависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. Существует четыре категории антиэстрогенов: нестероидные антагонисты, стероидные антиароматазные средства, синтетические антиароматазные средства и природные блокаторы ароматаз.

Нестероидные антагонисты эстрогенов (тамоксифен, нолвадекс, зитазониум, торемифен, фарестон и др.) были открыты в 1980 г. и первоначально применялись в качестве противоопухолевых средств при эстроген-зависимых опухолях (рак молочной железы и эндометрия). По структуре они имеют элементы сходства с хлортрианизеном и кломифен-цитратом. Механизм действия объясняют в основном способностью конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и таким образом препятствовать образованию эстроген-рецепторного комплекса с эндогенным агонистом — лигандом-17β-эстрадиолом. В результате блокирования эстрогенных рецепторов по механизму обратной связи (отсутствие воздействия эстрогенов на гипофиз — сигнал о недостаточности эстрогенов) стимулируется секреция гонадотропных гормонов (пролактина, ФСГ и ЛГ), и как следствие этого стимулируется функция яичников, и, соответственно, индуцируется овуляция. Однако стимуляция овуляции кломифен-цитратом и его аналогами (кломид, клостилбегит, серофен), широко применяемая в практической гинекологии, проявляется только при применении в небольших дозах; большие — могут вызвать угнетение секреции гонадотропинов [2].

Кломифен-цитрат является антиэстрогенным препаратом (по механизму действия — на уровне эстрогенных рецепторов), тогда как по вызываемым им конечным эффектам может быть отнесен к стимуляторам секреции гонадотропинов, функции яичников и, следовательно, к стимуляторам синтеза эстрогенов. Установлено, что при недостаточном содержании эстрогенов в крови кломифен-цитрат повышает синтез эстрогенов, однако при высоком их уровне в крови синтез эстрогенов под влиянием препарата уменьшается. На уровне гипоталамуса и, возможно, гипофиза, происходит нейтрализация действия отрицательной обратной связи, реализуемой через циркулирующие в кровяном русле эстрогены, вызывая повышение содержания ФСГ и ЛГ в плазме крови.

Ежедневный прием в течение 5 суток приводит к повышению содержания ФСГ до уровня, сравнимого с наблюдающимся во время ранней фолликулиновой фазы нормального менструального цикла, и может вызвать рост фолликула. В дальнейшем требуется, чтобы продуцируемый созревающим фолликулом эстрадиол инициировал возникновении ЛГ-волны, необходимой для овуляции [12].

Андрогенная и гестагенная активность у кломифен-цитрата и его аналогов не отмечается, при приеме внутрь препарат быстро и полностью всасывается в кровь, метаболизируется в печени, экскретируется с желчью, подвергаясь энтерогепатической рециркуляции и имеет достаточно большой период полувыведения (Т1/2 — 5–7 дней).

Показаниями к назначению является: индукция овуляции у женщин с ановуляторным циклом и связанное с этим бесплодие, дисфункциональные меноррагии, дисгонадотропные формы аменореи, галакторея (при исключении ее опухолевого генеза (аденома гипофиза), синдром поликистозных яичников, а также андрогенная недостаточность и олигоспермия у мужчин (задержка полового и физического развития).

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, депрессия, повышенная возбудимость, бессонница, увеличение массы тела, вазомоторные симптомы, «приливы», диарея, преходящие нарушения зрения, более редко — выпадение волос, аллергические дерматиты, боли в области молочных желез, дисменорея, полиурия и учащенное мочеиспускание, тромбоэмболические осложнения. Прием индукторов (стимуляторов) овуляции достаточно реально повышает вероятность многоплодной беременности (наблюдается в 7,9% всех случаев индуцированных беременностей).

Особое внимание следует уделять возможности развития гиперстимуляции яичников, что чаще наблюдается у пациенток с ПКЯ. Клинически она проявляется увеличением размеров яичников, болями в низу живота, метеоризмом, меноррагией, повышением концентрации эстрогенов в крови. При отсутствии адекватного врачебного контроля гиперстимуляция чревата разрывом яичника, что может потребовать даже оперативного вмешательства. Для профилактики подобных осложнений необходимо при назначении каждого последующего курса лечения выяснять степень эффективности предшествовавшего. В частности, наступление овуляции подтверждается наличием двухфазной базальной температуры, средним циклическим увеличением содержания ЛГ и прогестерона в крови. В тех случаях, когда овуляция произошла, но беременность не наступила, необходимо повторить курс лечения в тех же дозах, что и во время предыдущего курса. Возможен прием в сочетании с другими препаратами гонадотропных гормонов.

Чтобы исключить остаточное увеличение яичников и тенденцию к гиперстимуляции, необходимо перед каждым последующим циклом лечения непременно производить их пальпаторное или ультразвуковое исследование. Если кломифен-цитрат по небрежности назначают в ранние сроки беременности, то возможна аномалия развития половых органов у плода, как при приеме диэтилстильбэстрола [12].

При отсутствии лечебного эффекта после трех курсов лечения дальнейшее применение препарата (в виде трех пятидневных курсов — с 1-го по 5-й день менструального цикла по 50–100 мг/день) допустимо только через 3 месяца. Если и в этом случае эффект отсутствует, дальнейшее применение бесполезно. Однако некоторые авторы с удовлетворительными результатами используют более длительное применение и более высокие дозы (до 200–250 мг в день).

Препараты группы антиэстрогенов противопоказаны при беременности, доброкачественных новообразованиях различной локализации, органических заболеваниях ЦНС, болезнях печени и почек с нарушением их функции, склонности к тромбозам, маточных кровотечениях неясной этиологии.

Успешное применение в практической гинекологии эстрогенов и их антагонистов — антиэстрогенов, возможно только при безусловном выполнении рекомендации наших древних предшественников: «Quod quisquis novit in hoc se exerceat» («Пусть каждый занимается тем, в чем он разбирается», лат.).

( ЛИТЕРАТУРА)

(1) Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. — М.: Медицина, 1990. — 544 с.

(2) Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. — М.: МИА, 1999.

(3) Клиническая химия в диагностике и лечении, пер. с англ. / Под ред. Дж. Ф. Зилва, П. Р. Пэннел. — М.: Медицина, 1988. — 528 с.

(4) Актуальные вопросы гинекологии / Под ред. Е. В. Коханевич. — К.: Книга-плюс, 1998. — 153 с.

(5) Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор. — 2004. — № 17. — С. 26–29.

(6) Майоров М. В. Эстрогены — старые приятели и новые знакомые // Провизор. — 2005. — № 5. — С. 27–30.

(7) Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор. — 2003, октябрь. — № 20. — С. 42–46.

(8) Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор. — 2003, июнь. — № 11. — С. 16–18.

(9) Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы // Провизор. — 2000, август. — № 16. — С. 31–32.

(10) Машковский М. Д. Лекарственные средства. — Т. 2. — Изд. 13. — Х.: Торсинг, 1997. — 592 с.

(11) Гинекологические нарушения. Дифференциальная диагностика и терапия. Пер. с англ. / Под ред. К. Дж. Пауэрстейн. — М.: Медицина, 1985. — 592 с.

(12) Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). — Ч. 1. — К., 2003. — 303 с.

(13) Гормонотерапия. Пер. с нем. / Под ред. Х. Шамбах. М.: Медицина, 1988. — 416 с.

(14) Gоretzlehner G., Dаssler C.-G.Нormontherapie inder Gynakoloqie — 2. Aufl.-Leipzig: Thieme, 1982.

(15) Gress F., Schretzenmayer A. Therapie mit Sexualhormonen. — Kцln: Deutscher Arzte-Verlag, 1981.

(16) Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynаkologischen Praxis. — Stuttgart: Thieme, 1978.







© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика