Логотип журнала "Провизор"








Pro et contra.

Прогестины и антипрогестины

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова

Deliberando discitur sapientia («Раздумье всех нас научает мудрости», лат.).

В 1935 г. за разработку методики синтеза прогестерона A. Butenandt и его группа были удостоены Нобелевской премии. Само название этого гормона второй фазы менструального цикла отражает основную точку его приложения в организме: «pro gestatio» («для беременности»).

Физиологический эффект прогестерона заключается, в первую очередь, в секреторной трансформации эндометрия. Он тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи и путем разрыхления субгландулярной стромы подготавливает слизистую к имплантации бластоциста. Другой важный механизм действия прогестерона — обеспечение «покоя» миометрию посредством понижения его чувствительности к окситоцину (так называемый «эффект поддержания беременности»). Вне беременности прогестерон синтезируется, в основном, желтым телом. За сутки оно секретирует до 25 мг прогестерона. При беременности активность желтого тела на ранней стадии эмбриогенеза поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует и секретирует прогестерон в достаточном, чтобы предотвратить отторжение эндометрия, количестве. В противном случае отторжение произойдет через 10–12 суток после овуляции (Сенчук А. Я., Венцковский Б. М. и др.).

В результате действия прогестерона не сужаются спиральные артерии и не некротизируется эндометрий с последующей менструацией. При нормальных условиях течения беременности трофобласт трансформируется в синцитиотрофобласт, превращающийся затем в фетоплацентарную систему. В течение первых 8–10 недель хорион продуцирует большое количество ХГЧ, все сильнее стимулируя желтое тело, повышающее в ответ на это секрецию прогестерона. Продукция прогестерона плацентой начинается с 8–10 недель, и с этого времени течение беременности перестает всецело зависеть от желтого тела. Она не прерывается даже после удаления яичников! Помощь оказывают и надпочечники, кора которых осуществляет дополнительную продукцию прогестерона. Поступая в кровь, прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты — прегнандиол и прегнанолол), а затем выводится с мочой.

Биологические эффекты прогестерона при беременности весьма многообразны: торможение продукции ФСГ, блокирующее рост новых фолликулов, усиление васкуляризации эндометрия и пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия, в результате чего в секрете возрастает концентрация липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона, ингибиция опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей, задержка в организме натрия и воды, выраженный пирогенный эффект. В первом триместре беременности прогестерон снижает порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупности с повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствует вынашиванию беременности. Во втором и третьем триместрах высокий уровень прогестерона тормозит сократительную деятельность матки благодаря β-адренорецепторному ингибирующему эффекту, который приводит к угнетению спонтанной и индуцированной активности миометрия. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода в период беременности, а также эстрогенов, андрогенов, альдостерона и некоторых других гормонов коры надпочечников. Однако и прогестерон, и его ближайшие аналоги, состоящие из 20 углеродных атомов, не проявляют ни эстрогенной, ни андрогенной активности (для прогестерона напротив — характерна антиэстрогенная активность).

Еще не так давно прогестерон и его препараты — гестагены (прогестины, прогестагены) — применялись, в основном, для лечения угрозы прерывания беременности. Изучение процессов синтеза и метаболизма половых стероидных гормонов, экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях, особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и создание лекарственных средств, обладающих необходимыми терапевтическими свойствами. Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании беременности и, соответственно, именно эти патологические состояния, в первую очередь, являются показанием к применению прогестагенов. Относительный или абсолютный дефицит прогестерона обуславливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия, поэтому именно гиперпластические процессы, а также состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов [12].

В настоящее время сформулированы основные показания к применению прогестинов в гинекологической практике: гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, миома матки, протекторное воздействие на эндометрий при заместительной гормональной терапии (ЗГТ), альгодисменорея, предменструальный синдром, некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез [5].

В арсенале врача в последнее время имеется достаточно большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся как химической структурой, так и особенностями биологических эффектов. Спектр прогестагенов, применяющихся в клинической практике, включает природные и синтетические препараты:

  1. натуральный прогестерон: для парентерального применения (мази, гели, инъекции) и для перорального применения (микронизированный — утрожестан);
  2. синтетические прогестагены:
    1. структурно сходные прогестерону:
      1. прегнановые производные:
        1. ацетилированные (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, медрогестон);
        2. неацетилированные (дидрогестерон — дуфастон);
      2. непрегнановые производные (демегестон, промегестон, номегестрола ацетат);
    2. структурно сходные тестостерону:
      1. этинилированные:
        1. эстрановые производные (норэтиндрон-примолют-нор, норэтинодрел, линестенол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат);
        2. гонановые производные (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат);
      2. неэтинилированные (диеногест).

Дифференцированные подходы к применению прогестинов определяются взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами, взаимосвязью с неспецифическими рецепторами — андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона, а также влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов. Достижение максимального эффекта в лечении тех или иных патологических состояний всецело зависит от правильного выбора препарата, оптимальной дозы и режима его введения в каждом конкретном случае. Подавление митотической активности эндометрия, необходимое при лечении гиперпластических процессов эндометрия, а также для профилактики его гиперпролиферации при проведении эстрогензаместительной терапии обеспечивается за счет следующих фармакологических свойств прогестинов: стромальной супрессии эндометрия, снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране, увеличения продукции эстрадиолконвертирующих энзимов, угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и снижения их чувствительности к эстрогенам, угнетения матричных металлопротеиназ — ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением — в эндометрии. Это особенно важно для предупреждения гетеротопической имплантации эндометрия при лечении и профилактике эндометриоза [12].

Режимы, схемы применения и пути введения различных прогестинов определяются эффектами различных доз препаратов, чувствительностью к прогестинам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального цикла и, соответственно, той целью, которую ставит перед собой врач.

Так как гестагены обычно назначаются длительными курсами, следует обязательно учитывать имеющиеся противопоказания, встречающиеся побочные явления, своевременно обеспечивая их устранение, медикаментозную и алиментарную коррекцию.

Широко применяя гестагены в последние годы, клиницисты встретились с развитием патологического симптомокомплекса, описанного в литературе как синдром непереносимости гестагенов (СНГ). Этот синдром включает психопатологический, метаболический и физикальный компоненты, обусловленные системным действием различных гестагенов или их метаболитов на организм женщины. Поэтому научные исследования, направленные на поиск путей преодоления СНГ, развиваются в двух направлениях: применение новых прогестагенов с максимально селективным прогестероновым действием, а также использование новых путей введения гормонов, в частности, местного, что обеспечивает минимальное системное влияние на организм [7].

С середины 80-х годов прошлого столетия в мире начали выполнять искусственный аборт в ранних сроках беременности без хирургического вмешательства путем назначения различных аборт-индуцирующих препаратов: RU-486, мифепристон (мифолиан, мифегин), метотрексат, простагландины (мизопростол, мизоньювел, гемепрост), тамоксифен и др. Главным «действующим лицом» современной методики медикаментозного аборта (МА) являются антагонисты прогестерона (антипрогестины) — синтетические стероиды, подавляющие биосинтез, секрецию, транспорт прогестинов или их действие на специфические рецепторы. Механизм этого действия заключается, главным образом, в блокировании специфических рецепторов прогестерона, что сопровождается постепенным усилением сокращений матки и приводит к прерыванию беременности (выкидышу).

Однако результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований последних лет установили, что механизм антипрогестативного действия антагонистов прогестерона, в частности, мифепристона, значительно сложнее, чем просто блокирование прогестероновых рецепторов. Установлено, что не только блокируются рецепторы прогестерона, но и в значительной степени уменьшается его концентрация в крови. Возможно, это уменьшение обусловлено лютеолитическим его действием, а также способностью уменьшать концентрацию хорионического гонадотропина в крови. Кроме того, под влиянием антагонистов прогестерона также происходят изменения и в децидуальной оболочке (гипоплазия, некроз), которые способствуют ее отторжению и отпадению.

Особое внимание привлекает способность антипрогестинов стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Увеличение синтеза простагландинов в эндометрии, наблюдаемое после введения эффективных доз антипрогестинов, вполне может рассматриваться как один из возможных механизмов, вызывающих сокращения матки и, вследствие этого, — прерывание беременности. Таким образом, антипрогестины и простагландины по действию на матку являются синергистами. Так, например, установлено, что способность мифепристона вызывать полный аборт при комбинировании его с препаратами простагландинов возрастает в 2–3 раза.

Значительный клинический опыт медикаментозного прерывания беременности, накопленный во Франции, Великобритании, Швеции, США, России, Китае, Индии и других странах, не так давно получил одобрение и поддержку Министерства здравоохранения Украины, результатом чего стал Приказ № 192 от 5 мая 2003 г. «Об утверждении Инструкции о порядке проведения медикаментозного искусственного прерывания беременности ранних сроков путем применения препаратов мифепристона и мизопростола и других, зарегистрированных в Украине препаратов аналогичного действия». Кстати, данный приказ зарегистрирован в Министерстве юстиции Украины 21 мая 2003 г. под № 383/7704, что свидетельствует о его полнейшей легитимности [6].

В практической деятельности гинеколога достаточно часто встречаются пациентки с миомой матки [4]. Большинство факторов риска развития миомы также повышают риск развития и рака эндометрия: ожирение, отсутствие родов в анамнезе; риск развития обоих заболеваний снижается у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), курящих (как ни странно!) и многорожавших — чем больше число доношенных беременностей, завершившихся родами, тем меньше риск (Ross et al, 1986). Эти данные поддерживают теорию о том, что изолированное действие эстрогенов стимулирует рост миомы, а препараты прогестерона могут оказывать лечебное действие.

В раннем исследовании Goldzieher et al (1966) проводили лечение 46 женщинам — по 25 мг медроксипрогестерона ацетата (МПА) в течение 14 или 21 дня; через 120 дней после курса лечения проводили гистерэктомию. Было показано, что после 21дневного курса в миоматозном узле происходили дегенеративные изменения, похожие на таковые при беременности. Был сделан вывод о том, что прогестины уменьшают размеры миоматозных узлов. Myles and Hart (1985) описали 5 гистологических препаратов миоматозных узлов с коагуляционным некрозом и с нарушенными фигурами митозов в клетках — у пациенток, принимавших в течение 2–4 лет КОК, содержащие в виде гестагенного компонента норэтинодрон. Авторы предположили, что существует взаимосвязь между приемом КОК (а именно — гестагенным компонентом) и обратным развитием миомы [17].

Однако теория о том, что прогестины могут ингибировать рост миомы или вызывать ее некроз, не получила подтверждения.

Таким образом, имеется очень мало оснований для назначения прогестинов с целью лечения миомы. Терапия антипрогестинами дает гораздо более ощутимый результат сморщивания опухоли.

Как было указано, прогестины (прогестерон) необходимы для женщин с нормальной репродуктивной функцией. Многочисленные исследования по содержанию рецепторов к эстрогенам и прогестерону (Эр и Пр) в ткани нормального миометрия и лейомиомы показали взаимосвязь между уровнем стероидных гормонов и ростом миомы матки. Некоторые исследователи идентифицировали Эр и Пр в ткани миомы так же, как и в нормальном миометрии (Wilson et al, 1980; Soules and McCarty, 1982). В 1987 г. Sadan et al отметили, что Пр обнаруживаются в более высокой концентрации в ткани лейомиомы по сравнению с нормальной мышцей матки. Friedman et al в 1988 г. в своей работе сравнили эффект лечения миомы двумя разными способами — ГнРГ и ГнРГ с МПА. На фоне получения ГнРГ размеры миомы уменьшались, на фоне совместного приема ГнРГ с МПА — нет. То есть, прогестины, взаимодействуя с Пр, приводят к росту миоматозного узла. Следовательно, рост миомы во время беременности вызван не эстрадиолом, а прогестероном.

Основным достижением репродуктивной эндокринологии 80-х годов был синтез мифепристона (РУ-486). Основной областью применения вначале были аборты, и первое исследование относительно влияния РУ-486 на миому было в 1993 г. (Murphy et al). Авторы назначали РУ-486 10 женщинам в возрасте 18–45 лет с регулярными менструациями и миомой матки с клиническими проявлениями, в суточной дозе 50 мг в течение 3 месяцев, начиная с 1–3 дня менструального цикла. Через 8 недель лечения наблюдалось достоверное снижение объема миомы. Среднее уменьшение объема составило 22% за 4 недели, 39% за 8 недель и 49% за 12 недель — темп сравним с таковым на фоне приема ГнРГ.

В отличие от лечения ГнРГ, введение мифепристона в течение более чем 3 мес. снижает размер миомы, не влияя на минеральную плотность костной ткани, поскольку сывороточный уровень эстрадиола остается на значениях, соответствующих ранней фолликулиновой фазе.

Murphy et al изучили также эффект более низких доз мифепристона. При суточной дозе 25 мг снижение объема миомы происходило с точно таким же темпом. Оно наблюдалось даже при снижении суточной дозы до 5 мг, правда, при такой дозе размеры миомы снижались лишь на 25%.

Нет никаких сомнений в необходимости выбора консервативного лечения миомы, не сопровождающегося симптомами гипоэстрогении: приливы жара, потливости, сухость влагалища, снижение минеральной плотности костной ткани. Поэтому антипрогестины являются весьма многообещающим классом современных препаратов.

Существующее «антагонистическое содружество» прогестинов и антипрогестинов находит весьма широкое и успешное применение в практической медицине «рro bono publico» («для всеобщего блага», лат.).

( Л И Т Е Р А Т У Р А )

(1) Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. Практическое руководство. — М.: МИА, 1999. — 224 с.

(2) Кеттайл В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. — СПб. — М.: Невский диалект, БИНОМ, 2001. — 336 с.

(3) Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности. Пособие для врачей. — М., 2005. — 24 с.

Полный список литературы на сайте — www.provisor.com.ua







© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика