Логотип журнала "Провизор"








Применение β-адреноблокаторов при ишемической болезни сердца

В. В. Попов, Е. В. Коваленко, Л. В. Деримедведь, Московский государственный медико-стоматологический университет; Национальный фармацевтический университет (г. Харьков)

рисунок
Ишемической болезнь сердца (ИБС) — патологическое состояние, развивающееся при нарушении соответствия между потребностью в кровоснабжении сердца и его реальным осуществлением. Это несоответствие может возникать при сохраняющемся на определенном уровне кровоснабжении миокарда, но резко возросшей потребности в нем, при сохраняющейся потребности, но упавшем кровоснабжении.

Более 80% пациентов, умирающих от ИБС, старше 65 лет. У мужчин ИБС появляется примерно на 10 лет раньше, чем у женщин. Вероятность развития ИБС после 40 лет составляет 49% у мужчин и 32% у женщин. Женщины после менопаузы страдают ИБС в 2–3 раза чаще, чем женщины того же возраста, у которых менопауза еще не наступила. В течение шести лет после подтвержденного инфаркта миокарда: 18% мужчин и 35% женщин переносят повторный инфаркт; 7% мужчин и 6% женщин умирают; 22% мужчин и 46% женщин лишаются трудоспособности в результате сердечной недостаточности. За последние 30 лет частота возникновения ИБС увеличилась в 2 раза. Лица физического труда болеют реже, чем люди умственного труда. По данным ВОЗ в конце 90-х гг. в странах СНГ смертность от ИБС среди лиц указанной возрастной категории увеличилась почти в 4 раза. ИБС является частой причиной инвалидизации трудоспособного населения.

Течение заболевания может быть различным, поэтому выделяют следующие клинические формы ИБС, которые могут проявляться изолированно или в сочетании друг с другом:

  • стенокардия (стенокардия напряжения, стабильная стенокардия, спонтанная или вариантная стенокардия);
  • острая форма ИБС: инфаркт миокарда (крупноочаговый, мелкоочаговый);
  • постинфарктный кардиосклероз; немая форма ишемической болезни сердца;
  • внезапная смерть; согласно международной классификации сюда относятся случаи внезапного прекращения сердечной деятельности, возможно, из-за фибрилляции желудочков или асистолии (исчезновении сердечных сокращений) при отсутствии данных, позволяющих поставить другой диагноз;
  • нарушения ритма и проводимости.

В подавляющем большинстве (97– 98%) случаев ИБС является следствием атеросклероза артерий сердца. Основной патогенетический фактор ИБС — нарушение кровотока в коронарных артериях, приводящее к дисбалансу между перфузией и метаболическими потребностями миокарда.

Снабжение миокарда кислородом напрямую связано с состоянием коронарного кровотока. Величина последнего зависит от коронарного сопротивления, активности симпатической нервной системы, уровня перфузионного давления и гемореологических свойств крови, в частности от уровня агрегации тромбоцитов.

Поэтому объектом фармакологического воздействия при ИБС в первую очередь является механизм регуляции тонуса крупных и мелких сосудов сердца, обеспечивающих коронарный кровоток, а также другие факторы патогенеза ИБС:

  • метаболический (нарушение метаболизма в миокарде из-за дефицита кислорода);
  • нервно-спастический (нарушение способности сосудов активно изменять свою емкость при длительном спазме и атеросклерозе);
  • кровяной (повышение уров-
  • ня фибриногена, протромбина в плазме крови и обратимая внутрисосудистая агрегация тромбоцитов).

Подход к лечению больных ИБС обязательно должен включать:

  1. улучшение гемодинамики на всех уровнях;
  2. первичную или вторичную профилактику пароксизмальных нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти.

В настоящее время для достижения данных целей используются современные возможности фармакотерапии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); β-адреноблокаторы (БАБ); тромболитики и антикоагулянты. Реже используется немедикаментозная терапия ИБС: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА), аортокоронарное шунтирование (АКШ), имплантируемые кардиовертеры дефибрилляторы (ИКД).

Для лечения ИБС в Украине используются свыше 300 препаратов в различных лекарственных формах и дозировках. Однако на практике применяются в среднем 75–80 препаратов (23–25%).

При выборе препаратов преимущественно используется ступенчатая схема назначения антиангинальных препаратов. После индивидуально подобранного препарата на первом этапе проводят монотерапию. При этом используют наиболее эффективную дозу препарата. Если достигнут максимальный порог эффективности с помощь монотерапии, то переходят ко второму этапу — комбинированной терапии. При этом больным, получавшим при монотерапии нитраты, на второй ступени для усиления эффекта назначают БАБ, при необходимости на третьей ступене — антагонисты кальция. Больным, получившим при монотерапии БАБ, при частичном эффекте назначают на второй ступени нитраты, а при необходимости на третьей ступене добавляют антагонисты кальция. Больным, получавшим при монотерапии антагонисты кальция, при частичном эффекте на второй ступени присоединяют β-адреноблокаторы, а на третьей ступени — добавляют нитраты. Комбинация БАБ с нитратами обоснована, так как БАБ устраняют рефлекторную тахикардию, которая может развиться при лечении нитратами, а нитраты предупреждают возможное увеличение объема левого желудочка и конечного диастолического давления при снижении ЧСС.

Таблица 1 : : Классификация β-адреноблокаторов (Bristow M. R., 1998)

Поколение Свойства Типичный представитель
1 поколение Неселективные: β1/β2=1 Пропранолол, Тимолол
2 поколение Кардиоселективные: β1/β2>10 Метопролол, Атенолол,Бисопролол
3 поколение: БАБ с вазодилатирующими свойствами Неселективные Селективные Бусиндолол, Карведилол Небиволол

Последовательность присоединения препаратов на II и III ступенях может меняться. Например, больным, принимающим БАБ на первой ступени, можно на II ступени назначить антагонисты кальция, а на III ступени — нитраты и т. д.

Схема ступенчатого назначения препаратов позволяет быстрее подобрать эффективное лечение по сравнению с распространенной на практике эмпирической полипрагмазией.

БАБ в первую очередь рекомендуются при наличии стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, артериальной гипертонии, нарушений сердечного ритма, в остром периоде инфаркта миокарда, а также у больных, перенесших инфаркт миокарда.

В зависимости от способности блокировать оба основных типа β-адренорецепторов (β1- и β2-) или блокировать преимущественно β1-рецепторы, преобладающие в сердце, выделяют кардионеселективные (т. е. неизбирательные) и кардиоселективные (избирательные в отношении β1-адренорецепторов сердца) препараты.

Кардиоселективные БАБ блокируют β1-рецепторы миокарда, что уменьшает симпатико-адреналовые влияния на миокард, т. е. уменьшается работа сердца. В основе механизма действия препаратов данной группы лежит конкурентный антагонизм с эндогенными катехоламинами. Препараты, блокируя β1-адренорецепторы миокарда, устраняют влияние катехоламинов на мембранную аденилатциклазу, вследствие чего задерживается образование цАМФ. Это приводит к блокаде транспорта ионов кальция в эндоплазматический ретикулум кардиомиоцитов.

С практической точки зрения БАБ удобно разделять на группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств, внутренней симпатомиметической активности (BCA), β1-адреноселективности, жиро- или водорастворимости:

  1. БАБ без вазодилатирующих свойств:
    1. неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
    2. β1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
  2. БАБ с вазодилатирующими свойствами:
    1. неселективные (карведилол, буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);
    2. β1-селективные (небиволол, целипролол и др.).

Для длительной терапии немаловажное значение имеет лучшая переносимость селективных β1-блокаторов. В частности, частота развития таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении β1-селективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными БАБами. Однако следует помнить, что кардиоселективность — понятие относительное. Она проявляется только при применении малых доз указанных препаратов, тогда как в средних и высоких дозах селективные БАБ так же, как и неселективные, блокируют β-адренорецепторы, расположенные в других органах.

В зависимости от степени растворимости в жирах и воде, БАБ подразделяют на три группы:

  • липофильные (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.);
  • гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.);
  • амфофильные (бисопролол, ацебутолол).

Липофильные БАБ проникают в ЦНС и могут вызывать сонливость, вялость, заторможенность, а метаболизируются печенью, поэтому их не следует назначать больным с нарушением функции печени. Гидрофильные БАБ почти не проникают в головной мозг и практически не вызывают побочных эффектов со стороны ЦНС, а выделяются почками, поэтому их не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью. Пиндолол, бисопролол, ацебутолол занимают промежуточное положение.

С точки зрения первичной профилактики ВКС предпочтительным является использование липофильных БАБ, которые, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают влияние на вагусную активность. При приеме этих препаратов снижение частоты ВКС достигало от 40% до 55%.

Некоторые из БАБ обладают внутренней симпатомиметической активностью (ВСМА), т. е. вместо антагонистической они обладают частичной агонистической активностью, за счет чего некоторые эффекты классических БАБ ослабевают. К таким БАБ относят ацебутолол, карведилол, лабетолол, окспренолол, пенбутолол и пиндолол.

Антиангинальное и антиишемическое действие БАБ заключается в их способности снижать потребление кислорода миокардом. Однако БАБ уменьшают секрецию инсулина в поджелудочной железе, повышают тонус бронхов, увеличивают содержание в крови атерогенных фракций липопротеидов (низкой и очень низкой плотности). Эти свойства лежат в основе побочных эффектов.

К основным положительным эффектам терапии БАБ относятся: уменьшение ЧСС, антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда, блокирование процессов ремоделирования сердца, нормализация диастолической функции, уменьшение ишемии и гипоксии миокарда, восстановление чувствительности β-адренорецепторов, уменьшение гибели кардиомиоцитов (пути некроза и апоптоза), фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.

Антиишемическое действие БАБ опосредуется снижением потребности миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и уменьшения силы сердечных сокращений) и улучшением перфузии миокарда в фазу диастолы.

Противопоказания к применению БАБ: выраженная сердечная недостаточность, брадикардия, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, бронхиальная астма, обструктивный бронхит, нарушения периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, облитерирующий эндартериит, атеросклероз сосудов нижних конечностей), сахарный диабет I и II типов.

Установлено, что применение БАБ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, приблизительно на 25% уменьшает риск повторного инфаркта и внезапной сердечной смерти. В настоящее время доказанным является тот факт, что среди всех антиаритмических средств только БАБ и, возможно, амиодарон способны снижать частоту ВКС.

Суммарные данные многих рандомизированных исследований показали, что применение БАБ при остром инфаркте миокарда и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти — на 30%, повторного инфаркта миокарда — на 25%. При этом применение БАБ в первые сутки ИМ приводит к снижению летальности за первую неделю на 13–15%.

Так, в плацебоконтролируемом исследовании BHAT назначение пропранолола с 5–21-го дня после острого инфаркта миокарда и прием препарата в течение последующих 2 лет привело к снижению летальности на 25%.

В исследовании П. Рочон и соавт., проведенных на 13623 больных в возрасте 66 лет и старше, выписавшихся из больницы после ИМ, установлено, что у 8232 пациентов без СН в анамнезе применение БАБ означало 43% сокращение частоты последующей госпитализации по поводу СН, по сравнению с пациентами, которым эти лекарственные средства не назначали.

Исходя из результатов научных исследований последних 15-ти лет, для лечения ИБС рекомендовано использовать метопролол пролонгированного действия, бисопролол или карведилол. Данные БАБ достоверно снижают общую смертность, частоту ВСС, смертность от прогрессирования ХСН, частоту повторных госпитализаций.

Одним из первых БАБ в качестве основного средства лечения ИБС был карведилол. Кроме этого, у карведилола имеется ряд дополнительных преимуществ: вазодилатация, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты. Однако за счет вазодилатации карведилол может быть потенциально опасен в плане снижения АД, поэтому его не следует рекомендовать пациентам с гипотонией. Так, в исследовании PRECISE назначение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало риск смерти и госпитализации независимо от причины и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.

Относительно новым, но, как показали исследования, весьма эффективным БАБ является небиволол, эффективность которого при СН была показана в многоцентровом исследовании SENIORS, завершившемся в 2004 г. Препарат обладает не только β-блокирующими свойствами, но и стимулирует синтез сосудистого релаксирующего фактора — оксида азота (NO) эндотелием сосудов, что предупреждает развитие эндотелиальной дисфункции. Последнее нарушение заключается в снижении выработки NO или его химическом связывании свободными радикалами и в итоге приводит к нарушению вазодилататорной функции и повышению риска тромбообразования.

Хотелось бы обратить внимание, что, хотя результаты клинических исследований, безусловно, являются доказательной базой медицины и необходимы для определения стандартов лечения, в каждом конкретном случае врач должен осуществлять выбор препарата на основе тщательного анализа состояния пациента и свойств препарата.

При применении БАБ следует помнить, что такие препараты, как пропранолол, окспренолол, действуют относительно недолго (около 8 часов), их назначают 3 раза в сутки. Метопролол, пиндолол, талинолол применяют 2 раза в день, а атенолол, ацебутолол — 1 раз в день.

Начинать терапию следует с минимальной дозы БАБ и далее медленно (иногда требуется около 6 мес.) увеличивать дозу до максимально эффективной. При этом увеличение дозировок происходит 1 раз в 2 нед. при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии. Индикатор эффективности — сокращение ЧСС до 52–60 уд./мин. при отсутствии отрицательных симптомов, связанных с брадикардией.

Оптимальные дозы для карведилола — 25 мг дважды в сутки, бисопролола — 10 мг/сут., можно 5 мг дважды в сутки, для метопролола медленного высвобождения — до 200 мг однократно в сутки; для соталола — до 160 мг дважды в сутки (табл. 2).

Препарат Средние дозы, мг/сут. Кратность приема
Атенолол 25–100 1–2
Ацебутолол 200–800 1
Бетаксолол 5–20 1
Бисопролол 5–10 1
Карведилол 25–50 1
Метопролол 50–200 2
надолол 80–240 1–2
небиволол 2,5–5 1
Окспренолол 80–480 2–3
Пиндолол 10–30 2
Пропранолол 40–320 2
Соталол 80–160 1–2
Целипролол 200–500 1–2

Внезапное прекращение приема больших доз БАБ может сопровождаться ухудшением течения ИБС (усиление симптомов ишемии миокарда): учащение приступов стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, иногда развивается инфаркт миокарда. Синдром отмены не всегда возникает только при длительном применении БАБ и в больших дозах, иногда он развивается при малых дозах в период очень короткого срока при резком прекращении приема препарата.

Если проанализировать стоимость лекарств внутри каждой фармакологической группы, то среди БАБ пропранолол является наименее дорогостоящим: в сутки требуется — 0,12 грн для получения ожидаемого эффекта, далее следует атенолол — 0,20 грн, бисопролол — 2,0 грн/ сут., метопролол — 0,91 грн/ сут., небиволол — 3,57 грн/сут., карведиол 5,1 рн/сут. Таким образом, применение БАБ у больных ИБС является не только клинически, но и экономически оправданным.

( Л И Т Е Р А Т У Р А )

(1) Агеев Ф. Т. β-блокаторы и кардиологический континуум. Новая концепция активного вмешательства // Сердечная недостаточность.— 2003.— Т. 4.— № 1.

(2) Бабак О. Я., Князькова И. И. Клиническая эффективность бета-адреноблокаторов // Український терапевтичний журнал. — 2005. — №1. — С. 84–92.

(3) Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Арутюнов Г. П., Агеев Ф. Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 года) // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 4. — № 6. — С. 276–297.

(4) Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П. А., Петров В. И. и др. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В. И. Петрова.— Волгоград, 1998.— 451 с.

(5) Дослідження ринку антиангінальних і антиаритмічних лікарських засобів в Україні / М. В. Подколзіна, А. С. Немченко, Д. І. Дмитрієвський // Фармацевтичний журнал.— 1999.— № 3.— С. 7–11.

(6) Карпов Ю. А., Сорокин Е. В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. — М.: Реафарм, 2003. — 256 с.

(7) Лопатин Ю.М. Как правильно выбрать самый нужный β-блокатор среди лучших? // Сердечная недостаточность.— 2003.— Т. 4.— № 1.— С. 41–42.

(8) Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— СПб.: Фолиант, 1998.— 496 с.

(9) Определение страхового перечня препаратов (основного и дополнительного) специальной терапии стенокардии / М. В. Подколзина, А. С. Немченко, Д. И. Дмитриевский // Провизор.— 1999.— № 13.— С. 24–27.

(10) Оптимальное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и бетаадреноблокаторов при лечении больных хронической сердечной недостаточностью. Пособие для врачей. — СПб., 2005. — 45 с.

(11) Принципы использования β-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: Методические рекомендации/ Л. Т. Малая, В. И. Мальцев, М. И. Лутай, С. Н. Пивовар, Ю. С. Рудык, А. Ф. Лысенко, Т. К. Ефимцева — К.: Авиценна, 2003. — 39 с.

(12) Староверов И. И. β-блокаторы при лечении больных с острыми коронарными синдромами // Сердце.—2002.— Т. 1.— № 1.— С. 42–43.

(13) Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). — Вып. 2. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2001. — С. 10–125.

(14) Чазов Е. И., Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г. и др. Информационное письмо. ВНОК. Результаты исследования EUROPA: периндоприл показан больным стабильной ИБС // Фарматека. — 2004. — № 2. — С. 14–15.

(15) Штрыголь C. Ю. Бета-адреноблокаторы: фармакологические свойства и клиническое применение // Провизор. — 2003. — № 13.

(16) ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America // Circulation 2001. — Vol. 11. — P. 2996–3007.

(17) ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment of CHF // European Heart Journal. — 2001. — Vol. 22. — P. 1527–1560.

(18) Borchard U. Clinical pharmacology of new vasodillating beta-blockers/ In: Role of beta-blockers in cardiovascular therapy – focus on new betablockers. — Van Zuiden Comm. B.V. — 1998. — P. 3–5.

(19) Cleland JG, Thygesen K, Uretsky BF, Armstrong P, Horowitz JD, Massie B, Packer M, Poole-Wilson PA, Ryden L. Cardiovascular critical event pathways for the progression of heart failure; a report from the ATLAS study. Eur Heart J 2001;22(17):1601–12.

Полный список литературы на сайте — www.provisor.com.ua







© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика