Логотип журнала "Провизор"








Фармакологічна корекція тромбозів та тромбофлебітів

О. В. Должикова, к. фарм. наук, асистент кафедри фізіології, Національний фармацевтичний університет

Тромботичні захворювання вен є однією з важких патологій, лікування якої — актуальна проблема для сучасної медицини та фармації, оскільки частота захворювань вен нижніх кінцівок постійно збільшується. Кількість хворих на венозні тромбози складає 130–160 на 10 тис. населення України. У більшості пацієнтів тромбози вен нижніх кінцівок сприяють формуванню хронічної венозної недостатності з переходом у посттромбофлебітний синдром, що виникає у 45–55% працездатного населення [12]. У 80–90% випадків венозний тромбоз є причиною легеневої тромбоемболії [3, 7].

Основними завданнями при лікуванні хворих з венозним тромбозом є запобігання поширенню процесу та просуванню тромбів і емболізації життєво важливих вен, зниження інтенсивності клінічних проявів хвороби, відновлення прохідності вен, попередження хронічної посттромботичної венозної недостатності ураженої кінцівки [24]. Переважна більшість хворих тромбозом госпіталізуються в загальнохірургічні, а у випадку розвитку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) — в реанімаційні або терапевтичні відділення: їх лікування, як правило, зводиться до призначення протизапальних, судинорозширюючих і антитромботичних препаратів [1, 11].

Серед різних форм консервативного лікування тромбозу поширення отримала методика комплексної антитромботичної терапії, розроблена і патогенетично обґрунтована В. Н. Ільїним і співавт. [6]. Суть її в тому, що для усунення тромботичного стану системи гемостазу одночасно призначаються препарати, які виявляють антикоагулянтну, дезагрегантну і фібринолітичну дію. Основна мета при застосуванні препаратів — обмежити поширення тромбу в проксимальному напрямку і зменшити тим самим ризик розвитку ТЕЛА [1, 11].

Найбільш ефективним способом при лікуванні тромбозів є антикоагулянтна терапія [22]. Показання до застосування визначаються механізмами дії препаратів і їх фармакологічними ефектами. Аналіз даних зарубіжної літератури показує, що методи терапії венозного тромбозу уніфіковані, а єдиним специфічним препаратом, який використовується у гострому періоді хвороби (до 10 діб), залишається протягом кількох років гепарин (антикоагулянт прямої дії) [8].

У лікувальній практиці застосовують нефракційований гепарин (НФГ) або стандартний, який є сумішю гепаринів різної — високої і низької — молекулярної маси, та низькомолекулярні гепарини (НМГ). Механізм їхньої антикоагулянтної дії різний. НФГ проявляє антитромбінову та анти-Ха активність, а НМГ — в основному анти-Ха активність.

При лікуванні НФГ неможливо передбачити з високою точністю виразність антикоагулянтного ефекту і потрібно регулярно та часто проводити лабораторні дослідження для визначення часу згортання крові або частково активованого тромбопластинового часу [21]. Серйозним ускладненням гепаринотерапії є індуковані гепарином тромбоцитопенія, а розширення показників до застосування гепаринотерапії в останній час призвело до підвищення частоти її ускладнень [14]. Серед хворих на гепарин-індуковану тромбоцитопенію летальність складає близько 30%, а ризик ампутації кінцівки — 2%. Крім того, є підвищеним ризик виникнення інфаркту міокарда, тромботичного інсульту головного мозку [2, 29]. Тромбоцитопенія виникає при внутрішньовенному, внутрішньом’язовому і підшкірному введенні гепарину [2, 14]. Активацію тромбоцитів, тромбоцитопенію і тромботичні ускладнення більшого ступеня і частіше викликають гепарини з високою молекулярною масою, нефракціонований гепарин [29].

Підшкірне введення гепарину залишається найбільш розповсюдженим, але разом із тим не дозволяє досягти стійкого гіпокоагуляційного ефекту через зміну стану гіпокоагуляції (після введення препарату) станом гіперкоагуляції (перед черговою ін’єкцією). До того ж у випадку розвитку кровотеч медикаментозно припинити їх набагато складніше, ніж при внутрішньовенному введенні. У 7–10% хворих, які одержували гепарин у лікувальних дозах, розвиваються геморагічні ускладнення (кровоточивість ран, інтестинальні і шлункові кровотечі, заочеревинні гематоми та ін.) [1].

Не можна забувати і про такі побічні ефекти гепарину, як алопеція, остеомаляція, алергійні інфільтрати, ризик виникнення яких підвищується [25] у випадку тривалого (більше 10 діб) застосування антикоагулянту.

Необхідно також зазначити, що препарати НМГ мають різну біодоступність, тому режим дозування, спосіб введення і показання до застосування кожного з них трохи відрізняються, тобто препарати НМГ не є взаємозамінними.

В останні роки був створений новий клас прямих антикоагулянтів, клас незалежних від антитромбіну ІІІ, селективних, специфічних інгібіторів тромбіну, прототипом яких був гірудин. Представники даної групи: гірудин, гірулог, олігопептиди (РРАСК, аргатробан, тромбостон, іноготран, ефеготран), гіруген [15].

На противагу гепарину, антитромботична дія прямих інгібіторів тромбіну не залежить від вмісту в плазмі крові антитромбіну ІІІ, фактор 4 тромбоцитів і гепариназа печінки не змінює їхньої активності; вони не зв'язуються з протеїнами плазми, інактивують тромбін, зв'язаний з фібриновим тромбом, тобто вибірково впливають на тромбоутворення. Таким чином, дана група має ряд переваг у порівнянні з гепарином і гепариноїдами з боку токсичних проявів. Однак всупереч очікуваній високій ефективності препаратів, вони не впливають істотно на результати тромболізису та прогноз у пацієнтів з гострими коронарними синдромами, а також мають високу вартість (3-денний курс внутрішньовенної терапії гірудином коштує більш 1000 дол. США) [15]. У наш час також застосування гірудину обмежене у зв'язку з відсутністю ефективного антидота [9].

Існує ще одна група препаратів — антикоагулянти непрямої дії (неодикумарин, пелентан, етілбіскумацетат), аценокумарол (синкумар), феніндіон (фінілін), які є антагоністами вітаміну К, необхідного для синтезу в печінці коагуляційних факторів [5]. Антагоністи вітаміну К разом з антиагрегантами використовуються для профілактики лікування тромбозів при повторному інфаркті міокарда, важких приступах стенокардії, тромбофлебітах вен кінцівок і т. ін. [27].

Однак при застосуванні непрямих антикоагулянтів підвищується проникність капілярів, можливі шлункові, кишкові, маткові кровотечі, пов'язані з дефіцитом гемостатичних факторів згортання (протромбіну) як результат передозування і кумуляції. Найбільш часто геморагічні ускладнення виявляються з боку шлунково-кишкового тракту, сечовивідних шляхів, шкіри та слизової оболонки носа. Більшу частину смертельних кровотеч складають шлунковокишкові та внутрішньочерепні [20]. При використанні у вагітних кумарини проникають через плаценту і можуть призвести до летальних кровотеч плоду [4].

Викликає інтерес підвищення частоти тромбоутворення при застосуванні непрямих антикоагулянтів кумаринових похідних (аценкумарол, варфарин) в гострий період захворювання. За рахунок пригнічення утворення протеїну С вони можуть сприяти розвитку тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок аж до гангрени [14].

Протипоказані непрямі антикоагулянти при резистентності до активованого протеїну С, як і при дефіциті останнього, оскільки протеїн С належить до вітамін-К-залежних протеаз, і його синтез у гепатоцитах знижується під впливом антагоністів вітаміну К [4].

Механізм дії тромболітичних препаратів або фібринолітиків-активаторів плазміногена (фібринолізин/плазмін), стрептокіназа (авелізин) полягає в здатності утворювати комплекс із плазміногеном, що активує перехід плазміногена крові або кров'яного згустку в плазмін. До даної групи препаратів належить також фібринолізин, фізіологічний компонент протизсідаючої системи організму. Діючи як протеолітичний фермент, він розщеплює нитки фібрину з утворенням продуктів його деградації [19].

Ефективність тромболітичних препаратів отримала широке визнання. Разом з тим лікарі отримали сумний досвід лікування патологічних станів, викликаних побічною дією цих лікарських препаратів. Головним ускладненням терапії тромболітичними засобами є геморагії. Ймовірність розвитку венозної недостатності ураженої кінцівки після розчинення тромбу приблизно така ж, як і при проведенні традиційної антикоагулянтної терапії. Фібринолітики також протипоказані при кровотечах, виразковій хворобі, променевій хворобі, туберкульозі [9, 19, 23].

Зареєстровано препарати (наприклад, альтеплаза (актилізе)) II і III покоління, які мають менш виражені побічні ефекти в порівнянні з препаратами стрептокінази: не збільшують ризик кровотеч, у тому числі внутрішньочерепних, не мають імуногенності та дуже рідко викликають пірогенні й алергійні реакції, а також системну артеріальну гіпотензію, але, незважаючи на ці переваги, вони достатньо дорогі [10].

Найбільшу увагу фахівців останнім часом привертають антиагреганти (індобуфен (ібустрин), діпіридамол (курантіл), клопідогрел (плавікс), тіклопідин (тіклід), які мають здатність блокувати агрегацію тромбоцитів і еритроцитів. До антиагрегантів належать препарати різного механізму дії різних груп хімічних сполук. Більш повно вивчена антиагрегантна активність нестероїдних протизапальних засобів (ацетилсаліцилова кислота та ін.). Механізм їх дії пов'язаний із блокадою ферментів, які регулюють синтез і метаболізм простагландинів у тромбоцитах і судинній стінці [18].

Таким чином, дослідження спектру антитромботичних препаратів показало, що існує необхідність створення доступного вітчизняного препарату для лікування та профілактики тромботичних уражень вен, який мав би максимально широкий спектр дії, не викликав би неприємних відчуттів при введенні, з мінімальною побічною дією та був би доступний за ціною.

Останнім часом росте зацікавленість дослідників природними засобами. Наявність достатньої вітчизняної сировинної бази і широкий фармакологічний спектр дії пояснює інтерес до вивчення фізіологічно активних речовин природного походження. У зв’язку з цим як перспективна сировина для створення антикоагулянтного препарату була обрана бджолина отрута, яка за даними літератури багата на речовини, що зумовлюють різнобічний спектр її дії: протизапальну, знеболювальну, спазмолітичну, антикоагулянтну, імуностимулюючу, десенсибілізуючу, протимікробну та ін. [13, 16, 17].

Таким чином, нашою задачею було створення ефективного препарату для зовнішнього застосування для лікування тромбозів і тромбофлебітів.

Об’єктом дослідження були таблетки на основі бджолиної отрути Апівен для місцевого застосування, розроблені на кафедрі АТЛ НФаУ під керівництвом проф. О. І. Тихонова.

У зв’язку з тим, що таблетки Апівен призначені для зовнішнього застосування, їх ефективну дозу розраховували на 1 мл водного розчину.

Ефективна доза — 0,3 мг/мл. Препаратом порівняння була обрана гепаринова мазь в дозі 100 ОД/г (ФФ «Нижфарм», Росія). Гепаринова мазь — антикоагулянтний препарат прямої дії, природнього походження, використовується для зовнішнього застосування для блокування запальних та тромботичних процесів.

Вплив таблеток Апівен на процес згортання крові досліджували за допомогою коагулограм, які дозволяють реєструвати початок, тривалість, швидкість згортання крові, а також ретракцію і фібриноліз згустку, тобто весь процес коагуляції.

Для досліджень були використані здорові кролі. Тварини були поділені на 3 групи: I група — тварини, яким давали таблетки Апівен, II група — тварини, яким давали препарат порівняння гепаринову мазь, III група — тварини інтактного контролю. Тваринам давали препарати щоденно протягом 14 діб. Кров для досліджень брали через 1 годину після одноразового застосування препаратів, а також після 1, 7 та 14 діб.

При дослідженні процесів ретракції та фібринолізу утворених згустків результати свідчать, що таблетки Апівен достовірно зменшують щільність згустку (0,37 ± 0,02 ум. од.) (коливання з мінімальною амплітудою зростає) в порівнянні з інтактними тваринами (0,06 ±0,003 ум. од.), а також стимулюють процес фібринолізу (378,00 ± 16,75 с.) в порівнянні з групою тварин інтактного контролю (330,00 ± 6,85 с.).

При порівнянні результатів, отриманих після застосування таблеток Апівен та референс-препарату — гепаринової мазі, можна зробити висновок, що таблетки Апівен впливають на час початку згортання крові (113,20 ± 8,19 с.) на рівні гепаринової мазі (91,50 ± 3,47 с.) та вірогідно перевершують її за показником тривалості часу згортання крові (261,2 ± 11,99 с. та 205,00 ± 6,16 с., відповідно), а також виявляють вплив на процеси ретракції та фібринолізу утворених згустків.

Таким чином, таблетки Апівен впливають на процеси згортання крові, ретракції та фібринолізу в порівнянні з контрольними тваринами. При застосуванні у здорових кролів таблетки Апівен у дозі 0,3 мг/мл впливають на процеси коагуляції подібно до референс-препарату — гепаринової мазі, але достовірно перевищуючи її за показником тривалості часу згортання крові. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що таблетки Апівен впливають на І і II фази згортання крові, тобто протромбіноутворення і тромбіноутворення. Також Апівен подовжує час утворення згустку та його густину, що може бути пов’язане із безпосереднім впливом на фібриноген в крові або з активацією процесу фібринолізу.

( Л И Т Е Р А Т У Р А )

(1) Баешко А. А. Сысов А. В., Ролевич А. И. Профилактика и лечение послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних конечностей (Часть II. Лечение) // Вестник хирургии.— 1997.— Т. 156.— № 2.— С. 132–136.

(2) Балуда М. В., Балуда В. П. Кливарин — эффективный путь профилактики тромбозов // Практикующий врач.— 1996.— № 7(4).— С. 36–39.

(3) Безюк Н. Н. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей в практике терапевта // Здоров’я України.— 2003.— № 9 (70). — С. 15–16.

Повний список літератури —на сайті www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика