Логотип журнала "Провизор"








В ожидании эры милосердия

Л. В. Львова, к. биол. наук

Во времена Гиппократа шизофрению считали «результатом расстройства телесных жидкостей». В наше время чем только не объясняли ее развитие: кто — «аккумуляцией психологических стрессов в течение всей жизни индивида», кто — дурной наследственностью, кто — функциональными, а кто и органическими нарушениями мозга. В общем, версий было много. Однако «давнюю тайну» шизофрении разгадать не удалось. Поиск продолжается. В том числе и новых лекарственных средств.

Самая таинственная болезнь (из рассказа психиатра, психотерапевта, кандидата медицинских наук Дмитрия Мангуби)

Шизофрения существует, наверное, столько, сколько существует человечество. Во всяком случае, в Египте, где, как считается, зародилась медицина, о ней знали 5 тыс. лет назад. Относительно распространенности болезни в те времена можно только догадываться. Сегодня же ее распространенность достигает 2%.

Термин «шизофрения» («шизо» с греческого — расщепление, «френ» — душа, разум) был введен швейцарским психиатром и психологом Эженом Блейлером в 1911 г. За последние 20–30 лет шизофрения утратила тяжесть проявления. Возможно, вследствие лекарственного патоморфоза (т. е. воздействия лекарств). Возможно, болезнь эволюционирует вместе с человечеством. Иначе как объяснить то, что сейчас крайне редко встречаются формы болезни (те же катотонические, к примеру), весьма распространенные в начале прошлого века.

Кто чаще страдает шизофрений, однозначно сказать нельзя. Данные эпидемиологических исследований разноречивы. Одни свидетельствуют о том, что болезнь чаще поражает горожан. Другие говорят о большей подверженности шизофрении людей с гуманитарным образованием. Третьи указывают на то, что шизофренией преимущественно болеют люди с высшим образованием. Что известно достоверно, так это отсутствие гендерных предпочтений: шизофренией одинаково часто болеют и мужчины, и женщины. У мужчин болезнь обычно дебютирует позже, у женщин — раньше. Кроме того, у женщин есть несколько критических периодов, совпадающих с «гормональными катастрофами», — первыми месячными, родами, климаксом.

Определенную роль в этиологии шизофрении (как у мужчин, так и у женщин) играют наследственные факторы.

Как показали генетические исследования, когда больны оба родителя, риск заболевания ребенка достигает 40–50%, когда болен один из родителей — 5%.

К тому же в 70–80-х годах датские исследователи при изучении распространенности шизофрении у приемных детей (больных и здоровых) обнаружили, что биологические родители больных детей, живущих в приемных семьях, гораздо чаще страдают шизофренией, чем биологические родители здоровых детей, опять-таки живущих в приемных семьях. Однако наследственным заболеванием шизофрению все же не назовешь. Хотя бы потому, что из ста однояйцовых близнецов оба заболевают шизофрений далеко не всегда — примерно в половине случаев. Так что, скорее всего, наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней. Непосредственной же причиной шизофрении может стать внутренний или внешний стресс.

Относительно недавно — с появлением методов магниторезонансной, позитронно-эмиссионной и однофотонной эмиссионной томографии — удалось обнаружить, что шизофрения сопровождается снижением массы серого вещества, ухудшением кровоснабжения лобных долей головного мозга, уменьшением размеров нейронов и нарушением связей между ними (особенно, локализованными в височной доле и новой коре). Являются выявленные изменения первичными или вторичными, однозначно сказать сложно. Поэтому за рубежом, как и в Украине, диагностика проводится в основном эмпирическим путем, согласно установленным критериям (в США — DSM-IV, у нас — МКБ-10).

Известный ученый, профессор П. А. Останков, тесно сотрудничавший с клиникой Э. Крепелина, автор фундаментальных работ по организации психиатрической помощи больным, судебной психиатрии, маниакально-депрессивному психозу, сказал: «Шизофрения — это подушка для лентяев. Если врач принимает больного и ставит ему диагноз шизофрения, это значит этиологию искать не надо, в патогенезе копаться не надо, клинику описал, лечить не надо. Заложил этого больного в дальний угол и забыл о нем. Потом через год-два можно вспомнить и увидеть, как больной пришел в дефектное состояние».

Самоизлечивается ли шизофрения, непонятно. С одной стороны, какая-то часть больных вроде бы самостоятельно выздоравливает. Но с другой стороны, в таких случаях обычно возникает вопрос: а была ли шизофрения?

К сожалению, шизофрения может завладеть мозгом пациента тотально, с полным отсутствием критики. Как говорил мой учитель: бред неразубедим. По этому поводу даже анекдот есть.

Доктор, пытаясь разубедить пациента, вообразившего себя трупом, спрашивает у него: «Как вы думаете, у трупов кровь течет?» — «Нет, они мертвые», — отвечает больной. Врач с разрешения пациента прокалывает ему палец со словами: «Смотрите, вот же у вас кровь». На что больной отвечает: «Доктор, я ошибался. В трупах течет кровь».

Но существует ряд пациентов с частичными повреждениями. С ними можно беседовать. Была даже зарубежная методика по обучению пациентов жить со своими слуховыми галлюцинациями (не императивными, не представляющими опасности для жизни). Но обучение специальным методам поведения, «признание голосов» больным дается с большим трудом. Поэтому за границей социальные работники (не психиатры, а психологи) занимаются психообразованием родственников (которые и сами порой не совсем здоровы психически). Иначе говоря, психотерапия подразумевает под собой психореабилитационные методики, помогающие пациентам ресоциализироваться, вернуться в общество, а не просто изолированное лечение.

Лечить шизофрению пытались электрошоком, атропиновым шоком, инсулинокоматозной терапией и проведением лоботомии. Ни один из этих методов разумного объяснения не получил. Тем не менее авторы стали нобелевскими лауреатами в области психиатрии.

Значимой вехой в терапии шизофрении стало появление нейролептиков — хлорпромазина, галоперидола и т. п.

В сравнении с прежними методами лечениями (скажем, лоботомией) нейролептики с их способностью устранять бред, галлюцинации и двигательную активность казались чуть ли не панацеей. Но недолго. Очень скоро выяснилось, что их прием далеко не всегда дает желаемый результат. Каждый третий больной оказался резистентным к нейролептикам. У каждого второго в течение двух лет, несмотря на непрерывный прием нейролептиков, развивался рецидив психоза, у каждого пятого — так называемая нейролептическая депрессия. А в 50–60% случаев прием нейролептиков вызывал резкие экстрапирамидные расстройства (типа болезни Паркинсона).

Кстати, поэтому опытные врачи не используют тот же галоперидол изолированно — всегда вместе с анитипаркинсоническими средствами. В результате его побочное действие нивелируется на 70–80%. Другое дело, что антипаркинсонические средства сами по себе могут инициировать психоз.

Видно, это и послужило толчком к созданию новых (атипичных) нейролептиков — клозапина, рисперидона, оланзапина, амисульприда, которые в отличие от классических (типичных) антипсихотиков либо вообще не вызывают резких экстрапирамидных расстройств, либо вызывают их крайне редко.

Побочные эффекты атипичных нейролептиков проявляются иначе: негативным влиянием на эндокринную систему, набором веса и кардиотоксическом действием (удлинением интервала QT).

Но, как ни странно, у типичных нейролептиков есть ряд преимуществ. Прежде всего — цена: типичные нейролептики намного дешевле атипичных. Кроме того, типичные нейролептики выпускаются в ампулированных и пролонгированных формах. Ампулированных форм нет ни у одного атипичного антипсихотика, и только у рисперидона есть оральный раствор и пролонгированная форма (лечение очень дорогое — одна доза стоит около 600 грн.).

Но атипичные нейролептики меняют качество жизни больного: каким бы мастером с точки зрения психофармакологии не был доктор, его «руки связаны» побочными эффектами лекарств, их токсическим действием на состояние пациента (проявляющееся подавленностью, нарушением двигательной активности, снижением энергии) и негативным влиянием на когнитивные функции (мышление, память). То есть пациент оказывается «меж двух огней»: с одной стороны, он страдает от болезни, с другой, борясь с болезнью, он страдает от побочных действий лекарств.

Атипичные нейролептики мало того, что не угнетают когнитивные функции, они их еще и стимулируют. Об этом свидетельствует ряд мультицентровых плацебо-контролируемых исследований с использованием специальных психологических тестов.

По сути, создание атипичных нейролептиков в начале 90-х открыло новую эру в борьбе с шизофренией: если раньше лекарства исполняли роль фармакологической смирительной рубашки, то после внедрения атипичных нейролептиков зарубежные страны неожиданно столкнулись с волной условно выздоравливающих людей. Социальные службы стали выходить с инициативой об их трудоустройстве. У нас в силу определенных ценовых ограничений таковой массовости нет, но новые лекарства применяются достаточно широко.

Относительно длительности медикаментозного лечения шизофрении однозначных рекомендаций нет. Точно доказано, что длительное применение типичных нейролептиков рано или поздно приводит к еще большим разрушениям личности, чем сама болезнь. Длительность приема атипичных нейролептиков регламентируется консенсусами. Согласно одному из них, после первого эпизода поддерживающие дозы препарата следует принимать как минимум год, после второго — не менее пяти лет, после третьего — пожизненно.

На мой взгляд, говорить об универсальной продолжительности лечения не совсем правильно — все в конечном итоге зависит от формы шизофрении, от ее течения. В то же время есть непоколебимые на сегодня постулаты:

  • лечение шизофрении должно быть непрерывным, систематическим, методическим;
  • альтернативы лекарствам нет (хотя до недавнего времени в клиниках довольно успешно использовался метод инсулинокоматозной терапии).

В остальном, чем дальше, тем больше непонятного — шизофрения по-прежнему остается самой таинственной болезнью.

Основной вопрос

Весьма интригующим в психофармакологии остается вопрос о соотношении механизма действия препарата со спектром вызываемых им клинических эффектов.

В. Калинин «К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических»

Попытки ответить на этот «весьма интригующий» вопрос предпринимались неоднократно.

Поначалу возникло предположение, что атипичность новых нейролептиков связана с их способностью блокировать серотониновые рецепторы типа 2А (5-НТ2А-рецептороы).

Дело в том, что у больных шизофренией было выявлено снижение плотности 5-НТ2А-рецепторов в различных зонах коры головного мозга. Судя по всему, первичное и, «следовательно, отражающее повышение функциональной активности серотонинергических процессов».

Помимо этого, антагонисты 5-НТ2А-рецепторов продемонстрировали способность уменьшать галлюциногенные эффекты фенциклидина и кетамина у приматов и препятствовать развитию психозов, провоцируемых кетамином, у больных шизофренией. (Предположительно за счет модулирующего влияния на интракортикальную и кортико-субкортикальную глутаматергическую нейропередачу.)

Однако проверки серотониновая гипотеза не выдержала.

Многие новые нейролептики обладали выраженной способностью к блокированию серотониновых рецепторов. Но, во-первых, типичные нейролептики хлорпромазин и локсапин по способности блокировать серотониновые рецепторы превосходили некоторые новые препараты. И, во-вторых, у атипичного антипсихотика кветиапина эта самая способность была выражена чрезвычайно слабо (табл.).
Таблица Связывание различными нейролептиками 5-НТ2А-серотониновых рецепторов,
D2-дофаминовых рецепторов и отношение связывания 5-НТ2А/D2-ДА (Richelson, 1996)
Препарат Блокада 5-НТ2А-рецепторов Блокада D2-рецепторов Отношение 5-НТ2А/D2
Сертиндол 2602201,18
Рисперидон 170335,15
Хлорпромазин 715,313,40
Клозапин 630,56112,50
Локсапин 591,4042,10
Оланзапин 259,102,75
Флуфеназин 5,301250,04
Тиоридазин 4,503,801,18
Галоперидол2,80250,11
Кветиапин 0,340,630,54

После краха серотониновой гипотезы возникла серотонино-дофаминовая гипотеза, в которой ведущая роль отводилась не абсолютным показателям связывания препарата с серотониновыми рецепторами, а соотношению показателей связывания с дофаминовыми рецепторами второго типа (D2-рецепторами) и с серотониновыми рецепторами типа 2А.

В пользу выдвинутой гипотезы свидетельствовали клинические исследования эффективности селективных блокаторов 5-НТ2А-рецепторов при моно- и комбинированной терапии шизофрении, в ходе которых выяснилось, что реализация полноценного эффекта в отношении психотической симптоматики невозможна без блокады D2-дофаминовых рецепторов. (Типичные антипсихотики, как известно, имеют свойство блокировать D2-дофаминовые рецепторы.)

Тем не менее и эта гипотеза оказалась несостоятельной. С одной стороны, следуя логике ее авторов, те же хлорпромазин и локсапин следовало бы отнести к атипичным нейролептикам, поскольку они отличаются большим сродством к серотиновым рецепторам, чем к дофаминовым (табл.). С другой стороны, кветиапин с его весьма низким (менее 1) соотношением показателей связывания нужно было бы причислить к типичным нейролептикам. И то, и другое — нонсенс: клинически все препараты полностью соответствуют своему статусу.

Для полноты картины нельзя не упомянуть о попытках объяснить антипсихотический эффект атипичных нейролептиков исключительно способностью блокировать дофаминовые рецепторы второго типа. А их низкий «экстрапирамидный» потенциал в сравнении с классическими нейролептиками — «оккупацией» D2-рецепторов стриатума: по некоторым данным, атипичные нейролептики «оккупируют» от 68 до 75% дофаминовых рецепторов, атипичные — около 90%. (Притом, что условный порог для возникновения экстрапирамидных нарушений составляет как минимум 80%.)

В версии других исследователей тот же феномен объясняется иначе — блокадой атипичными нейролептиками серотониновых рецепторов типа 2А на уровне стриатума.

Блокада нивелирует вызываемое серотонином подавление дофаминергических нейронов и повышает их функциональную активность, тем самым снижая риск развития экстрапирамидных нарушений.

Вполне возможно, что взаимодействие серотонинергической и дофаминергической систем — но не стриатума, префронтальной коры — обеспечивает уменьшение первичных негативных симптомов (эмоционального аутизма, нарушений абстрактного мышления, социальной отгороженности и т. п.) и нормализацию когнитивной функции, наблюдаемые у больных шизофренией при приеме атипичных нейролептиков.

Предположительно события развиваются следующим образом: блокада серотониновых рецепторов типа 2А уменьшает вызываемое серотонином угнетение дофаминергических нейронов, что влечет за собой активацию дофаминергической передачи. В частности, за счет усиления высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний в префронтальной коре.

Если судить по опыту применения клозапина, то именно блокада 5-HT2-рецепторов, по крайней мере, в некоторых случаях, обеспечивает уменьшение негативных симптомов. Хотя не исключено, что положительный эффект клозапина при негативной симптоматике обусловлен его способностью усиливать дофаминергическую активность нейронов префронтальной коры.

Кстати, на роль дофаминергической системы в симптоматике шизофрении ученые обратили внимание давно.

Долгое время бытовало мнение (подтвержденное экспериментальными и клиническими исследованиями), что психопатологические симптомы обусловлены активизацией дофаминергической передачи, негативные (в том числе, когнитивные нарушения), наоборот, ее недостаточностью, а терапевтический эффект нейролептиков объяснялся мощностью и объемом блокады дофаминовых рецепторов. Однако.

Исследования последних лет с использованием современных позитронно-эмиссионных и однофотонных эмиссионных томографов показали, что воздействие нейролептиков обусловлено не столько мощностью и объемом блокады дофаминовых рецепторов второго типа, сколько ее длительностью.

При этом чем короче блокада, тем лучше эндогенный дофамин «выполняет» свои физиологические функции (включая контроль когнитивных процессов), и, наоборот, чем длиннее блокада, тем больше дефицит дофамина (соответственно и угнетение опосредуемых им функций).

Исходя из полученных данных, Р. Seeman предложил свою версию объяснения отличий между типичными и атипичными нейролептиками.

Согласно его гипотезе, получившей название «fast-off-D2», разница между двумя классами нейролептиков обусловлена различными скоростями высвобождения дофаминовых рецепторов второго типа. Другими словами, если атипичные антипсихотики (солиан, клозапин, кветиапин) характеризуются быстрым высвобождением D2-рецепторов, то типичные нейролептики (хлопромазин, галоперидол) — медленным. (К слову сказать, солиан, обладая всеми достоинствами атипичных нейролептиков, — способностью купировать позитивную и негативную психопатологическую симптоматику, нормализовать когнитивные функции у больных шизофренией и улучшать качество их жизни — в отличие от других препаратов этой группы вообще не влияет на серотонинергическую систему.)

По мнению адептов гипотезы «fast-off-D2», она «является клинически значимой уже на том основании, что имеет прототип в психофармакологии». Под прототипом подразумеваются ингибиторы моноаминооксидазы (МАО): ингибиторы МАО нового поколения, т. е. обратимые ингибиторы отличаются от своих предшественников менее длительной ингибицией моноаминооксидазы и быстрым восстановлением ее нормального функционирования.

Как бы то ни было, никакой более новой гипотезы, объясняющей механизм действия атипичных нейролептиков, нет. Пока нет.
Подпись

Интервью

Рисунок 1. Название

 
Текст




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика