Логотип журнала "Провизор"








Антибиотики выбора для лечения внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях

И. Г. Березняков, А. А. Кондратенко, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Пневмония (воспаление легких) остается одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, сопровождающимся значительными сроками временной утраты трудоспособности и, к сожалению, смертности, которая, по данным отечественной статистики, составляет 2–3% от числа заболевших [1].

Различают внебольничную, внутрибольничную (госпитальную, нозокомиальную), аспирационную пневмонии, а также пневмонии у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета. Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничных пневмоний (ВП). Преобладающая часть пациентов может лечиться амбулаторно. Это прежде всего относится к больным с нетяжелым течением ВП, у которых отсутствуют сопутствующие заболевания и другие «модифицирующие» факторы. В соответствии с инструкцией, введенной в действие Приказом Министерства здравоохранения Украины № 499 от 28.10.2003 г., такие пациенты были отнесены к первой группе больных с ВП. Антибиотиками выбора для лечения этой группы больных являются амоксициллин или макролиды, альтернативным — доксициклин [1].

Возбудителями ВП чаще всего являются пневмококки (S. pneumoniae), гемофильные палочки (H. influenzae) и атипичные микроорганизмы (M. pneumoniae, C. pneumoniae). Теоретически, оптимальным в таком случае будет применение антибиотиков, охватывающих весь спектр предполагаемых возбудителей. Этому критерию удовлетворяют макролиды, «респираторные» фторхинолоны и доксициклин. Именно эти антибиотики рекомендуются для монотерапии больных с ВП в домашних условиях экспертами Американского общества инфекционных болезней (IDSA) [2], которые особый акцент делают на их активности в отношении атипичных возбудителей. С другой стороны, в согласительных документах, изданных во многих европейских странах, подчеркивается первоочередная необходимость высокой активности препаратов выбора в отношении пневмококков. Поэтому предпочтение отдается β-лактамам, прежде всего амоксициллину [3–6]. Он обладает высокой активностью в отношении S. pneumoniae, но не действует на «атипичных» бактерий. Этот недостаток, по мнению специалистов, нивелируется тем обстоятельством, что ВП, вызванные атипичными микроорганизмами, склонны к спонтанному разрешению.

Таким образом, налицо два различных подхода к лечению одинаковых категорий пациентов с одним и тем же заболеванием. Один, условно говоря, «американский», в качестве препаратов выбора предлагает антибиотики, активные в отношении атипичных микроорганизмов — макролиды, «респираторные» фторхинолоны, доксициклин. Другой — «европейский» (принятый и в нашей стране) — исходит из того, что β-лактамы сохраняют свою лидирующую роль в амбулаторной терапии больных с ВП. Кто же все-таки прав?

Эффективность β-лактамов и антибиотиков, активных в отношении внутриклеточных возбудителей (фторхинолоны, макролиды, кетолиды) при лечении нетяжелых ВП проанализирована в недавнем метаанализе [7]. Между сравниваемыми группами антибиотиков не было выявлено различий ни во всей популяции изученных пациентов, ни в случаях ВП, вызванных M. pneumoniae и C. pneumoniae. Только при ВП, вызванных Legionella spp., антибиотики, активные в отношении внутриклеточных возбудителей, имели преимущество по сравнению с β-лактамами. Поскольку данные микроорганизмы редко вызывают нетяжелые ВП (менее 3% случаев), авторы метаанализа заключили, что наличие противолегионеллезной активности антибиотика для стартовой терапии нетяжелых ВП не обязательно [7].

В вышеупомянутом исследовании проанализированы рандомизированные клинические исследования (РКИ), выполненные как у амбулаторных, так и госпитализированных больных, получавших антибиотики внутрь или парентерально. Если же говорить только о лечении рентгенологически подтвержденной ВП в амбулаторных условиях антибиотиками для приема внутрь (без необходимости получения образцов материала для бактериологических исследований), то за период с 1966 по 2002 гг. в мире было выполнено только 3 двойных слепых РКИ с числом рандомизированных больных ≥30, в которых сравнивались различные антибиотики. В 2 РКИ сравнивались между собой макролиды (в обоих случаях кларитромицин с эритромицином), в 1 — макролид и «новый» фторхинолон (кларитромицин и спарфлоксацин). Еще в 5 РКИ дизайн исследования был «слепым», причем ни в одном из них макролиды не сравнивались с амоксициллином [8]. Таким образом, сопоставимость препаратов выбора для амбулаторной терапии больных I группы с ВП до настоящего времени не была подтверждена в клинических исследованиях ни в Украине, ни за рубежом.

Необходимость в проведении отечественных исследований по оценке рекомендаций по амбулаторной АБТ ВП обусловлена также наличием определенных препятствий к внедрению их в клиническую практику. Так, по сложившейся еще в советские годы традиции выявление у больного пневмонии предполагало его обязательную госпитализацию. Эта традиция до сих пор сохраняет свою живучесть, а в ряде случаев — поддерживается и административным ресурсом. Еще одна проблема — распространенное недоверие к «таблеткам» (то есть, к препаратам для приема внутрь) и преувеличение достоинств медикаментов, предназначенных для парентерального использования. Наконец, самыми доступными для населения страны остаются антибиотики отечественного производства, эффективность которых в зарубежных исследованиях не изучалась.

В связи с изложенным, по инициативе Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков в нескольких амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Харькова было проведено Сравнительное исследование эффективности лечения внебольничных пневмоний (СЭЛВП-1) в амбулаторных условиях отечественными амоксициллином и азитромицином. Промежуточные результаты исследования были представлены в прошлогодней публикации в журнале «Провизор» [9]. В настоящее время работа близится к завершению. Ниже излагаются основные результаты исследования.

Характеристики больных

В соответствии с протоколом, в исследование включали больных с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний и «модифицирующих факторов». Диагноз ВП верифицировали по наличию (1) очаговой инфильтрация легочной ткани на рентгенограммах и (2) не менее 2-х из нижеследующих признаков:

  • острое начало заболевания с температурой тела >38°C;
  • кашель с выделением мокроты;
  • притупление звука/тупость при перкуссии; ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
  • лейкоцитоз (>10∙109/л) или палочкоядерный сдвиг (>10%).

Критерии исключения из исследования:

  • возраст <18 или >60 лет;
  • самостоятельный прием антибиотиков до обращения за медицинской помощью;
  • наличие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хронический гепатит или цирроз печени, нарушения кишечного всасывания, сахарный диабет, опухоли любой локализации, цереброваскулярные заболевания; психические заболевания, алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные состояния (включая терапию глюкокортикоидами);
  • лечение β-лактамными антибиотиками на протяжении последних 3-х месяцев;
  • несогласие больного: с лечением дома, с лечением пероральными антибиотиками;
  • наличие показаний для госпитализации: нарушения сознания, предполагаемая макроаспирация, одышка >30 дыханий/мин., гипотензия: систолическое АД <90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД <60 мм рт. ст., внелегочные «отсевы» инфекции (абсцесс мозга и др.), поражение двух и более долей легких, массивный плевральный выпот, деструкция легочной ткани/абсцедирование, лейкопения (<4∙109/л) или лейкоцитоз (>20∙109/л), анемия (гемоглобин <90 г/л);
  • социальные показания (невозможность ухода за больным в домашних условиях).

Больных рандомизировали (методом конвертов) в группу лечения амоксициллином (Амоксил-КМП) внутрь по 500 мг 3 раза в день на протяжении 7–10 дней, либо в группу лечения азитромицином (Азимед-КМП, внутрь по 500 мг 1 раз в день на протяжении 3-х дней или 500 мг 1-кратно в 1-й день и по 250 мг 1 раз в день со 2-го по 5-й дни лечения). Длительность терапии амоксициллином, выбор одного из двух режимов лечения азитромицином и назначение других медикаментов («не-антибиотиков»: отхаркивающие, нестероидные противовоспалительные средства и т. д.) оставляли на усмотрение лечащего врача. Одновременный прием другого антибиотика (вместе с исследуемым) не допускался.

Предварительная оценка эффективности производилась через 48–72 ч. от начала терапии. В случаях снижения температуры тела ниже 37,5°С или на ≥1°С по сравнению с исходной, уменьшения симптомов интоксикации и улучшения самочувствия пациента динамика заболевания расценивалась как «позитивная». При недостаточном снижении температуры тела дальнейшая тактика лечения (госпитализация; изменение режима АБТ или продолжение прежней АБТ) оставлялась на усмотрение лечащего врача. Повторная оценка перечисленных выше симптомов и признаков производилась через 7 ± 1 сут. от начала лечения, завершающая — через 12 ± 2 сут. Всем больным после завершения АБТ рекомендовалась повторная рентгенография органов грудной клетки, однако, в отличие от включения пациентов в исследование, это исследование не было обязательным.

Для оценки эффективности лечения были разработаны следующие критерии. Если через 12 ± 2 сут. от начала терапии инфильтрация легочной ткани рассосалась, а клиническая симптоматика отсутствовала, результаты лечения расценивались как «отличные». В случаях клинического выздоровления, не подтвержденных контрольным рентгенологическим исследованием органов грудной клетки, результаты лечения трактовались как «хорошие». Сохранение инфильтрации на рентгенограммах у больных, у которых пневмония клинически разрешилась, либо клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у лиц, у которых инфильтрация легочной ткани рассосалась, свидетельствовало об «удовлетворительных» результатах лечения. «Отличные», «хорошие» и «удовлетворительные» результаты терапии расценивались в совокупности как «позитивные». Самостоятельное прекращение приема исследуемого препарата или сохранение клинических симптомов/отклонений в лабораторных показателях у больных, которым не производилось повторное рентгенологическое исследование, трактовались как случаи, которые «невозможно оценить». Под «клиническими неудачами» понимали (1) госпитализацию пациента в связи с неэффективностью первоначальной АБТ/клиническим ухудшением; (2) изменение АБТ во время лечения вне зависимости от причины (например, отмену исследуемого антибиотика в связи с появлением побочных эффектов) и (3) смерть пациента [10, с изменениями]. Клинические неудачи и случаи сохранения как инфильтрации на рентгенограммах, так и клинических симптомов или отклонений в лабораторных показателях, расценивались как «неудовлетворительные» результаты терапии.

Результаты исследования

Всего в обе группы лечения был рандомизирован 101 человек. При анализе индивидуальных карт пациентов из исследования исключено 9 (9,7%) больных из-за различных нарушений протокола: 3 из группы амоксициллина и 6 — азитромицина. Основания для исключения были следующие:

  • отсутствие инфильтрации легочной ткани по данным рентгенографии (например, изолированное усиление легочного рисунка): 2 больных из группы амоксициллина и 3 — азитромицина;
  • наличие критериев исключения из исследования: 1 больной из группы амоксициллина и 3 — азитромицина;
  • последовательный прием исследуемых антибиотиков: сначала азитромицина, затем — амоксициллина (1 человек).

Общее количество оснований для исключения превышает количество исключенных больных, поскольку у одного пациента одновременно имели место критерии исключения и отсутствовала очаговая инфильтрация легочной ткани на рентгенограмме.

Таким образом, в окончательный анализ включено 92 пациента, из которых 50 больных принимали амоксициллин, 42 — азитромицин. Распределение больных по группам представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование больных

Показатель
Группа амоксициллина
Группа азитромицина
Количество больных (n)
50
42
Возраст, годы (M ± δ)
40,1±12,9
38,4±9,8
Пол (мужчины/женщины)
24/26
26/16
Температура, °С (M ± δ)
38,2±0,6
38,2±0,6
Кашель, n (%)
50 (100)
42 (100)
Выделение мокроты, n (%)
46 (92)
38 (90,5)
Притупление/тупость при перкуссии, n (%)
30 (60)
25 (59,5)
Крепитация, n (%)
16 (32)
10 (23,8)
Фокус мелкопузырчатых хрипов, n (%)
29 (58)
28 (67,7)
Лейкоциты, 109/л (M ± δ)
9,0±1,6
9,4±1,9
Палочкоядерные нейтрофилы, % (M ± d)
4±2,6
5±2,4

 

Динамика клинической симптоматики на фоне лечения амоксициллином и азитромицином представлена на диаграммах 1–6.

 

Динамика температуры тела во время лечения амоксициллином и азитромицином
Диаграмма 1. Динамика температуры тела во время лечения амоксициллином и азитромицином

 

Доля больных, предъявлявших жалобы на кашель, во время лечения амоксициллином и азитромицином
Диаграмма 2. Доля больных, предъявлявших жалобы на кашель, во время лечения амоксициллином и азитромицином

 

Динамика выделения больными мокроты во время лечения амоксициллином и азитромицином
Диаграмма 3. Динамика выделения больными мокроты во время лечения амоксициллином и азитромицином

 

Доля больных, у которых выявлялось притупление при перкуссии во время лечения амоксициллином и азитромицином
Диаграмма 4. Доля больных, у которых выявлялось притупление при перкуссии во время лечения амоксициллином и азитромицином

 

Динамика выявления крепитации во время лечения амоксициллином и азитромицином
Диаграмма 5. Динамика выявления крепитации во время лечения амоксициллином и азитромицином

 

Динамика выявления влажных хрипов во время лечения амоксициллином и азитромицином
Диаграмма 6. Динамика выявления влажных хрипов во время лечения амоксициллином и азитромицином

 

Побочные эффекты зарегистрированы у 2 (4%) больных, получавших амоксициллин (тошнота, диарея, рвота), и у 1 (2,4%) больного, получавшего азитромицин (диарея). У обоих пациентов из группы амоксициллина побочные эффекты развились на 7-й день лечения. У одного из них АБТ была завершена, у другого потребовалась замена первоначального антибиотика. В группе азитромицина побочные эффекты зарегистрированы у 1 больного, получавшего препарат по 3-дневной схеме, на 3-й день лечения — после приема последней дозы антибиотика. Назначения дополнительной терапии не потребовалась.

Госпитализированы 3 (6%) больных, получавших амоксициллин, и 1 (1,2%) пациент, получавший азитромицин, причем две госпитализации были обусловлены настоянием больных и/или их родственников — несмотря на положительную динамику симптомов. Остальные 2 пациента (по 1 из каждой группы) госпитализированы в связи с отсутствием положительной динамики.

Повторное рентгенологическое исследование органов грудной клетки через 12 ± 2 дня от начала терапии проведено 26 больным (52%) из группы амоксициллина и 22 (52,4%) — из группы азитромицина. Инфильтрация легочной ткани рассосалась у всех обследованных, за исключением 1 пациента (3,9% от числа прошедших повторную рентгенографию) из группы амоксициллина и 1 больного (4,6% от числа прошедших повторную рентгенографию) из группы азитромицина.

Результаты терапии, оцененные в соответствии с заранее разработанными критериями, представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Результаты лечения больных с ВП в амбулаторных условиях амоксициллином и азитромицином после завершения исследования (через 12 ± 2 дня от начала терапии)

Результаты
Амоксициллин, n (%)
Азитромицин, n (%)
Отличные
19 (38)
15 (35,7)
Хорошие
10 (20)
6 (14,3)
Удовлетворительные
11 (22)
15 (35,7)
Неудовлетворительные, в том числе клинические неудачи
6 (12)
6 (12)
3 (7,1)
2 (4,8)
Невозможно оценить
4 (8)
3 (7,1)
Итого: позитивные
40 (80)
36 (85,7)
негативные
6 (12)
3 (7,1)
невозможно оценить
4 (8)
3 (7,1)

Обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о высокой и сопоставимой эффективности сравниваемых антибиотиков, составляющей 80–86%. Эти результаты согласуются с полученными другими авторами. Так, частота случаев клинического излечения в опубликованных РКИ при ВП, требующих госпитализации, составляла около 80% и не превышала 90% [11]. При этом особенностью протокола данного исследования было подведение окончательных результатов через 12 ± 2 дня от начала терапии, а не спустя 30 и более дней, как это принято во многих других работах. При этом следует учитывать, что, например, те или иные рентгенологические изменения в легких сохраняются через 30 дней от начала терапии примерно у каждого пятого пациента.

Вывод о сопоставимой эффективности амоксициллина и азитромицина в амбулаторной терапии нетяжелой ВП у лиц без сопутствующих заболеваний и модифицирующих факторов, хотя и базируется на результатах лечения 92 больных, следует рассматривать как предварительный. Данное исследование не обладает достаточной мощностью для вынесения окончательного суждения. Для доказательства эквивалентности (т. е. что азитромицин «не хуже», чем амоксициллин, либо наоборот) потребовалось бы включить в каждую из групп по 150–200 пациентов.

В исследовании продемонстрирована не только высокая эффективность антибиотиков отечественного производства (Амоксила-КМП и Азимеда-КМП), но и их хорошая переносимость. Побочные эффекты во время лечения зарегистрированы у 4% больных, получавших амоксициллин, и 2,4% пациентов, получавших азитромицин. Ни в одном из этих случаев выявленные явления не были тяжелыми. Замена первоначально выбранного антибиотика в связи с развитием побочных эффектов потребовалась только одному больному.

Выводы и рекомендации

  1. Антибиотиками выбора для амбулаторной терапии больных с нетяжелой ВП, не имеющих сопутствующих заболеваний и других «модифицирующих» факторов, являются амоксициллин и макролиды. Позитивные результаты лечения через 12 ± 2 дня от начала приема антибиотиков зарегистрированы у 80% больных, получавших амоксициллин, и 85,7% пациентов, получавших азитромицин. Подтверждена высокая клиническая эффективность пероральных антибиотиков отечественного производства — Амоксила-КМП и Азимеда-КМП.
  2. Инфильтрация легочной ткани через 12 ± 2 дня от начала приема антибиотиков рассосалась, по данным рентгенологического исследования, у 96,1% больных, получавших амоксициллин, и 95,4% пациентов, получавших азитромицин.
  3. Подтверждена хорошая переносимость антибиотиков для приема внутрь отечественного производства: амоксициллина и азитромицина. Побочные эффекты во время лечения зарегистрированы у 4% больных, получавших амоксициллин, и 2,4% пациентов, получавших азитромицин. Ни в одном из этих случаев выявленные явления не были тяжелыми. Замена первоначально выбранного антибиотика в связи с развитием побочных эффектов потребовалась только одному больному.

Литература

  1. Інструкція про негоспітальну пневмонію у дорослих: етіологія, патогенез, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджена Наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499.
  2. Mandell L. A., Bartlett J. G., Dowell S. F., File T. M.Jr., Musher D. M., Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin. Inf. Dis. 2003; 37: 1405–33.
  3. Macfarlane J. T., Boswell T., Douglas G., et al. BTS guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 (Suppl IV): iv1–64.
  4. Macfarlane J. T., Boldy D.2004 update of BTS pneumonia guidelines: what’s new? Thorax 2004; 59: 364–366.
  5. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Systemic antibiotic treatment in upper and lower respiratory tract infections: official French guidelines. Clin. Microbiol. Infect. 2003; 9: 1162–78.
  6. Чучалин А. г., Синопальников А. И., Яковлев С. В., Страчунский Л. С., Козлов Р. С., Рачина С. А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. — Смоленск, 2003.
  7. Mills G. D., Oehley M. R., Arrol B. Effectiveness of lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (published 31 January 2005).
  8. Bjerre L. M. The treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory patients. A systematic review and meta-analysis. Dissertation. Göttingen; 2002. — P. 1–76.
  9. Березняков И. г., Кондратенко А. А., от имени участников исследования СЭЛВП-1. Проблемы терапии внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях. — Провизор, 2005. — № 2. — С. 28–31.
  10. Genne D., Kaiser L., Kinge T. N., Lew D. Community-acquired pneumonia: causes of treatment failure in patients enrolled in clinical trials. Clin. Microbiol. Infect. 2003; 9: 949–54.
  11. Ortqvist A., Hedlund J., Grillner I. et al. Etiology, outcome and prognostic factors in community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Eur. Respir. J. 1990; 3: 1105–13.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика