Логотип журнала "Провизор"








Фторхинолоны в гинекологии

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова

 

Подобно Богу, врач ежедневно способен творить чудеса… Такие возможности медицины увлекают.

Кшиштоф Занусси (Бульвар, ноябрь 2004 г.)

Среди лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых в медицине, важное место занимают антимикробные средства.

В настоящее время, благодаря высокой частоте использования в лечебной практике и существенной роли в терапии инфекционных процессов, в первых рядах «борцов с микробами» по праву находятся фторхинолоны (ФХ).

Во многих публикациях представители данной фармакологической группы именуются антибиотиками, что неверно: «Антибактериальные средства и антибиотики — не одно и то же… Антибиотики — это вещества, которые одни микроорганизмы вырабатывают для уничтожения других микроорганизмов» (Комаровский Е. О., 1999).

Фторхинолоны антибиотиками не являются «по определению», как говорят математики. Попытаемся это обосновать.

Немного истории. В 60-е годы прошлого столетия, учитывая высокую антибактериальную активность производных 8-оксихинолина, но также присущее им побочное действие, был исследован ряд близких химических соединений (Машковский М. Д., 1997). Вскоре обнаружилась высокая химиотерапевтическая активность некоторых родственных оксихинолинам производных нафтиридина. Весьма активной оказалась налидиксовая кислота (невиграмон, неграм). Затем было получено новое высокоактивное производное хинолина оксолиниевая кислота (грамурин, диоксацин), близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro в 2–4 раза).

В продолжение этих работ осуществлен синтез целого ряда производных 4-хинолона. Соединения данной группы оказались весьма активными антибактериальными средствами, причем особенно активны соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора. Упомянутые соединения (хинолоны II поколения), естественно, не являющиеся антибиотиками, и названы фторхинолонами (ФХ).

Хинолоны вообще, а ФХ — в частности, не имеют аналогов в природной среде, что обеспечивает их высокую активность относительно полирезистентных штаммов микроорганизмов. Также не описаны случаи формирования резистентности микроорганизмов после их длительного применения [17].

Механизм действия ФХ заключается в ингибировании ДНК-гиразы, приводящем к блокированию репликации ДНК и синтеза белка микроорганизма, обеспечивая быстрое бактерицидное действие. Резистентность к ФХ возникает очень редко, лишь вследствие хромосомных мутаций бактерий. Не наблюдается резистентности, обусловленной плазмидами, энзиматической инактивации этих препаратов бактериями. Для ФХ не характерны перекрестные реакции с другими классами антибактериальных средств. ФХ III и IV поколений, в отличие от ФХ II поколения, блокирует еще одну «мишень» в оболочке бактерий — топоизомеразу-4. Доказано, что именно этот фермент блокируется преимущественно у грамположительных бактерий, тогда как ДНК-гираза преимущественно блокируется у грамотрицательных бактерий. ДНК-гираза и топоизомераза-4 относятся ко 2-му типу топоизомераз, причем ДНК-гираза состоит из двух субъединиц: Gyr A и Gyr B, которые кодируются gyr А и gyr В генами. Субъединица Gyr A обусловливает соединение и разъединение цепей ДНК, а Gyr B поддерживает активность АТФ-азы бактериальной клетки.

Основные стадии бактерицидного действия ФХ (на примере офлоксацина) можно представить в следующей последовательности [11]:

  • проникновение в клетку через внешнюю мембрану;
  • ингибирование фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II типа), формирование комплекса препарата с комплексом ДНК + ДНК-гираза (субъединица А). Возможно ингибирование фермента топоизомеразы IV типа (фермент менее чувствителен к ФХ, чем ДНК-гираза);
  • нарушение биосинтеза ДНК;
  • индукция белка SOS-ответа, нарушение процесса деления клетки;
  • глубокие структурные изменения в клеточной стенке, цитоплазме и нуклеоиде;
  • гибель клетки (бактерицидный эффект).

Множество весьма полезных свойств ФХ позволяет им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств [18]:

  • уникальный для антимикробных средств механизм действия — ингибирование фермента бактериальной клетки — ДНК-гиразы;
  • высокая степень антибактериальной активности;
  • широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты ФХ активны относительно также и анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;
  • невысокая частота резистентности к ним микроорганизмов;
  • высокая биодоступность при приеме внутрь;
  • хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или даже их превышающие;
  • длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет удобное дозирование — 1–2 раза в сутки;
  • возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитроимидазолами);
  • доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность во время лечения внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, печени и желчевыводящих путей, пищевого тракта, интраабдоминальной, гинекологической, глазной, центральной нервной системы, инфекций, передаваемых половым путем);
  • возможность применения для эмпирической терапии, в том числе монотерапии, в случае тяжелых инфекций в стационаре;
  • удовлетворительная переносимость препаратов, невысокая частота побочных эффектов.

Интенсивные исследования в области фармхимии позволили синтезировать молекулы четвертого поколения путем устранения фтора в шестом положении; такие препараты были названы дезфторхинолонами [18]. Первый представитель — гареноксацин. Однако появились отдельные сообщения о достаточно высокой частоте аллергических реакций на гареноксацин (до 20%), поэтому «светлое терапевтическое будущее» данного средства пока еще сомнительно.

Спектр действия ФХ весьма широк. Наибольшую эффективность (сравнимую с эффективностью цефалоспоринов III–IV поколений) ФХ проявляют к грам-отрицательным бактериям, прежде всего Enterobacteriaceae. Высокую чувствительность к ФХ имеют гоно- и менингококки, а также прочие грамотрицательные возбудители — Campylobacter jejuni, M. Catarrhalis, Legionella, H. influenzae, в том числе штаммы, продуцирующие β-лактамазы.

Наибольшую активность относительно грамотрицательных возбудителей имеют ципрофлоксацин и офлоксацин. Синегнойная палочка умеренно чувствительна к ФХ, наиболее — к ципрофлоксацину. Активность препаратов II поколения, сравнительно с III и IV, относительно грамположительной флоры, прежде всего, пневмококков, проявляется в меньшей степени. ФХ III и IV поколения имеют высокую антипневмококковую активность, в связи с чем иногда именуются респираторными ФХ. Некоторые препараты IV поколения (тровафлоксацин, моксифлоксацин, клинафлоксацин) активны относительно анаэробов, в частности Clostridium spp., Bacteroides spp. и метициллин-резистентных штаммов стафилококков (MRSA). Это дает возможность применять их в случаях смешанных инфекций для монотерапии. Прочие ФХ, не имеющие антианаэробной активности, во время лечения больных со смешанной аэробно-анаэробной инфекцией (абдоминальной, гинекологической) необходимо сочетать с антианаэробными препаратами, в частности с линкозаминами или нитроимидазолами. В последнее время появилось немало комбинированных антибактериальных препаратов, сочетающих в одной таблетке ФХ (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин) с представителем группы 5 — нитроимидазолов (тинидазол, орнидазол). ФХ проявляют активность в отношении хламидий и микоплазм, а также при воспалительных процессах, вызванных U. urealyticum.

Немаловажным является и тот факт, что некоторые ФХ (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин) наряду с приемом внутрь могут применяться парентерально (внутривенно), что нередко показано для терапии осложненных, в частности, внутрибрюшных инфекций. Популярной является так называемая «ступенчатая терапия» тяжелых инфекций: в начале лечения препараты назначают парентерально, после улучшения состояния больного переходят на пероральное назначения данного (или подобного) лекарственного средства.

Исходя из вышеизложенного, клинические показания к применению ФХ, особенно последних поколений, в настоящее время расширились до использования их при наличии инфекций почти во всех частях организма (табл. 2).

 

 Таблица 1. Основные группы и препараты хинолонов

Поколение хинолонов
Препараты
I поколение — нефторированные хинолоны
Налидиксовая кислота (неграм, невиграмон)
Оксолиновая кислота (грамурин, диоксацин)
Пипемедиевая кислота (палин, пимидель)
II поколение — монофторхинолоны
Норфлоксацин (нолицин, норбактин, норилет)
Ципрофлоксацин (цифран, ципринол, ципробай, ципробид, ципронат, ифиципро, ципролет)
Эноксацин
Офлоксацин (таривид, заноцин, офлоксин, офлокс,
джеофлокс, зофлокс)
Пефлоксацин (абактал, пелокс 400)
Флероксацин
Ломефлоксацин (максавин, ломадей, окацин)
III поколение — дифторхинолоны
Левофлоксацин (локсоф, таваник, флоксиум)
Спарфлоксацин
Грепафлоксацин
IV поколение — трифторхинолоны
Моксифлоксацин (авелокс)
Гатифлоксацин (тебрис, зиквин)
Гемифлоксацин
Тровафлоксацин
Клинафлоксацин
Ситафлоксацин

 

Таблица 2. Клинические показания к применению фторхинолонов [18]

№ п/п
Показания
1
Инфекции дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония, муковисцидоз)
2
Инфекции в отделениях интенсивной терапии
3
Инфекции кожи и мягких тканей
4
Остеомиелит
5
Абдоминальные инфекции
6
Кишечные инфекции
7
Инфекции мочевыводящих путей
8
Заболевания, передающиеся половым путем
9
Менингит

 

Широкое применение находят ФХ в гинекологии. Как известно, воспалительные заболевания органов таза (ВЗОТ) вызываются различными микроорганизмами, попадающими восходящим путем из нижних половых путей в верхние половые пути. Основными патогенами являются Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae и др., а также анаэробы, такие как Prevotella spp. и Peptostreptococcus. Точная этиотропная диагностика достаточно сложна и занимает немало времени, поэтому во многих случаях лечение проводится эмпирически. Поэтому оно должно «покрывать» большинство вероятных патогенных микроорганизмов.

Истинное ars medica («искусство врачевания», лат.) заключается в индивидуальном подборе лекарственного препарата. Следует учитывать немало различных факторов, чтобы назначенная медикаментозная терапия была действительно индивидуализированной и, следовательно, оказывала максимально положительный эффект. Необходимо иметь в виду различную степень выделения ФХ из организма. Например, период полувыведения (Т1/2) для ципрофлоксацина составляет 3–5 час., офлоксацина и ломефлоксацина — 5–7 час., пефлоксацина — 6–10 час., фторхинолонов III–IV поколений — 10–12 час. [19]. Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта позволяют назначать ФХ 1–2 раза в сутки, это немало способствует положительному комплайенсу. Следует помнить, что офлоксацин, ломефлоксацин и левофлоксацин выделяются через почки (последний более, чем на 70%), пефлоксацин — через печень, норфлоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин, флероксацин — через почки и печень (Буш В. и соавт., 1993). Степень выделения препаратов с мочой, в частности для ципрофлоксацина и моксифлоксацина, составляет соответственно 40 и 20%. Поэтому при почечной недостаточности следует корригировать дозу офлоксацина, ломефлоксацина и левофлоксацина, при нарушении функции печени — пефлоксацина [13].

Прием ФХ рекомендуется осуществлять натощак, запивая стаканом воды (ципрофлоксацин и ломефлоксацин можно запивать молоком), хотя вполне допустим прием и после еды.

ФХ хорошо переносятся больными, частота нежелательных реакций во время их применения колеблется в пределах от 3 до 20%. По данным И. г. Березнякова [2], выраженные побочные реакции, требовавшие отмены препарата, зарегистрированы лишь у 2,5% больных. Нежелательные реакции при применении ФХ: жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея), ЦНС (ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, расстройства сна, изменения настроения (возбуждение, тревога, депрессия), нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги), кожные аллергические реакции (сыпь, зуд, экзема, ангионевротический отек), прочие аллергические реакции, фотосенсибилизация, артропатии, артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий, кристаллурия, транзиторный нефрит, холестатическая желтуха, гепатит.

Практически все руководства и инструкции по антибиотикотерапии не рекомендуют применять ФХ у детей, а также при беременности, во время родов и в период лактации из-за угрозы осложнений у плода (новорожденного). Лещинский П. Т. и соавт. (2001) вполне аргументировано утверждают, что фторхинолоны с учетом их побочного действия на мать, плод и новорожденного относятся к I группе — препаратов, противопоказанных во время беременности. В эту группу также входят тетрациклины и хлорамфеникол (левомицетин). Однако, Сандуляк Т. В. и соавт. [14], отмечая, что «такая угроза существует в случае применения ФХ», все же считают: «даже она несоизмерима с тяжестью последующих септических процессов, угрозой перитонита у матери и регулярным развитием тяжелых менингоэнцефалитов у детей с последующей инвалидностью». По их мнению, при имеющихся настоятельных показаниях назначение матери, начиная с 22–24 недели гестации, короткого курса макролидов и ципрофлоксацина (или родильнице офлоксацина) «способствует эффективной санации и предупреждению терминальных осложнений у плода (новорожденного) и матери, сокращению срока пребывания больных в стационаре наполовину».

Актуальными в практической деятельности являются данные о взаимодействии ФХ с другими лекарственными средствами (табл. 3), а также с пищей и др. веществами (табл. 4).

 

Таблица 3. Взаимодействие фторхинолонов с другими лекарственными препаратами [13]

Фторхинолон (А) Другой препарат (В) Эффект Значимость

Ципро-
флок-
сацин

Лево-
фло-
ксацин
Ломе-
флок-
сацин
Мокси-
флок-
сацин*
Офлок-
сацин
      +
  Противоаритмические средства (новокаин-амид, амиодарон)
↑ Q — T интервала, аритмогенной активности
++
+
      +
Инсулин, оральные гипогликемические средства
↑ или ↓ сахара крови
+
+
        Кофеин
↑ уровня В
+
+
  +
  +
Циметидин
↑ уровня А
+
+
+
+
+
+
Диданозин
↓ абсорбции А
++
+
+
+
+
+
Катионы: Al3+, Ca2+, Fe2+, Mg2+, Zn2+
↓ абсорбции А
++
+
        Фоскарнет
↑ риска судорог
++
+
+
+
  +
Нестероидные про-тивовоспалительные средства
↑ риска
стимуляции ЦНС/судорог
++
+
        Дифенин
↑ или ↓ уровня В
+
+
  +
  +
Пробеницид
↓ почечного клиренса А
+
+
+
+
  +
Сукралфтат
↓ абсорбции А
++
+
        Теофиллин
↑ уровня В
++
+
+
+
  +
Непрямые антикоагулянты
↑ протромбинового времени
+

* Отсутствует взаимодействие с Са2+.

 

Таблица 4. Взаимодействие фторхинолонов с алкоголем, пищей, наркотическими веществами (Гриффит Х. В., 1996)

Торговое название лекарственного препарата
Взаимодействующий
агент
Последствия
взаимодействия
Ципро, Ципрофлоксацин, Эноксацин, Флоксин, Ломефлоксацин, Максавин, Норфлоксацин, Нороксин, Офлоксацин, Пенетрекс
Пищевые продукты Не отмечаются
Алкоголь Увеличивается возможность развития побочных явлений со стороны ЦНС
Напитки Не отмечаются Увеличивается возможность развития побочных явлений со стороны ЦНС

Кокаин
Марихуана
Табакокурение

Увеличивается возможность развития побочных явлений со стороны ЦНС

 

Исходя из вышеизложенного, применение фторхинолонов в практической гинекологии является чрезвычайно эффективным. При непременном учете всех нюансов их химиотерапевтического действия и взаимодействия с другими препаратами, вероятности возможных побочных эффектов, а также при внимательном отношении к оценке соотношения «польза-риск», лечение ФХ весьма результативно и достаточно безопасно.

Литература

  1. Березняков И. г. Резистентность к антибиотикам: причины, механизмы, пути преодоления // Клиническая антибиотикотерапия. — 2001. — № 4 (12). — С. 18–22.
  2. Березняков И. г. Фторхинолоны — уникальный класс антибактериальных средств // Клиническая антибиотикотерапия. — 2001. — № 4 (12). — С. 14–17.
  3. Вдовиченко Ю. П., Щербинская Е. С. Профилактика и лечение инфекционно-воспалительных процессов после лечебно-диагностического выскабливания // Репродуктивное здоровье женщины. — 2003. — № 3. — С. 24–26.
  4. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. — Х.: Мегаполис, 2002.
  5. Іванюта Л. І., Іванюта С. О., Беліс Н. І. Сучасні підходи до лікування запальних захворювань геніталій // Журнал практичного лікаря. — 2000. — № 4. — С. 17–22.
  6. Кулаков В. И. Современные принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии и неонатологии // Акушерство и гинекология. — 2002. — № 4. — С. 3–6.
  7. Майоров М. В. Антибактериальная терапия в гинекологии и акушерстве // «Линия здоровья». — Х.: Фармитэк, 2005. — С. 40–44.
  8. Майоров М. В. Урогенитальный хламидиоз в амбулаторной гинекологии // Провизор. — 2004, май. — № 10. — С. 40–43.
  9. Майоров М. В. Применение фторхинолонов в практике амбулаторной гинекологии // Провизор. — 2000, май. — № 10. — С. 38–39.
  10. Нетяженко В. З., Плєнова О. М.. Мальчевська Т. Й. Особливості застосування антибіотиків в сучасних умовах та засади раціональної антибіотикотерапії // Мистецтво лікування. — 2003. — № 5. — С. 38–45.
  11. Падейская Е. Н. Антимикробные препараты группы фторхинолонов // Русский медицинский журнал. — 1999. — № 10 (92). — С. 470–476.
  12. Подольский В. В., Дронова В. Л. Хронические воспалительные заболевания половых органов — основная угроза репродуктивному здоровью // Доктор. — 2001. — № 5. — С. 18–20.
  13. Посохова К., Вікторов О., Мальцев В., Шараєва М. Фторхінолони: основи ефективного та безпечного застосування // Ліки України. — 2004. — № 1 (78). —С. 14–23.
  14. Сандуляк Т. В., Чирва М. Р., Литкевич А. А. Опыт целенаправленной антибиотикотерапии перинатальных инфекций // Клиническая антибиотикотерапия. — 2003. — № 4 (24). — С. 13–18.
  15. Страчунский Л. С. (ред.) Антибактериальная терапия. Практическое руководство. — 2000.
  16. Халдин А. А. Негонококковые урогенитальные инфекции и заболевания репродуктивной системы // Репродуктивное здоровье женщины. — 2004. — № 2 (18). — С. 135-138.
  17. Чоп’як В. В., Федоров Ю. В. Особливості застосування фторхінолонів у клінічній практиці» // Новости медицины и фармации. — 2005, май. — № 10. — С. 16.
  18. Юрочко Ф. Современные аспекты применения моксифлоксацина. Обзор. // Медицина світу. — 2005, июль. — Т. XIX. — № 1. — С. 53–66.
  19. Яковлев С. В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — Т. 44. — № 7. —С. 38–44.
  20. Ball P., Tilloston G. Tolerability of fluoroquinolone antibiotics: past, present, future // Drug. Saf. — 1995. — Vol. 13. — P. 313–358.
  21. Berkovitch M., Postuszak A., Gazarian M., Lewis M., Koren G. Безопасность новых хинолонов при беременности // Obstet.- Gynecol., 1994; 84 (4): 535–8 (цит. по Сандуляк Т. В. и соавт., 2003).




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика