Логотип журнала "Провизор"








Индивидуальный подход

Л. В. Львова, к. биол. наук

Лекарство, обладающее 100%-ой эффективностью и не имеющее побочных эффектов, создать никому не удалось. Да и вряд ли удастся. Если, конечно, речь не идет о генетически однородной группе пациентов: в этом случае фармакогеномика (наука, занимающаяся изучением генома человека с целью поиска максимально подходящего препарата — с абсолютной эффективностью при полном отсутствии побочных эффектов) успех гарантирует. Если и не полный, то, по крайней мере, частичный.

Всякое решение плодит новые проблемы.
Следствие одного из законов Мерфи

Наработки

На один и тот же лекарственный препарат люди реагируют по-разному в зависимости от сопутствующей медикаментозной терапии, возраста, функционального состояния организма и от его генетических особенностей. Влияние первых трех параметров на эффективность того или иного лекарства количественной оценке не поддается. Вклад наследственных факторов, по оценкам исследователей, варьирует от 20% до 95%.

Замечу, что под «наследственными факторами» подразумеваются различия в структурных генах, ответственных за синтез ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, белков, их транспортирующих и рецепторов, за счет связывания с которыми они реализуют свое действие.

По современным представлениям, в биотрансформации лекарств участвует более тридцати «ферментных семейств».

Лучше всего изучено на сегодняшний день суперсемейство цитохромов Р-450, включающее 120 семейств, которые в свою очередь состоят из подсемейств.

Предложенная классификация основана на степени различий аминокислотного состава белковой части ферментов: для членов одного семейства различия аминокислотного состава, обусловленные мутациями в кодирующих генах, составляют около 60%, для членов одного подсемейства этот показатель не превышает 35%.

Но в метаболизме лекарств задействованы не все цитохромы Р-450, а только некоторые представители четырех семейств. Именно они, точнее, модификации в их структурных генах, ответственны за эффективность и побочные эффекты многих лекарств. (Так что свое неофициально название — лекарство-метаболизирующие ферменты — цитохромы Р-450 получили вполне заслуженно.)

Так, результаты исследований свидетельствуют о том, что эффективность антиретровирусной терапии ингибиторами протеаз или ингибиторами обратной транскриптазы определяется «индивидуальными особенностями» генов, кодирующих ферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19. А назначение антикоагулянта Варфарина в обычных дозах пациентам с наследственной недостаточностью фермента CYP2C9 чревато тяжелыми внутренними кровотечениями. (Для справки: первые три буквы — аббревиатура английского названия цитохрома Р-450 — означают принадлежность к суперсемейству, следующая за ними цифра — принадлежность к семейству; затем идет буква, означающая подсемейство, и цифра, означающая изоформу, или индивидуальный фермент.)

И что интересно: частота встречаемости «дефектных» структурных генов варьирует не только в зависимости от расовой или этнической принадлежности индивида. К примеру, носителем «дефектного» гена CYP3A5 является каждый четвертый представитель европеоидной расы и каждый второй представитель негроидной расы, а модифицированный вариант гена, ассоциирующийся с понижением активности фермента CYP2С19, встречается у 75–80% азиатов и примерно у 15% славян и афроамериканцев. Но, пожалуй, самое любопытное, что уменьшение ферментативной активности может быть обусловлено и несколькими модификациями структурных генов с различной частотой встречаемости. Например, снижение активности фермента CYP2C9 может быть обусловлено, по меньшей мере, двумя модификациями. Первая модификация у азиатов вообще не встречается и в то же время идентифицируется у 8–9% славян и у 1–4% афроамериканцев. Вторая модификация встречается у 0,5–1,5% афроамериканцев, у 1,7–5% азиатов и у 6–10% славян. С учетом этого обстоятельства несколько лет назад в США было выдано разрешение на производство и реализацию теста на основе ДНК-микрочипа для генотипирования пока только двух ферментов из суперсемейства цитохромов (CYP2D6 и CYP2C19), активных участников метаболизма как минимум каждого четвертого препарата рецептурного отпуска. Кстати, благодаря ДНК-микрочипу экспертам удалось доказать, что причиной смерти девятилетнего мальчика стала не передозировка Прозака, а дефект гена CYP2D6. Однако о широком клиническом применении CYP-тестов говорить пока не приходится.

Другое дело — тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ): во многих зарубежных клиниках определение активности ТПМТ превратилось в рутинную процедуру при назначении тиогуанина и меркаптопурина. (Оба препарата принадлежат к группе антиметаболитов пуринов, обладают выраженной иммуносупрессивной активностью, применяются в лечении острой лейкемии и для профилактики отторжения пересаженных органов и тканей).

Тиопуринметилтрансфераза обладает способностью обезвреживать тиогуанин и меркаптопурин. Генетически обусловленный дефицит этого фермента — явление достаточно распространенное: у одного из трехсот человек ТПМТ отсутствует вообще и примерно у каждого десятого она недостаточно активна. А как показывает практика, при отсутствии тиопуринметилтрансферазы прием тиогуанина и меркаптопурина может привести к фатальным последствиям вместо терапевтического эффекта. При недостаточной активности фермента оба препарата могут обеспечить терапевтический эффект при минимальном риске нежелательных осложнений, если их назначать в дозах, подобранных с учетом уменьшения активности тиопуринметилтрансферазы.

Кроме того, известно, что у пациентов с наследственным дефицитом ТПМТ может наблюдаться повышенная выраженность супрессивного действия сульфонилмочевины на костный мозг. Причем нежелательный эффект может усиливаться при одновременном применении этого препарата с сульфасалазином и месалазином.

Что касается других ферментов, то здесь имеет смысл упомянуть о недавно обнаруженных гендерных различиях структурного гена фермента, участвующего в метаболизме дофамина.

Судя по результатам исследования больных нарколепсией, «женский» ген обеспечивает синтез малоактивной формы фермента, «мужской» ген, напротив, — высокоактивной, вследствие чего мужчинам требуется на 100 мг препарата больше, чем женщинам.

Среди белков, вовлеченных в транспорт лекарств, лучше всего изучены АТФ-зависимые «транспортеры», в частности, Р-гликопротеин.

Р-гликопротеин кодируется геном mdr-1, состоит из 1280 аминокислот, имеет два АТФ-связывающих участка и 12 трансмембранных доменов. Домены образуют в мембране поры, через которые осуществляется выброс из клетки цитотоксических веществ — билирубина, противоопухолевых лекарств, сердечных гликозидов, иммуносупрессоров, глюкокортикоидов, ингибиторов протеаз и обратных тракскриптаз.

В норме Р-гликопротеин синтезируется в эпителии почек, печени, поджелудочной железы и кишечника, в эндотелии капилляров головного мозга и яичников, в некоторых гемопоэтических и иммунокомпетентных клетках.

Образование Р-гликопротеина (по выражению генетиков, экспрессия гена mdr-1) в опухолевых клетках ассоциируется с резистентностью к химиотерапии при саркомах, нейробластомах, новообразованиях молочной железы, некоторых острых и хронических миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях. До недавнего времени считалось, что множественная лекарственная резистентность реализуется исключительно благодаря способности Р-гликопротеина «выкачивать» цитотоксические вещества из цитоплазмы. Однако исследования последних лет показали, что это не совсем так. Как выяснилось, Р-гликопротеин наделен и другими способностями. Он может инактивировать лекарственные препараты, проникшие внутрь клетки за счет защелачивания внутриклеточной среды и ингибировать апоптоз (т. е. запрограммированную гибель клетки) вне зависимости от того, каким из трех основных путей индуцируется апоптоз: активацией рецепторов семейства факторов некроза опухоли, выделением активированными Т-лимфоцитами гранулярного белка гранзима-В или генами семейства BCL-2.

Как бы то ни было, но эффективность противоопухолевых лекарств зависит от количества Р-гликопротеина. Влияет ли на их эффективность генотип Р-гликопротеина Влияет, но механизм реализации этого влияния неизвестен. Как неизвестен он и для других препаратов, к примеру, дигоксина или ингибиторов протеаз и обратной транскриптазы, эффективность которых ассоциируется с определенными генотипами Р-гликопротеина. Неизвестны пока и механизмы лекарственной резистентности, обусловленные рецепторами, через которые лекарства опосредуют свое действие. Единственное, что не вызывает сомнений, — существование связи между генотипами рецепторов и эффективностью некоторых лекарств. В частности, между полиморфизмом гена хемокинового рецептора CCR5 и реакцией на антиретровирусную терапию больных СПИДом, между определенным генотипом B-1-адренорецепторов и устойчивостью к атенололу, между генетическим полиморфизмом B-2-адренорецепторов и эффективностью ингаляционной терапии B-агонистами.

Кроме того, на эффективность лекарств могут влиять и модификации гена GNB3, кодирующего одну из субъединиц мембранного белка G–«премника» и «ретранслятора» информации о связывании рецептора с лекарством. К примеру, эффективность Виагры составляет около 90%, среди носителей генотипа ТТ и примерно 50% среди носителей ТС- или СС-генотипов. Правда, непонятно, почему так происходит. Но для прогнозирования эффективности терапии это, в общем-то, и не так уж важно.

Действие лекарств зависит не только от генетического полиморфизма непосредственных участников абсорбции, биотрансформации и экскреции лекарственных средств. Есть и другие факторы влияния, действующие опосредованно.

Так, мутации в генах, кодирующих факторы коагуляции, существенно повышают риск развития тромбоза глубоких вен конечностей у женщин, принимающих контрацептивы. Мутантные формы белков-транспортеров натрия и кальция могут стать причиной заболевания или даже смерти в результате синдрома удлиненного Q-T интервала, индуцированного лекарством (к примеру, кларитромицином или сульфаметоксазоном).

При болезни Альцгеймера генетический полиморфизм аполипопротеина Е (APOE), по-видимому, играет определенную роль в ответе на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы, в частности, такрайном.

Но почему улучшение памяти и общего состояния после 30 недель лечения препаратом наблюдалось у 83% пациентов, не являющихся носителями гена АРОЕ4, и лишь у 40% больных, таковыми являющимися, непонятно. Не поддается объяснению и то, что у женщин корреляция между эффективностью терапии и наличием аллеля АРОЕ4 выражена гораздо сильнее, чем у мужчин. Да и молекулярные основы этой корреляции неизвестны. Ученые ограничиваются утверждением, что у пациентов с генотипом АРОЕ4 регулярное применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы не исключает развития холинергической дисфункции.

При изучении влияния полиморфизма аполипопротеина Е на эффективность гиполипидемических препаратов в лечении гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний выяснилось, что пробукол, гемфиброзил и статины обеспечивали наибольшее снижение уровня липопротеинов низкой плотности у пациентов с другим вариантом структурного гена аполипопротеина Е-АРОЕ2, несколько меньшее — у пациентов с вариантом АРОЕ3 и незначительное — у пациентов с генотипом АРОЕ4. С чем это связано, пока остается загадкой.

Угол зрения зависит от занимаемого места
Закон Мерфи

Реалии и прогнозы

По оценкам американских экспертов, при двукратном увеличении расходов на разработку новых лекарственных средств (по сравнению с 1985 годом) количество разрешений на производство и реализацию препаратов, доведенных до I фазы клинических испытаний, снизилось с 14% до 8%.

По данным EMEA (Европейского агентства по оценке лекарственных средств), более 80% препаратов, клинические испытания которых уже начали проводиться, не выводятся на рынок в связи с токсичностью или недостаточной эффективностью». Каждый второй препарат «сходит с дистанции» в III фазе испытаний. Каждый третий препарат не получает разрешения EMEA на производство и реализацию.

Все это происходит на фоне увеличения количества блокбастеров и роста объема их продаж на мировом фармацевтическом рынке (табл. 1). Хотя многие из них эффективны только у 40–60% пациентов.

Таблица 1.Объемы продаж блокбастеров на мировом фармацевтическом рынке в 2000–2004 гг. (IMS, 2005)

2000 2001 2002 2003 2004
Объем продаж мирового фармрынка (млрд. долл. США)З58386421490545
Доля блокбастеров в объеме продаж (%)2324302931
Количество блокбастеров4651587087

Еще одна проблема — побочные реакции лекарств. В Великобритании, к примеру, побочные реакции являются причиной каждого пятнадцатого обращения за медицинской помощью, в США из-за побочных реакций ежегодно госпитализируется более двух миллионов человек, из которых около ста тысяч не удается спасти. Мало того, ежегодно как минимум два препарата изымаются из продажи из-за серьезных побочных эффектов.

Например, несколько лет назад FDA обязало компанию Aventis (тогда она называлась Hoechst Marion Roussel) изъять с рынка антиаллергический препарат Seldanе (terfenadin), объем продаж которого на тот момент составлял 600 млн. долл. США. В результате компания потерпела значительные убытки. Как вполне логично полагают адепты фармакогеномики, убытков можно было бы избежать, будь своевременно установлено, что тяжелый кардиотоксический эффект, вызванный совместным приемом Seldanе и эритромицина, развивается только у носителей определенного варианта гена CY3A, а их доля в популяции составляет всего 0,5%.

В принципе, результаты генетического тестирования фармкомпании могут использовать для того, чтобы дифференцировать свою продукцию и показать ее достоинства. Но главное, то, что идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, позволяет вести целенаправленный поиск химических соединений с высокой терапевтической эффективностью и «проводить более ограниченные, сфокусированные на определенной популяции клинические исследования». (Иначе говоря, оптимизировать клинические испытания новых препаратов по показателю «стоимость/эффективность».)

Для фармацевтической компании фармакогеномный подход открывает несколько возможностей. Во-первых, разработать новый препарат в сжатые сроки. Во-вторых, получить разрешение на его применение у отдельной категории больных, критерием принадлежности к которой, как и при отборе добровольцев для клинических испытаний, служат результаты генетического тестирования. В-третьих, сэкономить миллиарды долларов, которые обычно тратятся на неэффективные испытания или на лечение побочных эффектов, выявленных у добровольцев в процессе клинических испытаний. И, в-четвертых, вывести на рынок препараты, не получившие одобрения из-за высокого риска осложнений.

Словом, выгоды фармакогеномный подход сулит немалые. Тем не менее широкого применения в фарминдустрии он не получил. Хотя лекарства, предназначенные для индивидуализированной терапии, уже появляются.

Взять хотя бы противоопухолевые препараты Герцептин (компания «Генентех») и Гливек (концерн «Новартис»), мишенями для которых являются генетически обусловленные молекулярные аномалии, поддерживающие опухолевый рост.

Герцептин (trastuzumab) представляет собой моноклональные антитела к рецепторам HER2. Маркером его эффективности при раке молочной железы — независимо от того, используется герцептин сам по себе или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами — является повышенная экспрессия вышеупомянутых рецепторов.

Гливек (иматиниба мезилат) — мощный ингибитор аномального фермента, так называемой Bcr-Abl-тирозинкиназы.

Обладая способностью избирательно подавлять пролиферацию и вызывать апоптоз клеточных линий, в которых синтезируется Bcr-Abl-тирозинкиназа, Гливекс с успехом применяется для лечения пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с положительным тестом на наличие филадельфийской хромосомы.

В 2004 году объемы продаж Герцептина и Гливекса составили 1,155 млрд. и 1, 654 млрд. долл. США соответственно. И это не предел: по прогнозам крупнейшей консалтинговой фирмы McKinsey&Company, к 2009 году объемы продаж значительно возрастут (табл. 2).

Таблица 2.Прогнозируемые объемы продаж Герцептина и Гливекса (McKinsey analysis, 2005)

Название препарата Продажи в мире в 2004 г.
(млрд. долл. США)
Прогноз на 2009 г.
(млрд. долл. США)
Сравнительный
ежегодный рост (%)
Герцептин1,1553,69426
Гливекс1,6343,21614




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика