Логотип журнала "Провизор"








Центральная проблема вирусных гепатитов

Л. В. Львова, к. биол. наук

По прогнозам ВОЗ, в последующие 10–20 лет хронический гепатит С станет основной проблемой национальных органов здравоохранения, так как ожидается, что в результате повсеместного распространения этой формы гепатита на 60% может увеличиться количество больных циррозом печени, на 68% — гепатокарциномой, на 28% — с печеночной декомпенсацией, и в 2 раза вырасти смертность от заболеваний печени.
Л. Ф. Скляр

«Ласковый убийца» из семейства флавивирусов

Вирус гепатита С (ни-А-ни-В гепатита, передающегося парентерально, как его называли до 1989 года, когда группе американских вирусологов методами генной биотехнологии наконец-то удалось идентифицировать возбудитель) — небольшой, диаметром 40–50 мкн, оболочечный вирус из рода гепацид-вирусов семейства флавивирусов.

Геном вируса гепатита С (ВГС) представлен однонитевой линейной молекулой РНК протяженностью около 10 000 нуклеотидов.

На «эволюционной лестнице» ВГС, по-видимому, «находится» между вирусами растений и животных.

В геноме вируса гепатита С выделяют зоны, кодирующие структурные и неструктурные белки.

Структурная зона РНК «отвечает» за синтез кор-белка С, формирующего сердцевину вириона, и трех белков внешней оболочки: Е1 и Е2, участвующих в прикреплении и проникновении вириона в клетку, и одного белка с неизвестной функцией.

Неструктурная зона генома, состоящая из шести участков (NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a и NS5b), содержит информацию о белках с ферментативной активностью, которые, как считается, участвуют во внутриклеточном «воспроизведении» вируса (по выражению генетиков, в его репликации).

Наряду с кодирующими зонами в геноме вируса присутствуют и некодирующие (причем довольно стабильные) участки, о предназначении которых ничего определенного пока сказать нельзя.

Некоторые из кодирующих участков достаточно консервативны. (В неструктурной зоне относительным постоянством нуклеотидного состава характеризуются участки NS5a и NS5b, в структурной — участок, контролирующий синтез сердцевинного белка С.) Другие же, напротив, вариабельны. (Наибольшей изменчивостью нуклеотидного состава отличается участок РНК, кодирующий оболочечный белок Е2.)

Сравнительный анализ РНК многочисленных изолятов ВГС из различных регионов мира позволил идентифицировать шесть основных генотипов вируса гепатита С. Еще пять генотипов были выявлены дополнительно при исследовании изолятов из Юго-Восточной Азии. (Гомология нуклеотидных последовательностей между различными генотипами вируса гепатита С составляет менее 72%.)

На сегодняшний день известно более ста субтипов ВГС (уровень гомологии между различными субтипами внутри генотипа колеблется от 72% до 86%) и множество квазивидов вируса (различия в нуклеотидных последовательностях между квазивидами колеблются от 1% до 14%).

Судя по данным филогенетического анализа, различные генотипы вируса гепатита С появились от 500 до 2 000 лет назад, а разделение генотипа 1 на субтипы 1а и 1b произошло более 300 лет назад.

Сегодня эти субтипы превалируют в Европе, Северной Америке, Азии и Океании.

В Японии, Тайване, Китае (особенно в Южном), Сингапуре, Индонезии и Южной Корее чаще всего регистрируется cубтип Ib — «японский генотип ВГС». Тот же «японский генотип» доминирует и в европейских странах. Второе место занимает субтип Ia: в Германии он идентифицируется в 32%, в Дании — в 40% и во Франции — в 35% случаев.

В США лидерство удерживает субтип 1а — «американский генотип ВГС»: частота его выявления составляет 37%. Частота выявления генотипа Ib несколько ниже — 30%.

Генотип 2 распространен, главным образом, в странах Востока. Генотип 3а чаще всего идентифицируется в Таиланде (в 50% случаев), в Великобритании (в 25% случаев) и в Австралии. Генотип 4 преимущественно встречается в Средней Азии, Северной и Центральной Африке. (К примеру, в Египте он выявляется у 30–40% носителей вируса гепатита С.) Генотип 5а — в Южной Африке у больных хроническим гепатитом, а генотип 6 был обнаружен в Гонконге.

В России чаще всего встречается «японский генотип ВГС». (Но если на Дальнем Востоке его распространенность составляет 80–83%, то в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах России — 50–56% случаев.) «Американский генотип» ВГС больше распространен в Центральном, Северо-Западном, Волго-Вятском регионах. В Восточной Сибири, Центрально-Черноземном районе и Урале он встречается крайне редко — не более, чем в 5% случаев.) Далее с убывающей частотой следуют субтипы 3а, 1а и 2а.

Какие генотипы вируса гепатита С доминируют в Украине, можно лишь предполагать, основываясь на данных соседних стран. Несомненно одно: независимо от региона проживания, в организме инфицированного сосуществуют множество различных квазивидов вируса гепатита С. Причина тому простая — «ускользание» вируса от иммунного ответа хозяина за счет быстрого изменения вирусного генома.

Пути передачи

По оценкам экспертов, передача вируса гепатита С более, чем в половине случаев осуществляется парентерально.

До введения контроля за донорами заражение, главным образом, происходило при переливании инфицированной крови или ее производных — концентрата фактора VIII и комплекса фактора IX. (По некоторым данным, вирусом гепатита С инфицирован каждый второй больной гемофилией, получавший в прошлом многочисленные инъекции антигемофильных препаратов.)

В последние годы ВГС-инфекция чаще всего (в 70–90% случаев) выявляется у наркоманов, в основном, практикующих парентеральное (прежде всего, внутривенное) введение наркотиков, иногда — у принимающих наркотики непарентерально. Кроме того, в литературе описаны случаи профессионального заражения гепатитом С медицинских работников при случайных уколах использованными иглами. Правда, судя по результатам серологических наблюдений за пострадавшими, гепатит С развивается относительно редко — не более, чем в 10% случаев.

Столь же низка и вероятность передачи гепатита С вертикальным путем — от инфицированной матери к новорожденному ребенку. Правда, при наличии у женщины сопутствующей ВИЧ-инфекции риск развития хронического гепатита С резко возрастает. Когда именно происходит заражение, в пренатальном периоде, во время родов или в постнатальном периоде, точно неизвестно. Но, судя по результатам нескольких специальных исследований, при грудном вскармливании вирус гепатита С не передается, тогда как бытовым путем передача ВГС, хоть и редко, но происходит.

Что касается возможности передачи вируса гепатита С половым путем, то здесь дела обстоят следующим образом.

Результаты большинства исследований свидетельствуют об очень низкой распространенности гепатита С среди инфицированных сексуальных партнеров. В исследовании методом «случай-контроль» удалось обнаружить незначительное повышение степени риска инфицирования ВГС при наличии многих сексуальных партнеров. Это позволяет предположить, что вирус гепатита С половым путем передается сравнительно редко, но «из-за большого числа половых контактов со стабильными и продолжительными отношениями общее количество новых случаев заражения ВГС половым путем в конечном счете может быть достаточно велико». Насколько верно такое предположение, и может ли ВГС передаваться какими-то другими путями (к примеру, аэрозольным), еще предстоит выяснить.

Непонятен пока и механизм проникновения вируса гепатита С в клетки-мишени. Известно только, что реплицируется он преимущественно в гепатоцитах и частично в мононуклеарных фагоцитах (в частности, в моноцитах периферической крови).

Взаимоотношения с хозяином

В течении инфекции, вызванной вирусом гепатита С, можно выделить две стадии — острую и хроническую, которая, в свою очередь, включает латентную фазу и фазу реактивации.

Как показали наблюдения за больными с трансфузионным гепатитом С, инкубационный период (индикатором завершения которого является первый подъем уровня сывороточных трансаминаз после переливания инфицированной крови) длится от 2 до 26 недель, но в среднем составляет 6–8 недель. Через 10–30 недель (в среднем через 22 недели) после заражения или через 15 недель после начала острой фазы (фиксируемой по повышению уровня сывороточных трансаминаз) в крови появляются антитела к ВГС.

Клинически острая фаза болезни может проявляться слабостью, быстрой утомляемостью и ухудшением самочувствия. Иногда к этим симптомам добавляются ощущение тяжести в правом подреберье и слабо выраженная желтуха (легкое окрашивание кожных покровов, субиктеричность склер и слизистой оболочки неба, транзиторная холурия и ахолия). Однако манифестная форма острого гепатита С — явление довольно редкое: по большей части он протекает бессимптомно.

Острый гепатит С — как бессимптомный, так и клинически манифестный — может закончиться выздоровлением с полной элиминацией ВГС, что случается нечасто. А может и перейти в хроническую стадию, что, по некоторым данным, происходит в 75–80% случаев. (О высокой вероятности благоприятного исхода острого гепатита С свидетельствует очень резкое повышение уровня сывороточных трансаминаз с последующим быстрым снижением до нормы, тогда как множественные подъемы и снижения уровней трансаминаз до нормальных значений, напротив, свидетельствуют о высокой вероятности хронизации.) Точнее, в латентную фазу хронической стадии гепатита С — фазу персистенции.

По образному выражению О `Дю-руа, фазу ««джентльменского соглашения» между вирусом и хозяином, подписи которого известны, но условий которого мы не знаем». Из-за чего, собственно, и нельзя заранее сказать, когда наступит фаза реактивации, через сколько лет активизируется вирус — через 10 или 20.

Латентная фаза характеризуется сохранением вирусемии, периодическим, но не столь значительным, как в острой стадии, повышением уровня трансаминаз и периодическим появлением антител к ВГС при полном или частичном отсутствии клинических проявлений. Но самое главное, что на фоне внешнего благополучия при морфологическом исследовании ткани печени так называемых «здоровых носителей» зачастую выявляются изменения, характерные для хронического гепатита различной степени активности, а изредка — и для цирроза печени.

Фаза реактивации обусловлена усилением репликативной активности вируса. На это указывают более высокий уровень специфических антител к ВГС и более выраженная вирусемия (в сравнении с латентной фазой).

Обычно фаза реактивации проявляется повышенной утомляемостью, вялостью, нарушениями сна, увеличением и уплотнением печени (зачастую в сочетании с увеличением селезенки). Иногда — субфебрильной температурой и крайне редко — желтухой.

Мало того, в фазе реактивации хронического гепатита С велика вероятность развития внепеченочных проявлений — васкулита, мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, полимиозита, пневмофиброза, плоского лишая, синдрома Шегрена, увеита, кератита и апластической анемии. Не говоря о том, что минимум у 30% больных хроническим гепатитом С со временем формируется цирроз печени, а у некоторых из них развивается гепатоцеллюлярная карцинома.

Надо сказать, что до недавнего времени ВГС-инфекция считалась основной причиной гепатокарцином. На самом деле вирус гепатита С играет куда более скромную роль: по данным последних лет, сам по себе ВГС является причиной не 70% (как полагали раньше), а лишь 10% случаев гепатоцеллюлярной карциномы.

Механизм карциногенеза при ВГС-инфекции пока непонятен. Однако, судя по тому, что из 503 больных гепатокарциномой (среди которых были жители Англии, Франции, Германии, Греции, Италии и Испании) у 447 (т. е. у 89%) преимущественно реплицировался ВГС субтипа 1b, различные генотипы вируса гепатита имеют отнюдь не равные способности к малигнизации.

Какова роль генотипа в развитии ВГС-инфекции, сказать трудно — результаты исследований разноречивы. По одним данным, степень фиброза и переход хронического гепатита в цирроз от генотипа вируса гепатита С не зависит. По другим данным, генотип 1b (в сравнении с генотипами 1а, 2, 3, 4) ассоциируется с более высоким уровнем виремии, большей продолжительностью заболевания и тяжестью печеночных изменений.

Результаты еще одного исследования, хоть и свидетельствовали о том, что при хроническом гепатите C гистологическое ухудшение в биоптатах печени чаще наблюдается у носителей генотипа 1b, тем не менее, авторы сочли роль генотипа ВГС второстепенной: главную роль в развитии цирроза печени они отвели пожилому возрасту и длительности носительства инфекции.

Словом, о единодушии при оценке влияния генотипа ВГС на исход гепатита С говорить не приходится. В чем действительно единодушны ученые, так это в оценке влияния «факторов хозяина», к коим причисляются степень иммунного ответа на вирусные белки и профиль HLA — антигенов (проще говоря, набор белков, кодируемых HLA — главным комплексом гистосовместимости). Другое дело, что результаты исследований, касающихся взаимосвязи между HLA-антигенами и исходом ВГС-инфекции в разных популяциях, мягко говоря, несколько отличаются.

Что касается второго «фактора хозяина» — выраженности иммунного ответа на вирусные белки, то его влияние на исход ВГС-инфекции одними исследователями расценивается как решающее, другими — как второстепенное.

Сам же иммунный ответ, вернее — его степень, скорее всего, определяется и генотипом «хозяина» (что подтверждают исследования, касающиеся специфического Т-клеточного ответа), и генотипом вируса (на что указывает наличие корреляции между высокими титрами антител к оболочечным белкам E1 и E2 и быстрым исчезновением ВГС из крови).

Найти и обезвредить

«Золотым» стандартом диагностики ВГС-инфекции является определение содержания РНК вируса в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции.

В принципе, с этой же целью можно использовать и тесты на антитела. Но специалистам известны как минимум три ситуации, в которых они «не срабатывают».

Это серонегативная фаза острого гепатита, лечение иммунодепрессантами, значительно замедляющее образование антител к ВГС, и заражение некоторыми генотипами вирусов (в первую очередь, генотипами 3 и 4).

Для лечения хронического гепатита С в настоящее время широко используются препараты -интерферона, обладающие противовирусным и иммуномодулирующим эффектами.

По мнению экспертов, интерферонотерапия показана больным хроническим гепатитом С при наличии в сыворотке крови РНК ВГС и стойкого (продолжительностью более 6 месяцев) повышения активности трансаминаз, портального или ступенчатого фиброза печени в сочетании, по меньшей мере, с умеренными признаками воспаления и некроза. У пациентов младше 18 или старше 60 лет, как и у пациентов с менее выраженными гистологическими изменениями, компенсированным циррозом печени решать вопрос о лечении необходимо индивидуально. Больным с декомпенсированным циррозом печени назначать -интерферон нецелесообразно.

Противопоказания к применению -интерферонов:

  • депрессия;
  • цитопения;
  • алкогольная и наркотическая зависимости;
  • гипертиреоз;
  • трансплантация почек;
  • аутоиммунные заболевания;
  • декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания.

Побочные действия интерферонотерапии:

  • гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии);
  • нарушения сна, потеря веса и слабость;
  • диспептические явления и тиреотоксикоз;
  • угнетение кроветворения;
  • кардиотоксическое и психотропное действие.

Как показали результаты контролируемых исследований, при лечении -интерфероном в дозе 3 млн. ед. подкожно три раза в неделю в течение 6 месяцев в конце лечения у 40–50% больных в сыворотке крови нормализуется уровень трансаминаз, и у 30–40% больных происходит элиминация вируса гепатита С. Через 6 месяцев после окончания терапии оба показателя снижаются: первый — до 15–20%, второй — до 10–20%.

Увеличение длительности лечения до 12 месяцев сказывалось лишь на отдаленном биохимическом эффекте: по прошествии 6 месяцев после курса терапии нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови наблюдается у 20–30% пациентов.

Повторное 12-месячное лечение больных с транзиторной нормализацией содержания трансаминаз в 75–85% случаев обеспечивает непосредственный биохимический эффект и в 30–40% случаев дает стойкий эффект.

Кроме того, в ходе исследований выяснилось, что факторами, позволяющими прогнозировать эффективность лечения, являются генотипы 2 или 3 ВГС, низкий сывороточный уровень РНК вируса гепатита С (менее 1х106 копий/мл) и отсутствие цирроза печени. Причем вне зависимости от того, какой препарат -интерферона используется: интрон, роферон или велферон.

Иногда в лечении хронического гепатита С применяют рибавирин — синтетеический аналог нуклеозидов с широким спектром антивирусной активности.

Однако, судя по некоторым данным, практически у всех больных после прекращения лечения развивается рецидив, что вызывает большие сомнения относительно целесообразности монотерапии рибавирином.

Другое дело — комбинированная терапия рибавирином и -интерфероном: ее применение обеспечивает стойкий вирусологический эффект у 51% больных, не получавших ранее интерферон, у 52% больных с рецидивом, развившимся после первоначального эффекта интерферона, и у 16% пациентов, не ответивших на интерферонотерапию.

Эффективность сочетанного применения интерферонов пролонгированного действия и рибавирина и того выше. В частности, назначение пегинтрона* в сочетании с рибавирином обеспечивает стойкий вирусологический эффект в 54% случаев. А при индивидуальном подборе дозировки обоих препаратов по массе тела устойчивый вирусологический эффект наблюдается у 61% больных (по другим данным — у 72%). Правда, при условии, что они хотя бы на 80% привержены терапии (принимают как минимум 80-процентные дозы обоих препаратов в течение как минимум 80% от длительности предполагаемой терапии).

* Пегинтрон (рекомбинантный -интерферон-2b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кДа) наряду с пегасисом (рекомбинантный -интерферон-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 кДа) в клинической практике используется совсем недавно; по противовирусной активности оба препарата значительно превосходят -интерфероны непролонгированного действия.

Кроме того, есть сведения о том, что приверженность терапии и индивидуальные дозировки весьма существенно — с 48% до 63% — повышают уровень устойчивого ответа у больных, инфицированных вирусом генотипа 1b, а также замедляют прогрессирование фиброза печени при хроническом гепатите С.

По мнению некоторых специалистов, индивидуально подобранная в соответствии с массой тела терапия и приверженность пациентов этой самой терапии — ключевые факторы для улучшения клинического результата.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика