Логотип журнала "Провизор"








Новые антибиотики: преодоление резистентности и равнодушия

В декабре 2004 г. в FDA поступили заявки на одобрение двух новых противомикробных препаратов: тигециклина (Tygacil) компании Wyeth и далбаванцина компании Vicuron. Препарату Tygacil был присвоен приоритетный статус, так как FDA признает, что в случае его одобрения возможности лечения бактериальных инфекций существенно расширятся. Если этот препарат будет одобрен, он станет первым в новом классе антибиотиков — глицициклинов.

Крупные фармацевтические компании не проявляют интереса к разработке антибиотиков, несмотря на то, что потребность в новых эффективных противомикробных препаратах чрезвычайно высока. Количество новых одобренных антибиотиков уменьшается год от года, начиная с восьмидесятых. В 2004 г. на рынок не был выпущен ни один новый противомикробный препарат, в 2003 — только Cubicin (даптомицин) компании Cubist. Из всех возможностей противомикробного рынка крупные компании выбирают только антивирусное направление, в частности, разработку препаратов против ВИЧ и вируса гепатита С. Почему же при такой острой нехватке средств для борьбы с бактериальными инфекциями фармацевтические компании проявляют такой слабый интерес к разработке антибиотиков?

На cимпозиуме по противомикробной терапии в ХХI веке, который состоялся в Стокгольме в июне 2004 г., руководитель компании Celltech Горан Андо назвал несколько факторов, определяющих отсутствие интереса к этой проблеме:

  • самодовольное спокойствие фарминдустрии: в конце 60-х годов прошлого века, после повсеместного распространения антибиотиков, прозвучала фраза: «Пришла пора закрыть учебники по инфекционным болезням». Поначалу эта фраза оказалась верна: так, например, в 1988 г. инфекционные заболевания даже не попали в первую десятку причин смертности в США. В 80-е годы проблеме резистентности микроорганизмов не уделяли должного внимания и уже в 1995 г. инфекционные заболевания вышли на третье место среди причин смертности;
  • процедурные препятствия: для регистрации новых противомикробных препаратов требуются все более сложные клинические испытания, причем требования, предъявляемые к ним, различны в США и Европе. Для каждого предполагаемого показания к применению препарата требуется отдельная программа исследований;
  • «хорошие» антибиотики держатся «про запас»: очень часто новые высокоэффективные средства используются в последнюю очередь, только в самом крайнем случае. Это вынужденная мера для предотвращения развития и распространения резистентности микроорганизмов. В результате, коммерческие перспективы нового препарата выглядят не слишком привлекательно.

После пятидесяти лет применения антибиотиков смертельные бактериальные инфекции не искоренены в западном мире. С момента появления противомикробной терапии главным ее недостатком, приведшим к появлению резистентных микроорганизмов, является неправильное применение антибиотиков. На протяжении нескольких десятилетий риск развития внутрибольничных инфекций постоянно растет. Появление «супермикробов», таких как устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), говорит о возвращении «доантибиотиковой эры». Бактерии очень быстро вырабатывают резистентность к новым антибиотикам: не прошло и года с момента появления препарата Zyvox (линезолид) компании Pfizer, как были обнаружены штаммы Enterococcus, устойчивые как к ванкомицину, так и к линезолиду. Мы вынуждены выпускать новые противомикробные препараты, чтобы бороться с инфекциями. Замедлить неизбежное развитие резистентности может только более жесткий контроль над их применением.

 

Таблица 1. Препараты для лечения бактериальных инфекций, находящиеся на последней стадии разработки (не включены комбинированные препараты и новые системы доставки)

Препарат Класс Производитель/владелец лицензии Создатель/владелец патента
Ожидают одобрения FDA
Tygacil (тигециклин) глицициклин Wyeth Wyeth
далбаванцин липогликопептид Vicuron Vicuron
StaphVAX вакцина Nabi Национальный институт здравоохранения США
цефтизоксим алапивоксил цефалоспорин Asahi Kasei Kyoto
дорипенем карбапенем Peninsula (Сев. и Юж. Америка, Европа) Shionogi
ситафлоксацин фторхинолон Daiichi Daiichi
Проходят III фазу клинических испытаний:
цефтобипрол цефалоспорин J&J/Basilea Basilea
гареноксацин хинолон Schering-Plough (за пределами Японии) Toyama
оламуфлоксацин хинолон Hokuriku Hokuriku
оритаванцин гликопептид InterMune Lilly
рамопланин липогликопептид Oscient (Сев. Америка) Vicuron
фаропенем далоксат пенем Replidyne (Сев. Америка) Daiichi Suntory
Aurograb антитело NeuTec NeuTec
Veronate поликлональное антитело Inhibitex Inhibitex
Aerugen вакцина Orphan Europe (Европа) Berna

Источник: IMS LifeCycle R&D Focus (по состоянию на декабрь 2004)

 

В 2003 г., по данным IMS Health, объем продаж системных противомикробных препаратов составил 53 млрд. долл., или 11,4 % всего объема фармацевтического рынка. Мировой объем продаж системных антибиотиков составил 30,8 млрд. долл. (6,6 % общего объема рынка). В 1994 г. объем продаж системных противомикробных препаратов составлял всего 24,9 млрд. долл., из них на антибиотики системного применения приходилось 18,8 млрд. долл. Однако, несмотря на возросший объем продаж, доля противомикробных средств на рынке уменьшилась: в 1994 г. она составляла 12,9 %. На рис. 1 показано, как изменилось распределение продаваемых антибиотиков по типам по сравнению с 1994 г. Наиболее существенный рост объемов продаж отмечается у фторхинолонов и макролидов.

 

Рисунок 1. Соотношение объемов продаж антибиотиков различных терапевтических классов в 1994 г. (внутреннее кольцо) и в 2003 г. (внешнее кольцо)

J1A — тетрациклины и комбинированные препараты с тетрациклинами
J1B — комбинированные препараты с хлорамфениколом
J1C — пенициллины широкого спектра действия
J1D — цефалоспорины и комбинированные препараты с цефалоспоринами
J1E — комбинированные препараты с триметопримом
J1F — макролиды и подобные препараты
J1G — фторхинолоны
J1H — пенициллины средней широты спектра действия
J1K — аминогликозиды
J1L — карбенициллин и подобные препараты
J1X — другие противомикробные препараты

Источник: IMS World Reviews

Откуда придут новые антибиотики?

В своем докладе на симпозиуме Горан Андо заявил, что сегодня все возможности для производства новых противомикробных препаратов у биотехнологической промышленности есть, однако этот рынок для нее совершенно не привлекателен. Путь нового антибиотика к рынку существенно замедляют различного рода требования государственных учреждений, больниц, комитетов и комиссий, общегосударственные законы и т.д. Кроме того, чтобы получить одобрение, препарат должен пройти несколько крупных клинических испытаний. Все это создает «антиинновационный» климат. Тем не менее, компании, специализирующиеся на биотехнологиях, должны сказать свое слово: их много (более 3000) и у них есть стимулы к работе. По мнению Г. Андо, достаточно им немного помочь:

  • упростить требования к клиническим испытаниям;
  • унифицировать правила регистрации препаратов в США, ЕС и Японии;
  • создать ускоренную процедуру регистрации наиболее перспективных препаратов;
  • разрешить разумно высокие цены на препараты (в некоторых случаях цена должна быть высокой, чтобы обеспечить определенную прибыль).

Участники симпозиума в Стокгольме пришли к выводу, что клинические испытания стали слишком сложными, их следует упростить, так как становится очень трудно реально оценить качество нового препарата. Возможно, процедура оценки антибиотиков должна отличаться от процедуры оценки других препаратов, ведь действие антибиотиков не направлено на метаболические процессы, препарат должен действовать в различных отделах организма, и, в основном, антибиотики применяются у большого количества пациентов в течение короткого периода. Участники симпозиума составили докладную записку для подачи в ЕС с предложением пересмотреть требования к регистрации новых противомикробных препаратов. Однако скандал с препаратом Vioxx (рофекоксиб), разразившийся в конце 2004 г., может заставить компетентные организации подходить к рассмотрению заявок на регистрацию новых препаратов еще более придирчиво и предъявлять еще более высокие требования к подтверждению безопасности новых лекарств.

Над чем идет работа

На состоявшейся в октябре 2004 г. 44-й Междисциплинарной конференции по противомикробным средствам и химиотерапии (ICAAC) обсуждались самые интересные новые разработки в этой области. Вот некоторые из них:

Серию ингибиторов еноил-[ACP]-редуктазы (ингибиторов FAb1), препаратов с принципиально новым механизмом действия, разрабатывает компания Affinium (права были куплены у GlaxoSmithKline в 2003 г.).

Компания Vertex тоже обнаружила новый класс антибиотиков: ингибиторы гиразы и топоизомеразы IV двойного действия (ингибиторы GyrB и ParE).

В этом году должны начаться клинические испытания многообещающего противомикробного препарата из группы линкозамидов VIC 5555 (производитель — Vicuron), а Pfizer проводит доклинические исследования нового ингибитора β-лактамазы.

Перспективы сотрудничества

В январе 2005 г. в базе данных IMS было зарегистрировано более ста программ доклинических исследований потенциально новых противомикробных средств. Большие фармацевтиче ские компании участвуют в этих программах либо самостоятельно (например, Johnson & Johnson работает как минимум с двумя новыми средствами), либо в сотрудничестве с более мелкими фирмами (например: Novartis и Vicuron, GSK и Replidyne). В феврале компания Johnson & Johnson подписала договор с Basilea о совместной разработке, производстве и распространении созданного специалистами Basilea цефалоспорина цефтобипрола, который сейчас проходит III фазу клинических испытаний.

Многие небольшие компании ищут партнеров для работы над новыми антибиотиками. Некоторые из этих проектов направлены на создание препаратов с новым механизмом действия, другие — на поиск новых подходов к лечению бактериальных инфекций, невосприимчивых к действию существующих препаратов, например, AVI BioPharma разрабатывает серию «антисмысловых» олигонуклеотидов для лечения бактериальных инфекций.

Так что потенциал для создания новых противомикробных препаратов есть. Вопрос только в том, сколько времени пройдет, прежде чем новые средства смогут попасть на рынок. И насколько должна ухудшиться ситуация, прежде чем представители фарминдустрии начнут принимать какие-то меры, а представители власти — предлагать решения?

Кэролин Хьюз, IMS R&D Focus.

Перевод Натальи Тышецкой





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика