Логотип журнала "Провизор"








Эстрогены — старые приятели и новые знакомые

М. В. Майоров, женская консультация городской поликлиники № 5, г. Харьков

Достаточно давно американские ученые Е. Allen и Е. Doisy (1923) заложили основы современных представлений об овариальных стероидах. Они выяснили, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно — ответственное за рост и функционирование половых органов (эстрогены), второе — за секреторные изменения в эндометрии и сохранение беременности (гестагены). Когда в 1929 году коллега-гинеколог Цондек обнаружил в моче жеребых (т. е. беременных) кобыл большое количество эстрогенов, это послужило основой для выяснения их химической структуры. Как выяснилось, эстрогены (Э.), образующиеся из андрогенов, отличаются от них наличием ароматического кольца А и отсутствием метильной группы С-19. Это небольшое различие в химической структуре имеет весьма существенное значение и определяет половой диморфизм.

Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 эстрогенов, из них основными считаются три: эстрон (Е), 17 β-эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируется в яичниках; в основном эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов (главным образом, из андростенедиона) (рис. 1).

 

Рисунок 1. Биосинтез женских половых гормонов в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла (Бороян Р. Г., 1999)

 

Интенсивность образования эстрогенов в женском организме претерпевает значительные колебания в зависимости от фазы менструального цикла. В фолликулярной (начальной) фазе они образуются в фолликулах яичников, после овуляции — в лютеиновой (или секреторной) фазе — в меньших количествах в гранулярных клетках желтого тела.

Синтез эстрогенов в фолликулах регулируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), действие которого на яичник опосредуется циклическим аденозин-монофосфатом (цАМФ), причем сами эстрогены высвобождение ФСГ подавляют. Реализуется так называемый механизм «обратной связи» гипоталамо-гипофизарной системы и периферических структур.

Известно, что в аденогипофизе гонадотропины — ФСГ, ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ПР (пролактин), циклически освобождаясь в кровь, обусловливают нормальную очередность созревания фолликулов в яичнике, овуляции, развитие и функционирование желтого тела, следовательно, и нормальную периодичность выработки эстрогенов и прогестинов (Бороян Р. Г., 1999). При повышении уровня гонадотропинов в крови происходит уменьшение секреции соответствующих гипоталамических рилизинг-факторов, что приводит к уменьшению высвобождения гонадотропинов из гипофиза. С повышением содержания в крови концентрации половых гормонов (эстрогенов или гестагенов) не только уменьшается выработка соответствующего гонадотропина, но и стимулируется высвобождение гонадотропина, участвующего в регуляции синтеза и секреции другого полового гормона. В период беременности эстрогены (преимущественно эстриол) синтезируются также в фетоплацентарной системе, причем эстриол высвобождается в материнский кровоток и экскретируется с мочой. Поэтому по результатам определения количества этого эстрогена в моче беременной женщины (в динамике) можно судить о состоянии плода.

Нарушения в этой сложной, многоуровневой (и не до конца изученной!) системе нередко становятся причиной различных патологических процессов, предотвратить которые или восстановить нарушенные регулирующие и непосредственно функционирующие механизмы можно назначением соответствующих лекарственных препаратов.

В последние годы появились сведения о роли изменений гормонального гомеостаза в активации иммунной системы (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003). Именно половые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных клеток к реализации иммунного ответа. Прямое воздействие их на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно-опосредованным путем. В настоящее время (Donald P., McDonnel, 2000) отчетливо идентифицируются различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов (ER-α, ER-β). В связи с этим определенный интерес представляют сведения о преимущественной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных органах и тканях (табл. 1). Знание преимущественного размещения рецепторов в различных тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

 

Таблица 1. Экспрессия эстрогенных рецепторов α и β в различных органах и системах (Татарчук Т. Ф., 2003)

Эстрогенные рецепторы α
Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамуса
Гипофиз
Печень
Почки
Надпочечники
Костный мозг
Макрофаги
СD8-T-лимфоциты (супрессоры)
В-лимфоциты
Эстрогенные рецепторы β
Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса
Кора головного мозга
Мозжечок
Легкие
Кишечник
Мочевой пузырь
Лимфоидная ткань
Жировая ткань
Эстрогенные рецепторы α и β
Яичники
Матка (больше α)
Тимус (больше β)
Молочные железы (больше α)
Кости (больше β) — в остеобластах α, в трабекулярной кости больше β, в кортикальной — больше α

 

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном в процессах развития женской репродуктивной системы (табл. 2).

 

Таблица 2. Физиологическое действие эстрогенов (цит. по Бороян Р. Г., 1999)

Органы и системы, обмен веществ Действие
Женская репродуктивная система Стимуляция развития влагалища, матки, фаллопиевых труб и вторичных половых признаков (рост подмышечных и лобковых волос, обеспечиваемый совместным влиянием эстрогенов и тестостерона, синтезируемого в яичниках), распределение жира в организме по женскому типу (в области бедер, молочных желе). Обеспечение нормального менструального цикла (пролиферация клеток слизистой влагалища и гиперплазия эндометрия, стимуляция секреции цервикальной слизи, набухание молочных желез), повышение чувствительности матки к окситоцину.
Молочные железы Стимуляция развития
Костная ткань Стимуляция развития скелета, ускорение фазы роста и закрытия эпифизов длинных трубчатых костей в пубертатном возрасте. Уменьшение резорбции костной ткани (антагонизм по отношению к паратиреоидному гормону), предотвращение остеопороза, однако образование костной ткани или ее регенерацию эстрогены не стимулируют.
Кожа Стимуляция пигментации кожи (гиперпигментация кожи, особенно в области сосков молочных желез и околососкового кружка, а также в области гениталий), стимуляция развития хлоазмы
Печень Стимуляция синтеза α2–глобулинов, ответственных за транспорт тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди. Стимуляция синтеза многих энзимов.
Кровь Повышение свертываемости крови (с риском тромбообразования!) из-за стимуляции синтеза факторов свертывания II, VII, IX, X, плазминогена и уменьшения количества антитромбина III в крови; угнетение агрегации тромбоцитов. Уменьшение ХЛПНП и увеличение количества ХЛПВП и триглицеридов в крови.
Кишечник Ослабление перистальтики и абсорбции веществ в кишечнике.
Углеводный обмен Понижение толерантности организма к глюкозе
Водно-электролитный обмен Ускорение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство, уменьшение объема плазмы с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды (в больших дозах эстрогены могут вызывать отеки и поэтому с осторожностью должны назначаться при болезнях сердца, почек, при эпилепсии, мигрени).

 

Как видно, эффекты и точки приложения Э. не ограничиваются репродуктивной сферой прекрасной половины человечества. Э. обладают как весьма положительными и полезными свойствами, так и потенциально неблагоприятными и отрицательными (табл. 2). Поэтому так важен сугубо индивидуальный подбор того или препарата с непременным учетом имеющихся показаний и противопоказаний, а также способов применения (внутрь, парентерально, трансдермально).

Основные показания к применению эстрогенов достаточно обширны и разнообразны: первичный гипогонадизм (первичная яичниковая недостаточность), альгодисменорея, патологический климакс (в составе препаратов для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов (сенильный кольпит, зуд и крауроз вульвы, состояния до и после пластических генитальных операций, гормональный гемостаз при дисфункциональных маточных кровотечениях, нежелательная лактация, угроза прерывания беременности (по строгим показаниям — в малых дозах), создание гормонального фона перед родами, внутриутробная гипоксия плода (сигетин), лечение высокорослости у девочек, когда прогнозируемый рост превышает 183 см [11], в составе препаратов для комбинированной оральной контрацепции (КОК) и др.

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

  • природные стероиды (Estradiol, Estron, Estriol);
  • эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (Estradiol velerate, Estropipate, Polyestradiol phosphate, Conjugated oestrogens, Oestradiol benzoate, Oestradiol dipropionate);
  • синтетические стероиды (Ethynyloestradiol, Mestranol, Quinestrol);
  • синтетические вещества нестероидной структуры (Diethylstilbestrol, Dienestrol, Benzestrol, Hexestrol, Methestrol, Methallenestril, Chlorotrianisene).

Фармакокинетика эстрогенов. Э. быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, через кожу, слизистые оболочки, в крови циркулируют связанными с гормоносвязывающими глобулинами и альбуминами. Метаболизм происходит в печени, метаболиты выводятся с желчью в конъюгированном виде, причем выделившиеся конъюгаты Э. подвергаются гидролизу, а сами Э. в кишечнике реабсорбируются в кровь (энтеро-гепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Метаболизм в печени после перорального приема осуществляется достаточно быстро, поэтому при необходимости длительного действия преимущество отдают препаратам для внутримышечного (масляные растворы) и трансдермального введения. По эстрогенной активности наиболее эффективны эстрадиол и этинилэстрадиол, далее следуют местранол — диэтилстильбестрол — конъюгированные эстрогены — эстропипат — металлэнестрил — хлортрианизен (Бороян Р. Г., 1999). Считается, что назначение Э. внутрь предпочтительнее, поскольку после приема их действие начинается достаточно быстро, а в случае необходимости последнее может быть сравнительно быстро прекращено путем отмены (в отличие от пролонгированных средств для внутримышечного введения).

Заслуживают внимания некоторые трансдермальные препараты (гели и пластыри), появившиеся в последнее время, способные обеспечить продолжительное и равномерное воздействие эстрогенов. Трансдермальная доставка лекарств в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС). По мнению многих авторов, ТТС обеспечивает поддержание стабильной концентрации лекарства в периферическом кровотоке, что в сравнении с парентеральными и пероральными формами повышает профиль безопасности.

«Primum non nocere!» («Прежде всего не вредить!», лат.) Поэтому больные, принимающие эстрогены (в том числе и в составе комбинированных препаратов для КОК и ЗГТ), должны быть четко ориентированы на необходимость безотлагательной консультации врача в случае появления следующих симптомов: сильные боли в грудной клетке, внезапная одышка, кровохарканье, боли в икроножных мышцах, повышение местной температуры, отек, внезапная головная боль, тошнота, слабость, нарушения сна, аппетита, зрения, сознания, сильные боли в животе, слабость, парестезии, апатия, адинамия, желтуха, увеличение массы тела.

С целью предотвращения возможных побочных эффектов Э. их следует назначать в минимально эффективных дозах (не более 30–50 мкг в день) и соблюдать некоторые особые условия. Так, во избежание тромбоэмболических осложнений прием как «чистых» эстрогенов, так и препаратов для КОК должен быть прекращен за 4 недели до предполагаемой операции и в течение двух недель после нее, а также у больных, находящихся в состоянии длительной иммобилизации. При нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, функции печени и почек Э. могут быть использованы только в случаях крайней необходимости (по хорошо известному принципу, «если ожидаемая польза превышает потенциальный риск»).

Одной из самых сложных проблем, касающихся клинического применения эстрогенов, является проблема возможной их канцерогенности. «Incertus animus dimidium sapientiae est» («Сомнение — половина мудрости», лат.). И, хотя имеющиеся сведения отличаются крайней противоречивостью, большинство клиницистов единодушно признают способность гестагенов не только уменьшать способность Э. стимулировать развитие эндометриальной карциномы, но и значительно уменьшать ее частоту в общей популяции. Поэтому подавляющее большинство препаратов для КОК и ЗГТ содержат гестаген в качестве своеобразного «антидота» эстрогенов.

 

Таблица 3. Препараты натуральных и синтетических эстрогенов

Действующее вещество Торговые наименования Форма выпуска, состав препарата Особенности применения
Эстрон Фолликулин Масляный раствор 0,05%
и 0,1% — ампулы 1 мл
Для внутримышечного введения
Эстрадиол Эстрамон Пластырь трансдермальный, 4 мг № 6, № 18, 8 мг, № 6, № 18 Для ЗГТ наклеивается на кожу бедра с интервалами 3–4 дня (2 пластыря в неделю) циклично: 3 недели применения — 1 неделя перерыв
Прогинова Драже, содержащие по 0,002 эстрадиола валерата (в упаковке 21 драже) Применяется для ЗГТ (только женщинам после тотальной гистерэктомии) в циклическом режиме: 21 день приема по 1 драже — 7 дней перерыв
Вагифем Вагинальные таблетки, содержащие 25 мкг эстрадиола гемигидрата Препарат идентичен эндогенному 17-β эстрадиолу; с помощью аппликатора вводят во влагалище
Дивигель 1 пакетик геля для наружного применения содержит 0,5 или 1 мг эстрадиола; 28 или 91 пакетик в упаковке Суточная доза (содержимое 1 пакетика) втирается в кожу нижней части живота или внутренней поверхности бедер 1 раз в сутки через день на площади размером 1–2 ладони. Курс лечения циклический (28 дней) или непрерывный — до 3 мес. и более. При сохраненной матке рекомендуются циклические курсы с одновременным назначением прогестинов на протяжении 10–12 дней каждого цикла.
Эстрожель Гель во флаконах по 80 мл с дозирующим устройством и в тюбиках (со шпателем-дозатором), содержащий эстрадиол в дозе 0,6 мг/мл 1 доза эстрожеля, выпускаемого во флаконах, содержит 0,75 мг 17-β-эстрадиола, в тубах — 1,5 мг 17-β-эстрадиола; наносится на переднюю поверхность живота 1 раз в день. Назначается в непрерывном режиме либо циклически.
Эстрофем 1 таблетка содержит 2 мг эстрадиола  
Этинил-эстрадиол Микрофоллин, микрофоллин-форте Таблетки по 0,01 и 0,05 мг Применяется самостоятельно, а также является составной частью подавляющего числа КОК
Гексэстрол Синэстрол Таблетки по 0,001 (1 мг); масляный раствор 0,1% и 2% — ампулы по 1 мл 2% раствор применяется только для лечения больных со злокачественными новообразованиями
Эстриол Эстриол-М Вагинальные суппозитории 0,5 мг № 5, № 10 Суппозитории вводятся вагинально — 0,5 мг/сут. в первые 2–3 недели, затем дозу уменьшают до 0,5 мг/сут. 2 раза в неделю
Эстрокард Вагинальные суппозитории 0,5 мг № 1, № 10 Суппозитории вводятся вагинально — 0,5 мг/сут. в первые 2–3 недели, затем дозу уменьшают до 0,5 мг/сут. 2 раза в неделю
Овестин Таблетки, содержащие 1 или 2 мг эстриола; свечи, содержащие 0,5 мг эстриола; крем, содержащий 1 мг/г эстриола Режим дозирования: таблетки — до 8 мг в сутки в 1 прием в течение 1–3 нед. до достижения клинического улучшения, затем по 1–2 мг в сутки. Свечи, крем — вагинально 1 раз в неделю до достижения клинического улучшения, затем 1–2 раза в неделю.
Эстрадиол, комбинации Паузогест Таблетки, покрытые оболочкой, № 28, № 84, содержащие 2,07 мг эстрадиола гемигидрата и 0,5 мг норэтистерона Применяется для ЗГТ по непрерывной схеме
Активель Таблетки, покрытые оболочкой, № 28, содержащие 1,03 мг эстрадиола гемигидрата и 1 мг норэтистерона ацетата Применяется для ЗГТ по непрерывной схеме
Клиане Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 2 мг эстрадиола гемигидрата и 1 мг норэтистерона ацетата, № 28 Применяется для ЗГТ по непрерывной схеме
Климен Одна календарная упаковка включает 11 драже белого цвета, содержащих по 2 мг эстрадиола валерата, и 10 драже розового цвета, содержащих по 1 мг ципротерона ацетата При наличии менструального цикла назначается по так называемой контрацептивной схеме — с 5-го дня цикла до 25-го дня включительно, затем перерыв на 7 дней, и новый цикл приема. При отсутствии менструаций день начала приема препарата выбирается произвольно.
Циклопрогинова Одна календарная упаковка включает 11 драже белого цвета, содержащих 2 мг эстрадиола валерата, и 10 драже светло-коричневого цвета, содержащих по 2 мг ципротерона ацетата и 0,5 мг норгестрела При наличии менструального цикла назначается по так называемой контрацептивной схеме — с 5-го дня цикла до 25-го дня включительно, затем перерыв на 7 дней, и новый цикл приема. При отсутствии менструаций день начала приема препарата выбирается произвольно.
Климонорм Одна календарная упаковка включает 9 драже желтого цвета, содержащих 2 мг эстрадиола валерата, и 12 драже бирюзового цвета, содержащих по 2 мг эстрадиола валерата и 150 мг левоноргестрела При наличии менструального цикла назначается по так называемой контрацептивной схеме — с 5-го дня цикла до 25-го дня включительно, затем перерыв на 7 дней, и новый цикл приема. При отсутствии менструаций день начала приема препарата выбирается произвольно.

 

Определенный интерес представляют данные о взаимодействии Э. с другими лекарственными препаратами [3]:

Анальгетики опиоидные Снижается эффект эстрадиола
Анксиолитики Снижается эффект эстрадиола
Антитромботические средства, антагонисты витамина К Усиливается эффект антитромботических средств и антагонистов витамина К
Ингибиторы фибринолиза Усиливается вероятность тромбообразования
Инсулин Непредсказуемое повышение или снижение уровня сахара в крови
Пероральные гипогликемические препараты Непредсказуемое повышение или снижение уровня сахара в крови
Препараты для общей анестезии Снижается эффект эстрадиола
Противоэпилептические средства Усиливаются эпилептические припадки
Рифампицин Снижается эффект эстрадиола
Тиреотропные средства Снижается тиреоидный эффект
Фенобарбитал Снижается андрогенный и эстрогенный эффект за счет ускорения метаболизма эстрогенов
Никотин Усиливаются побочные эффекты никотина
Глюко- и минералкортикоиды Повышается токсичность эстрогенов
Препараты, содержащие кальций Ослабляется активность эстрогенов
Антидепрессанты Снижается эффект антидепрессантов
Антихолинэстеразные средства Снижается эффект антихолинэстеразных средств
Барбитураты Ускоряется метаболизм эстрогенов
Фенилбутазон Ускоряется метаболизм эстрогенов
Алкогольсодержащие препараты и напитки Применять с осторожностью
Психотропные средства Применять с осторожностью

 

Эстрогены — натуральные «старые друзья» и синтетические «новые знакомые», имеют весьма важное значение и находят широкое применение в акушерско-гинекологической практике. При непременном учете всех вышеизложенных нюансов, они высокоэффективны и достаточно безопасны.

Литература

  1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология.— М.: Медицина, 1990.
  2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов.— М.: Мед. инф. агентство, 1999.
  3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии.— Харьков: Мегаполис, 2002.
  4. Зилва Дж. Ф., Пэннел П. Р. (ред.) Клиническая химия в диагностике и лечении.— М.: Медицина, 1988.
  5. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии.— Киев: Книга-плюс, 1998.
  6. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор.— 2003.— № 20.— С. 42–46.
  7. Львова Л. В. Трансдермальные терапевтические системы // Провизор.— 2004.— № 17.— С. 26–29.
  8. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор.— 2003.— № 11.— С. 16–18.
  9. Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы // Провизор.— 2000.— № 16.— С. 31–32.
  10. Машковский М. Д. Лекарственные средства, том 2, изд. 13.— Харьков: Торсинг, 1997.
  11. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1.—Киев, 2003.
  12. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия / Пер. с нем.— Москва: Медицина, 1988.
  13. Gretzlehner G., Dssler C.— G. hormontherapie in der Gynkoloqie.— 2. Aufl.- Leipzig: Thieme, 1982.
  14. Gress F., Schretzenmayer A. Therapie mit Sexualhormonen.— Kln: Deutscher Arzte-Verlag, 1981.
  15. Kaiser R. Hormonbehandlung in der gynkologischen Praxis.— Stuttgart: Thieme, 1978.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика