Логотип журнала "Провизор"








Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение

Ю. М. Степанов, А. Ю. Филиппова, И. Н. Кононов, Днепропетровская государственная медицинская академия

Печень — один из главных пищеварительных органов, который выполняет в организме десятки важнейших функций, направленных на поддержание гомеостаза. Печень обеспечивает три основных направления жизнедеятельности:

  • пищеварение;
  • обмен веществ (энергообеспечение, метаболизм белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, ферментов, воды, электролитов, микроэлементов, пигментов) и детоксикацию;
  • кровообращение.

Медицина на современном этапе развития наиболее широко применяет многочисленные фармакохимические средства, которые, как известно, кроме лечебного эффекта, оказывают ряд побочных действий, сенсибилизируют организм и способны кумулироваться. Обезвреживание и выведение лекарственных препаратов и их метаболитов ложится тяжелым грузом на основной орган — печень, обеспечивающий процессы детоксикации.

О лекарственных поражения печени (ЛПП) известно более 60 лет. ЛПП составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением лекарственных препаратов. ЛПП в США являются причиной 2,5–3% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель несколько выше и составляет 3–4%. В отличие от легких и почек, одинаково страдающих от токсического действия препаратов, вводимых внутривенно и перорально, ЛПП чаще возникают при энтеральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных веществ [1, 2, 5].

Сегодня ЛПП — одна из серьезных проблем гепатологии. Примерно у 2% пациентов, госпитализированных по поводу желтухи, ее причиной оказываются лекарственные препараты. Это обусловлено не столько частотой возникновения таких реакций (лекарственные вещества являются причиной развития паренхиматозной желтухи лишь в 5% случаев), сколько довольно большой вероятностью их неблагоприятных исходов. В США в 25% случаев фульминантный гепатит обусловлен приемом лекарственных препаратов. Расширяется спектр лекарств, вызывающих поражение печени: в 1991 г. имелись сведения о 748 таких лекарственных средствах, в 1992 г.— о 808, к началу 2000 г.— примерно о 1000, и список таких лекарственных средств постоянно увеличивается [6, 8].

ЛПП необходимо диагностировать в более ранние сроки, так как продолжающийся прием лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом. Сегодня представляют определенную важность и юридические аспекты, поскольку нераспознанное ЛПП при продолжающемся приеме препарата, предположительно вызвавшего это поражение, — предмет нередких профессиональных и правовых расследований.

Патогенез лекарственных поражений печени

За последнее десятилетие выделены многие факторы риска ЛПП (табл. 1). Риск ЛПП возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. У детей ЛПП встречаются редко, а в наибольшей степени им подвержены женщины пожилого возраста. Генетическая предрасположенность определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что приводит к особой биотрансформации лекарств у лиц с индивидуальной чувствительностью.

Метаболизм лекарств в печени зависит от:

  • способности лекарств связываться с белками плазмы;
  • скорости печеночного кровотока;
  • активности микросомального окисления в печени.

Нарушение способности лекарств связываться с белками плазмы происходит при изменении синтеза белков, которое приводит к ограничению доставки препаратов на гепатоциты, где происходит их метаболизм. Эти нарушения могут повышать риск развития различных лекарственных осложнений.

Снижение печеночного кровотока, чаще связанное с циррозом печени или сердечной недостаточностью, также изменяет метаболизм лекарств. Это объясняет быстро развивающуюся передозировку сердечными гликозидами у больных циррозом печени, сердечной недостаточностью. Блокаторы β-адренорецепторов (например, пропранолол) снижают печеночный кровоток и оказывают сходное влияние на метаболизм других лекарств в печени.

Ферменты, ответственные за метаболизм лекарств, не вырабатываются самой печенью, но их содержание в ее ткани достаточно высокое. Некоторые лекарственные препараты (например, сахароснижающие и противосудорожные препараты, барбитураты, анестезирующие средства, рифампицин, алкоголь) способствуют индукции микросомальных ферментов с образованием токсичных метаболитов, которые вызывают дозозависимое повреждение гепатоцитов [4, 10].

 

Таблица 1. Факторы риска лекарственного поражения печени

Факторы риска лекарственного поражения печени
  • генетическая предрасположенность
  • диффузные заболевания печени
  • женский пол
  • беременность
  • пожилой возраст
  • хроническое злоупотребление алкоголем
  • взаимодействие одновременно применяемых лекарств
  • доза и длительность приема препарата
  • предшествующая лекарственная терапия

 

Как известно, метаболизм лекарств в печени осуществляется в две стадии.

Первая стадия печеночной биотрансформации. К системе, метаболизирующей лекарства, относятся монооксигеназы, цитохром С-редуктазы, цитохром Р450. В результате окислительных реакций происходит образование полярных групп и метаболитов. Важная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому Р450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени.

Вторая стадия печеночной биотрансформации происходит с конъюгацией метаболитов, образовавшихся на первой фазе, с различными субстратами (глюкуронизация, конъюгация чужеродных соединений с глютатионом, сульфатация, N-ацетилирование).

Глюкуронизация. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой широко распространена при биотрансформации веществ. Субстратами реакций являются как продукты первой стадии, так и вещества, метаболизирующиеся только с помощью этой реакции (различные спирты, карбоновые кислоты, билирубин, стероидные гормоны). Продукты этой реакции являются полярными соединениями и поэтому легко выводятся из клетки. Они, как правило, менее токсичны, нежели исходные неконъюгированные продукты первой стадии.

Конъюгация чужеродных соединений с глутатионом в гепатоцитах. Процесс катализируется группой мультиферментов — глутатион-S-трансфераз, обладающих широкой субстратной специфичностью. Глутатион-S-конъюгаты — полярные соединения, легко экскретируемые из клетки.

Сульфатация. Для большинства ксенобиотиков глюкуронизация и сульфатация являются альтернативными процессами. В процессе биотрансформации очень многие ксенобиотики образуют сульфатконъюгированные эфиры. Сульфатконъюгаты, как правило, менее реактивны и токсичны, чем их предшественники.

N-ацетилирование ксенобиотиков представляет собой процесс конъюгации веществ с активной формой ацетила. Эта реакция представляет особый фармакологический и токсикологический интерес, так как существует чрезвычайно широкая индивидуальная вариабельность в скорости ацетилирования веществ у человека и некоторых видов животных. Она связана с генетически обусловленным полиморфизмом ацетил-КоА-зависимой ацетилтрансферазы, локализованной в цитоплазме гепатоцитов. С помощью ацетилирования, минуя первую стадию биотрансформации, метаболизируется большинство сульфаниламидов.

Продукты биотрансформации лекарственных веществ могут выделяться с мочой и желчью.

Роль системы цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных препаратов

Так как же разрушаются лекарственные препараты, которые метаболизирует печень? Большую часть этой работы выполняет цитохромная система Р450. Цитохромная система Р450 представлена протеинами, которые выполняют определенные функции в организме. Цитохром Р450 выполняет большую часть работы печени, но и в тонкой кишке есть энзимы Р450, которые начинают процесс метаболизма лекарственных препаратов, прежде чем они попадают в печень.

Система гемопротеинов Р450 расположена в эндоплазмотической сети гепатоцитов и обеспечивает метаболизм лекарственных препаратов, при этом образуются токсические метаболиты. Сегодня идентифицировано более 55 форм изоферментов системы Р450. У человека группа форм вместе с флавопротеинами образует энзиматические комплексы — флавоэнзимы (NADРН-цитохром-Р450-редуктаза). Эти комплексы образуют три семейства: Р450-І, Р450-ІІ, Р450-ІІІ. Каждый цитохром обладает способностью метаболизировать несколько лекарств. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсических метаболитов. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для субстрата, который обладает способностью связывать лекарства. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается. На активность цитохрома Р450 влияет тот самый препарат, который они метаболизируют. Некоторые препараты повышают активность цитохрома Р450. Эти препараты называются стимуляторами. Когда действие энзимов Р450 вызвано в основном стимуляторами, метаболизм любого препарата происходит быстрее. Это означает, что в организм попадает меньшее количество препарата. Например, антитуберкулезный препарат рифампицин является сильным стимулятором системы цитохрома Р450. Остальные препараты, если их принимать одновременно с рифампицином и они метаболизируются цитохромом Р450, могут быстро выводиться из организма. Ингибиторы протеаз относятся к тем препаратам, которые быстро выводятся из организма, когда их принимают вместе с рифампицином, следовательно, эти препараты нельзя принимать вместе. Это пример взаимодействия лекарственных средств [2].

Есть также другой вид взаимодействия лекарственных препаратов, который происходит в системе цитохрома Р450. Разные препараты могут бороться между собой за то, чтобы быть расщепленными одним энзимом. Ингибитор протеаз — пример лекарственных препаратов, которые конкурируют с другими препаратами из-за нескольких разных энзимов Р450, чтобы быть разрушенным и метаболизированным [4]. Эти препараты метаболизируются первыми, и любой другой препарат вынужден ждать, чтобы быть выведенным из организма, пока энзимы Р450 не закончат работу с ингибиторами протеаз. А пока препарат не выведен из организма, уровень его содержания в организме растет все больше и больше. Это другой пример взаимодействия лекарственных препаратов. Этот эффект получил название «подавление Р450».

Изменение активности цитохрома Р450 непосредственно не может оказать существенного влияния на течение патологических процессов. Многие лекарства и продукты питания оказывают влияние на экспрессию различных форм цитохрома Р450. Например, кетоконазол, сок грейпфрута снижают активность, а фенобарбитал, этанол, клофибрат, стероиды увеличивают активность энзимов.

Таким образом, в настоящее время с учетом высокой частоты назначения комбинированной терапии несколькими лекарственными препаратами особенно важно обращать внимание на их возможные взаимодействия, в том числе на основании изменения функции цитохрома P450.

Не все лекарственные препараты способны метаболизироваться через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансформации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме лекарственных препаратов, например механизм иммунной гепатотоксичности. Лекарственное вещество или его метаболиты могут оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать иммунное повреждение. В этом процессе могут принимать активное участие энзимы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько энзимов Р450, индукция которых приводит к образованию специфических антител и, соответственно, к иммунному повреждению гепатоцита. Идиосинкразия к диуретикам сопровождается появлением аутоантител, которые взаимодействуют с микросомами печени и почек. Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к цитохрому Р450-ІІ.

Механизмы повреждения печеночной ткани

Механизмы повреждения печеночной ткани различны и реализуются через прямое токсическое действие самих лекарственных веществ или метаболитов на гепатоциты с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокклюзией. ЛПП, связанные с прямым цитотоксическим действием лекарств, определяются дозой, временем приема лекарства и развиваются у значительного числа лиц. В эту группу включены лекарства, которые выступают как гепатотоксины опосредованного действия, вызывающие поражения гепатоцитов путем интерференции с каким-либо процессом обмена веществ. Среди гепатотоксинов опосредованного действия выделяют цитотоксические (тетрациклины) и холестатические (анаболические стероиды).

Парацетамол является примером лекарственного препарата, который вызывает прямую токсическую реакцию. При хроническом алкоголизме прием парацетамола по поводу головной боли в дозе, превышающей 4 г/сут., приводит к развитию прямого токсического действия за счет индукции ферментов и снижения уровня глутатиона, играющего важную роль в детоксикации веществ [9].

Значительное повышение уровня аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 30–40 раз отличает подобную реакцию от вирусного или алкогольного гепатита. Прогноз данного варианта поражения печени серьезный.

Выделяют также поражения печени, обусловленные идиосинкразией к лекарственным средствам, которые возникают независимо от дозы препаратов и развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. В основе идиосинкразии лежат иммуноопосредованные реакции, ведущие к повреждению мембраны гепатоцитов, и токсическое воздействие метаболитов, нарушающих внутриклеточные функции или мембрану клетки. Здесь выделяют две группы лекарств. Первая группа включает вещества, вызывающие поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Такие реакции могут сопровождаться клиническими проявлениями гранулематозного воспаления и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией. Лекарственные вещества второй группы вызывают медикаментозное поражение печени за счет токсических метаболитов, которые образуются в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени.

Большинство лекарственных реакций обусловлены идиосинкразией и непредсказуемы. Подобные ЛПП могут вызываться любым лекарственным средством. Каждому препарату присущ определенный тип поражения печени. Однако ряд препаратов может вызывать различные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Примерно у 20% пациентов, получающих изониазид для профилактики туберкулеза, отмечается умеренное повышение уровня АСТ и АЛТ сыворотки крови, и только у 1% развивается тяжелый некроз гепатоцитов, который заставляет отказаться от приема лекарственного препарата.

В зависимости от степени повышения уровня АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют три типа медикаментозных поражений печени [3] (табл. 2).

 

Таблица 2. Типы лекарственных поражений печени

Синдром АЛТ ЩФ АЛТ/ЩФ
Гепатоцеллюлярный тип поражения > 2 Норма > 5
Холестатический тип поражения Норма > 2 < 2
Смешанный тип поражения > 2 > 2 2–5

Классификация лекарственных поражений печени

Классификация ЛПП (табл. 3) основывается на характере клинико-морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием острых и хронических поражений печени.

 

Таблица 3. Классификация лекарственных поражений печени

Тип реакции Лекарственные средства или токсическое вещество
Острый некроз гепатоцитов (некроз зоны ІІІ)
(некроз зоны І)
  • Парацетамол
  • Четыреххлористый углерод
  • Трихлористый этилен
  • Яд бледной поганки
  • Кокаин
  • Толуол
  • Салицилаты
  • Препараты железа
  • Фосфорорганические соединения
Острый гепатит
  • Изониазид
  • Допамин
  • Кетоконазол
  • Фенитоин
Хронический гепатит
  • Нитрофураны
  • Метилдопа
  • Ацетилсалициловая кислота
  • Изониазид
Стеатоз печени и стеатогепатит
  • Амиодарон
  • Нифедипин
  • Дилтиазем
  • Пергексилина малеат
  • Глюкокортикостероиды
  • Синтетические эстрогены
  • Тамоксифен
  • Этанол
  • Ацетилсалициловая кислота
  • Тетрациклины
Фиброз печени
  • Метотрексат
  • Витамин А
  • Винилхлорид
Холестаз (канальцевый, паренхиматозно-канальцевый, внутрипротоковый)
  • Антитиреоидные препараты
  • Синтетические эстрогены
  • Хлорпромазин
  • Эритромицин
  • Нитрофураны
  • Азатиоприн
Застой желчи (сладж)
  • Цефалоспорины
Митохондриальные цитопатии
  • Тетрациклины
  • Синтетические аналоги нуклеозидов
  • Вальпроат натрия
Сосудистые повреждения
  • Половые гормоны
  • Цитостатики
  • Азатиоприн
  • Анаболические стероиды
Опухоли
  • Синтетические эстрогены
  • Андрогены
  • Гестагены
  • Даназол
  • Винилхлорид

 

У человека ЛПП могут напоминать практически все существующие заболевания печени. Необходимо учитывать, что один препарат способен вызвать несколько вариантов ЛПП (например, допамин вызывает развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита).

Некроз гепатоцитов III зоны. Повреждение гепатоцитов при этом типе ЛПП связано с активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Эти промежуточные вещества обладают алкилирующим или ацетилирующим действием, благодаря чему связываются с печеночными молекулами. Этот процесс сопровождается снижением внутриклеточной детоксикации, выражающейся значительным снижением глутатиона. Следствием этого является некроз гепатоцитов. Некроз гепатоцитов зависит от дозы лекарства. Однако выраженность некроза гепатоцитов может оказаться непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях предположительно связан с идиосинкразией к метаболитам лекарственного препарата [5, 11].

К особенностям клинического течения ЛПП, морфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов III зоны, следует отнести частое поражение других органов и систем. Часто в тяжелых случаях происходит поражение органов мочевыделительной системы, в частности почек, что выражается нарушениями их функции, вплоть до развития острой почечной недостаточности. В легких случаях отмечается преходящая желтуха, значительное повышение активности трансаминаз.

Некроз гепатоцитов I зоны. Препараты железа и фосфорорганические соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать повреждение печени с преимущественным поражением I зоны (перипортальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызывающих данный тип поражения в морфологической картине, практически отсутствуют иные типы изменений, свойственных поражению гепатоцитов III зоны. В клинической картине пациентов, имеющих некроз гепатоцитов I зоны, преобладает поражение пищеварительного тракта. При этом наблюдаются гастрит, дуоденит и энтерит [4].

Острый гепатит. Данный тип поражения печени развивается приблизительно через 5–7 дней от начала приема лекарственного препарата, и предсказать его развитие очень трудно. Развитие этого типа ЛПП не зависит от дозы, но значительно повышается при длительном применении лекарственного препарата. Преджелтушный период характеризуется адинамией, диспепсией. Желтушный период сопровождается потемнением мочи, обесцвеченным калом, гепатомегалией. При отмене препарата, предположительно вызвавшего острый гепатит, регресс клинической симптоматики происходит достаточно быстро. Гистологические изменения в печени данного типа ЛПП неотличимы от таковой при остром вирусном гепатите. Характеризуются пестрыми и мостовидными некрозами, воспалительной инфильтрацией.

Хронический гепатит. Данный тип ЛПП по своим клиническим, биохимическим, серологическим и гистологическим признакам чрезвычайно напоминает аутоиммунный гепатит: отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Отмена лекарственного вещества, предположительно вызвавшего хронический гепатит, как правило, сопровождается значительным улучшением состояния больного.

Стеатоз печени и стеатогепатит. Назначение определенных препаратов, к которым в первую очередь относятся катионные амплифильные амины — амиодарон, пергексилин и коронаролитическое средство 4,4-диэтиламиноэтоксигексестрол (ДЭАЭГ), обычно сопровождается развитием стеатогепатита. Амиодарон и пергексилин накапливаются в митохондриях и не только подавляют окисление жирных кислот (вызывая стеатоз печени, теория «первичного толчка»), но и нарушают перенос электронов в дыхательной цепи. Теоретически можно полагать, что последнее способствует выработке супероксиданионов, способных инициировать реакции свободно-радикального окисления липидов (СРО), подготавливая тем самым почву для теории «второго толчка», приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепатита. Подобно амиодарону и пергексилину, ДЭАЭГ подавляет как процесс окисления жирных кислот, так и процесс митохондриального дыхания. Все эти лекарственные препараты повышают продукцию реактивных промежуточных форм кислорода изолированными митохондриями и 5–10-кратно усиливают интенсивность СРО in vivo. Эти результаты позволяют с большой вероятностью предположить, что именно вследствие наличия у данных лекарственных средств способности провоцировать окислительный стресс они обладают свойством вызывать не только стеатоз печени, но и ее повреждение с развитием стеатогепатита [5].

Клинически данный тип ЛПП представлен очень широко — от бессимптомного повышения трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (последний вариант встречается в 2–6% случаев при данном типе лекарственного повреждения). Возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Цирроз печени может сформироваться в течение нескольких месяцев. В отличие от крупнокапельного ожирения гепатоцитов, наблюдаемого при приеме амиодарона, большие дозы тетрациклинов могут вызвать развитие мелкокапельного ожирения; последнее наблюдается также при синдроме Рейе и связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Крупно- и мелкокапельное ожирение печени может развиться при лечении ВИЧ-инфекции зидовудином или диданозином.

Морфологическая картина напоминает острый алкогольный гепатит с фиброзом, однако при этом типе ЛПП, в отличие от истинного алкогольного поражения, гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне.

Фиброз. Фиброз как морфологический процесс развивается практически при любом типе повреждения печеночной паренхимы, связанном с приемом лекарственных препаратов. При некоторых вариантах ЛПП данный морфологический признак может быть ведущим. При этом фиброзная ткань откладывается преимущественно в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушает функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является нецирротическая портальная гипертензия.

Холестаз. Основная причина развития канальцевого холестаза, как ЛПП, связана с приемом гормональных препаратов, содержащих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо — андрогенами и эстрогенами. Патогенетически наблюдается уменьшение тока желчи, подавление Na+, K+-АТФазы, уменьшение текучести мембран синусоидов, нарушение плотности межклеточных контактов, снижение сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов.

К основным клиническим проявлениям канальцевого холестаза относятся кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии, транзиторное увеличение трансаминаз.

Морфологическим проявлением канальцевого холестаза является сохраненная архитектоника печени, холестатический компонент затрагивает в основном III зону.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз. Данный вариант ЛПП наряду с развитием холестаза характеризуется более значительным повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Еще одной отличительной чертой данного варианта ЛПП является относительная длительность холестатического синдрома, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену препарата.

Морфологическая картина паренхиматозно-канальцевого холестаза представлена холестатическим компонентом в большей степени I и III зон с выраженной клеточной реакцией.

Внутрипротоковый холестаз. Данный вариант ЛПП встречается редко. Основным морфологическим субстратом данного типа поражения является заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Сгустки содержат билирубин.

Застой желчи (сладж). Данный вариант ЛПП характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Этот процесс обусловлен нарушением, с одной стороны, транспорта желчных кислот в печени, с другой — экскрецией липидов с желчью. При этом нарушение физико-химических свойств желчи сочетается с повышенным содержанием кальциевых солей лекарственных препаратов. Клинически сгущение желчи часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики.

Митохондриальные цитопатии. Механизм данного варианта ЛПП обусловлен токсическим действием лекарственного препарата на митохондрии с развитием блокады ферментов дыхательной цепи. С клинической точки зрения данный вариант поражения характеризуется развитием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемии, диспептического синдрома и полинейропатий. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов III зоны, развитием мелкокапельной жировой дистрофии.

Сосудистые повреждения. Данный вариант ЛПП представлен несколькими морфологическими вариантами, в числе которых расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь.

Расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне и может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.

Пелиоз — морфологический вариант ЛПП, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью и выстланных синусоидальными клетками. В основе этого морфологического феномена может лежать прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза.

Веноокклюзионная болезнь характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны, которые чувствительны к токсическим агентам. Клинически данный тип поражения печени характеризуется ее увеличением и болезненностью, асцитом; при этом выраженность желтухи и цитолиза в начальной стадии незначительны. Развитие данного варианта ЛПП связывают с применением азатиоприна, циклофосфана, цитостатиков.

Опухоли. Сегодня еще предстоит доказать факт приема лекарственных препаратов с развитием опухолей печени. Для констатации такого положения необходим длительный период наблюдения. Основными лекарствами-кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат).

Диагностика лекарственных поражений печени

Диагностика ЛПП в большинстве случаев затруднительна, особенно у пациентов, которые имеют диффузные заболевания печени. Наличие этого факта требует от врача необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях. При постановке диагноза ЛПП необходимо учитывать основные этаты:

  • тщательный сбор анамнеза заболевания пациента: выяснение принимаемых им лекарственных препаратов, их химического строения, фармакокинетики; оценивается длительность и доза принимаемых лекарственных препаратов; выясняется возможность их приема пациентом в прошлом;
  • оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с приемом лекарственного препарата;
  • оценка динамики выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с отменой лекарственного препарата;
  • исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы);
  • тщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата;
  • оценка морфологического исследования печеночного биоптата имеет ограниченное значение в дифференциальной диагностике ЛПП, так как имеется широкий спектр гистологических изменений, возникающих под влиянием лекарств, схожих с повреждением печени другой этиологии.

Таким образом, диагноз ЛПП должен основываться на данных тщательно собранного анамнеза, результатах клинического, лабораторного и (при необходимости) морфологического исследования, однако наибольшее значение имеет положительная динамика клинических симптомов после отмены лекарственного препарата. В некоторых случаях лишь при повторном его применении удается установить лекарственную этиологию поражения печени.

Лечение лекарственных поражений печени

Основой лечения является устранение воздействия на печень «подозрительного» лекарственного препарата, с приемом которого может быть связано ЛПП [1]. Это способствует в большинстве случаев стабилизации процесса и, возможно, выздоровлению.

Алгоритм лечения ЛПП:

  1. Прекращение приема лекарственного препарата, вызвавшего ЛПП.
  2. Лечебное питание (диета № 5).
  3. Лечебный режим, который полностью исключает прием алкоголя, лекарственных препаратов, физические нагрузки.
  4. Лекарственная терапия (применяется с большой осторожностью):
    • гепатопротекторы (эссенциале Н, карсил, цитраргинин, урсофальк);
    • витамины (пиридоксин, тиамина хлорид, цианокобаламин, рибофлавин);
    • антиоксиданты (токоферол);
    • кортикостероиды (назначаются при выраженной печеночно-клеточной недостаточности).
  5. Санаторно-курортное лечение (Поляна Квасова, Трускавец, Миргород).

Профилактика ЛПП заключается в рациональной лекарственной терапии с обязательным учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента. Перед применением гепатотоксичных средств исследовать функциональное состояние печени.

Большая группа препаратов в настоящее время применяется для решения проблемы лечения артериальной гипертензии. Наличие большого количества гипотензивных препаратов создает определенные трудности при выборе оптимального лекарственного средства для коррекции АД. Выбор гипотензивных препаратов для лечения пациентов с заболеваниями печени особенно сложен, поскольку большинство из них (блокаторы β-адренорецепторов, селективные антагонисты ионов кальция, ингибиторы АПФ и др.) метаболизируются в печени. Существенным преимуществом обладают лекарственные препараты, метаболизм которых проходит вне печеночных клеток. Такие лекарства могут широко использоваться у пациентов с нарушениями функций печени.

Примером безопасного препарата является Диротон (Рихтер Гедеон), активное вещество лизиноприл (N-[N-[(15)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-лизил]-L-пролин, который относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (рис. 1).

 

Рисунок 1. Химическая формула лизиноприла

 

Диротон поступает в организм в активной форме, что не требует метаболизма в печени и выводится почками в неизмененном виде. По фармакокинетическим особенностям все ИАПФ делятся на две группы: первая группа — первично активные препараты (лизиноприл, каптоприл), препараты второй группы образуют активный метаболит прилат после трансформации в печени или слизистой желудочно-кишечного тракта. Соответственно при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени препараты, которым необходима трансформация для выявления их активности, действуют значительно слабее. Отсутствие метаболизма в печени, связи с белками плазмы и выведение из организма почками в неизмененном виде делает Диротон препаратом выбора при лечении пациентов с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени, в том числе токсического и лекарственного генеза [7].

 

Р. с. П.05.03/06897 от 29.05.03

 

Известно, что НПВП могут вызывать нарушение образования простациклина, что приводит к вазоконстрикции и ослаблению эффектов ИАПФ. Проблема комбинированного применения ИАПФ с НПВП приобретает особую актуальность у пожилых больных, так как с возрастом увеличивается необходимость дополнительного приема НПВП по поводу дегенеративных заболеваний суставов. Существует предположение и о метаболической природе снижения эффектов НПВП и ИАПФ. Возможно, что в данном случае речь идет о дозозависимом конкурентном потреблении эстераз в процессе гидролиза препаратов ИАПФ и НПВП в печени. Предполагаемая гипотеза не умаляет значение и не противоречит простагландиновой концепции взаимодействия ИАПФ и НПВП. Вместе с тем она вносит новые аспекты клинического применения ИАПФ. Так, в случае необходимости комбинированного назначения ИАПФ с НПВП, вероятно, следует отдавать предпочтение активным лекарственным формам ИАПФ, в частности Диротону (лизиноприлу), не требующим печеночного метаболизма и гидролизной биоактивации.

Литература

  1. Бабак О. Я. Хронические гепатиты.— 1999.— С. 175–187.
  2. Буеверов А. О. Лекарственные поражения печени // РМЖ.— 2001.— Том 9, № 13–14.
  3. Питер Р. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии.— М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», С-Петербург: Невский диалект, 1999.— 1022 с.
  4. Подымова С. Д. Болезни печени.— Москва: Медицина, 1998.— С. 246–264.
  5. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (перевод с английского).— Москва, 1999.— С. 386–423.
  6. Хазанов А. И., Румянцев О. Н., Калинин А. В., Скворцов С. В. и др. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени // Клинический вестник.— 2000.— № 1.
  7. Шустваль Н. Ф., Малый В. П., Пеньков Д. Б. Опыт применения диротона (лизиноприла) и эналаприла для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии у больных с хроническим гепатитом // Часопис.— 2004.— № 1 (39).
  8. Schiano TD, Black M. Drug-induced and toxic liver disease. In: Friedman LS, Keefe EB, Maddrey WC (ed.). Handbook of Liver Disease. Churcill Livingstone 1998: 103–23.
  9. Zimmerman HJ. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatology 1995; 22: 767–73.
  10. DeLeve LD, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 787–810.
  11. Fry SW, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory drugs. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 875–905.

Представительство «Рихтер Гедеон Рт.» в Украине:
01054, г. Киев, ул. Тургеневская, 17-б, тел.: (044) 492-99-19, 492-99-11
e-mail: ukraine@richter.kiev.ua
www.richter.com.ua

Публикуется при содействии ООО «Гедеон Рихтер-Укрфарм»

На правах рекламы





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика