Логотип журнала "Провизор"








Стандартизированный экстракт Ginkgo biloba: компоненты, механизмы действия, фармакологические эффекты, применение

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор,
Д. В. Штрыголь, кандидат медицинских наук,
М. Е. Назаренко, аспирант Национальный фармацевтический университет

Этот листик был с Востока
В сад мой скромный занесен,
И для видящего ока
Тайный смысл являет он.

Существо ли здесь живое
Разделилось пополам?
Иль, напротив, сразу двое
Предстают в единстве нам?

И загадку, и сомненья
Разрешит мой стих один;
Перечти мои творенья,
Сам я — двойственно един?

                             И. В. Гете

Растение Ginkgo biloba L. (гинкго двулопастное) является единственным сохранившимся видом семейства Ginkgoaceae, порядка Ginkgoales (отдел голосеменных), представители которого в юрском периоде, более 200 миллионов лет назад, были распространены в Азии, Европе, Северной Америке и даже в Гренландии. Поэтому его называют «живым ископаемым». Это высокое (до 40 м) двудомное листопадное дерево с характерными треугольно-веерообразными листьями, имеющими выемку на верхнем крае пластинки. Произрастает в Китае и Японии, культивируется в этих странах, а также в Западной Европе, куда было привезено в XVIII веке, и в США; его выращивают на Черноморском побережье Кавказа и на Южном берегу Крыма. Название «гинкго» восходит к китайскому названию растений gin-kyo, что означает «серебряный плод» [23].

Первая публикация относительно внутреннего использования листьев дерева Ginkgo для медицинских целей датируется 1505 годом н. э. в тексте Liu Wen-Tai, Ben Cao Pin Hue Jing Yaor (цит. по [34]). Чай из листьев рекомендовали при кашле, удушье, для скорейшего восстановления сил в период выздоровления. Современная Китайская фармакопея предлагает использовать листья Ginkgo для лечения заболеваний сердца и легких; экстракты из них являются одними из наиболее часто используемых в мире фитопрепаратов [39].

Препараты. К наиболее распространенным препаратам, содержащим стандартизированный экстракт листьев Ginkgo, относятся Танакан (EGB 761) и Гинкор форт (Beaufour Ipsen International, Франция), Мемоплант (DHU/Dr. Willmar Schwabe, Германия), Гинкио (Lichtwer Pharma, Германия), Ревайтл гинкго (Ranbaxy Laboratories Ltd, Индия) и Билобил (KRKA, Словения) [11, 20].

Химический состав. В листьях гинкго содержатся терпеновые трилактоны, флавоноидные гликозиды кемпферола, кверцетина, изорамнетина; бифлавоноиды (аментофлавон, гинкгетин и др.), алкалоиды и ряд других веществ. Сухие листья содержат от 0,2% до 0,4% флавонов. Стандартизированный экстракт листьев Ginkgo содержит 24% флавоноидных гликозидов, 6% терпеновых лактонов и контролируемую сумму других веществ, включая проантоцианидины и органические кислоты [32, 36]. Методом атомной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой установлено, что в составе билобила присут- ствуют такие нейроактивные элементы, как магний, калий, кальций, фосфор и, кроме того, железо, эссенциальные антиоксидантные элементы — селен, марганец, титан, медь [6, 7].

Рассмотрим значение отдельных компонентов экстракта гинкго в механизмах терапевтического эффекта содержащих его препаратов.

Флавоноидные компоненты стандартизированного экстракта Ginkgo biloba включают флавонол-О-гликозиды, в которых углеводная часть — обычно D-глюкоза, L-рамноза или глюкорамноза — локализована в позиции 3 или 7 фенольного агликона (кверцетина, кем- пферола или изорамнетина) [32, 47]. Флавоноидные агликоны в экстракте содержатся в следовых количествах, но они продуцируются гастроинтестинальными микроорганизмами, которые метаболизируют флавоноидные гликозиды после орального приема экстракта [55]. Поступив в кровь, флавоноиды метаболизируются главным образом в печени путем конъюгации [67] и частично экскретируются с желчью в кишечник, где снова модифицируются бактериальными ферментами и подвергаются реабсорбции [45]. Благодаря такой энтерогепатической рециркуляции исходные флавоноидные гликозиды практически полностью метаболизируются [75]. Флавоноиды выводятся в основном с мочой и лишь незначительная часть — с калом [61, 62].

Флавоноидные гликозиды и/или их метаболиты обладают широким спектром фармакологических и биохимиче- ских эффектов: антирадикальным и/или антиоксидантным действием, способностью ингибировать фосфодиэстеразу, Р-витаминной активностью — угнетают гиалуронидазу, образуют комплексы с ионами металлов, обладающих переменной валентностью, например: меди, железа, цинка, марганца и др., — предохраняют от окисления адреналин и препятствуют разрушению аскорбиновой кислоты [9, 16, 34]. Известны и мочегонные свойства флавоноидов. Диуретический эффект, в частности, обнаружен у кверцетина, кемпферола, морина, кверцитрина, рутина, робинина, гиперина, гесперидина, лютеолина и ряда других флавоноидов, а у некоторых их производных выявлена гипоазотемическая активность [16]. Обнаружен нефропротективный эффект флавоноидов [25]. Особенно интенсивно в последнее время изучается этот эффект у кверцетина [50, 51, 60].

Экстракт Ginkgo biloba содержит также класс флавоноидов, который обозначают как «проантоцианидины» или «конденсированные таннины» (полимеры с молекулярной массой около 800–6000), которые нейтрализуют свободные радикалы in vitro, однако их биодоступность после орального назначения еще не исследовалась детально и может быть лимитирующим фактором [34].

Терпеновые трилактоны встречаются только в дереве гинкго. Из них гинкголиды являются дитерпенами, а билобалид — «пентанордитерпеном» [68]. Гинкголиды А, В, С и J являются компонентами экстракта, и в сумме гинкголиды А, В и С составляют около 3,1% всего экстракта. На долю билобалида приходится около 2,9% экстракта. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что при оральном приеме экстракта абсолютная биодоступность гинкголидов А и В практически полная, тогда как у гинкголида С очень низкая, а у билобалида около 72% [40]. Период полувыведения терпеноидов при приеме внутрь составляет 3–10 часов [5].

Терпеноиды, как и другие компоненты экстракта, обладают антиоксидантной активностью, препятствуя образованию свободных радикалов [59]. Кроме того, гинкголиды могут ингибировать фактор активации тромбоцитов и обладают противоишемической активностью [9, 37, 59, 69], а билобалид стимулирует экспрессию митохондриального гена, кодирующего синтез цитохром-С-оксидазы [26].

Фармакологические эффекты и их механизмы. Среди важнейших механизмов, которыми объясняются фармакологические эффекты экстракта гинкго, — антиоксидантные и антигипоксические свойства, мембранно-рецепторные взаимодействия, влияние на активность ферментов. Однако действие лекар- ственных препаратов ими не исчерпывается. Многогранный механизм терапевтического действия экстракта гинкго при различных видах патологии определяется синергидным действием его компонентов. В многочисленных исследованиях выявлен широкий спектр биохимических и фармакологических свойств. Рассмотрим подробнее известные виды биологической активности экстракта Ginkgo biloba.

Свидетельства вазоактивного эффекта стандартизированного экстракта гинкго были получены как в экспериментальных, так и в клинических работах с использованием капилляроскопии ногтевого ложа человека, при микроскопии бульбарной конъюнктивы, с помощью радионуклидных методов исследования, реоэнцефалографии, лазер-допплеровской и ультразвуковой флоуметрии [2, 3, 8, 14, 15, 17, 22, 74]. Экстракт гинкго значительно усиливает не только церебральный, но и почечный кровоток [14]. Вазоактивный эффект препарата связывают со способностью флавоновых гликозидов ингибировать фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению цГМФ в гладкомышечных клетках артериол и снижению тонуса сосудов [9, 31]. В ряде исследований особо отмечается, что действующие веще- ства экстракта Ginkgo biloba в большей степени влияют на спазмированные артериолы и поэтому не вызывают эффекта «обкрадывания» [27]. Кроме того, экстракт Ginkgo способен повышать образование эндотелиального релаксирующего фактора [35]. Установлена способность экстракта оказывать нормализующее влияние на вегетативную иннервацию [14], что имеет значение для регуляции сосудистого тонуса.

С действием гинкголидов связывают антиагрегантный эффект. Предполага- ется, что они ингибируют фактор активации тромбоцитов, уменьшая их агрегацию, а также агрегацию эритроцитов [9, 37, 54]. Благодаря этому экстракт Ginkgo улучшает реологические свойства крови, препятствует тромбообразованию и выделению медиаторов, повышающих тонус артериол [33, 44, 73]. Таким образом, совокупное действие флавоноидных гликозидов и гинкголидов приводит к усилению кровотока в макро- и микроциркуляторном русле.

Антиоксидантный эффект. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования посвящены воздействию стандартизированного экстракта Ginkgo на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [14, 18, 46, 56, 58, 72]. В большинстве работ продемонстрированы его антиоксидантные свойства. В реализации антиоксидантного действия могут принимать участие как флавоноиды, так и терпеноиды; флавоноиды действуют как ловушка для свободных радикалов и способны связывать ионы двухвалентного железа, обладающие прооксидантными свойствами [64], а терпеноиды препятствуют образованию свободных радикалов [59]. Кроме того, известно, что экстракт Ginkgo обладает супероксиддисмутазоподобной активностью [10, 63]. Очевидно, имеют значение и такие элементы, как селен, магний, медь, марганец, калий, фосфор, обладающие антиоксидантными свойствами [6] и обнаруживаемые в комплексе с супероксиддисмутазой [7]. Таким образом, компоненты экстракта могут препятствовать образованию вторичных радикалов за счет связывания ионов двухвалентного железа и разрушения супероксида, а также могут обезвреживать уже образовавшиеся вторичные радикалы, действуя как их «ловушка».

Влияние на митохондриальное дыхание. Эксперименты, проведенные с клеточными культурами, показали, что билобалид может регулировать окислительное фосфорилирование. Известно, что прямое взаимодействие кислорода с дыхательной цепью происходит только на терминальном ее уровне — на уровне цитохром-С-оксидазы. На этом основании сложилось представление, что именно данный фермент лимитирует энергообразующую функцию митохондрий в условиях кислородной недостаточности [1]. Поэтому активность цитохром-С-оксидазы и уровень мРНК, ответственной за синтез ее субъединиц (I, II, III), могут считаться маркерами окислительного метаболизма [34]. Билобалид стимулирует митохондриальную генную экспрессию, повышая уровень мРНК, определяющей синтез субъединицы III цитохром-С-оксидазы [26]. Эта находка согласуется с результатами, полученными на других моделях. In vivo назначение билобалида повышало «состояние 3» митохондриального дыхания (максимальный темп дыхания, достигаемый в присутствии субстрата, АДФ и фосфата) во время церебральной ишемии [71]. Билобалид ингибировал вызванное гипоксией снижение обеспечения АТФ в сосудистых эндотелиальных клетках in vitro [48]. Более поздние результаты, полученные как in vivo, так и in vitro, показали, что билобалид защищает от вызванного ишемией угнетения «состояния 3» митохондриального дыхания путем поддержания функции цитохром-С-оксидазы. B результате митохондрии сохраняют дыхательную активность в условиях ишемии так долго, пока присутствует минимальное количество кислорода [49].

Таким образом, препараты гинкго, воздействующие на основные патогенетические звенья ишемии путем защиты митохондриальной дыхательной функции, увеличения содержания АТФ в клетках, ингибирования процессов ПОЛ и улучшения кровотока в микроциркуляторном русле, эффективны при многочисленных заболеваниях, в механизмах развития которых ишемия, гипоксия и ПОЛ играют важную роль.

Противоапоптозный, нейропротекторный эффекты. В опытах in vitro было показано, что стандартизированный экстракт Ginkgo biloba обладает противоапоптозным действием. Добавление как всего экстракта, так и отдельных его компонентов (флавоноидов, гинкголидов, билобалида) к культурам нервных клеток увеличивало их жизнеспособность и снижало как спонтанно встречающийся, так и индуцированный окислительным повреждением апоптоз [24, 27, 66]. Имеет значение, очевидно, ослабление активации NMDA-рецепторов эндогенными эксайтотоксинами и кальцийзависимых механизмов апоптоза.

Надежно доказаны противоишемический, антигипоксический и противоотечный эффекты экстракта гинкго. Установлена его способность предупреждать неврологические дефекты, отек головного мозга и смерть вследствие церебральной ишемии [14, 32, 33], оказывать защитное действие в отношении сердца и сетчатки при их ишемическом и реперфузионном повреждении [29]. В опытах B. Spinnewyn было показано, что пероральное применение EGB 761 в дозе 30 мг/кг/сутки способ- ствует увеличению выживаемости нейронов и предупреждает развитие гиппокампальной нейродегенерации в условиях церебральной ишемии [70]. Такие защитные эффекты экстракта Ginkgo могут быть опосредованы его антиоксидант- ными свойствами, связанными в основном с флавоноидами, противоишемиче- ской активностью гинкголидов [59, 69] и действием билобалида, предохраняющего респираторную функцию митохонд- рий [48, 49, 71]. В уменьшение отека головного мозга вовлечены как улучшение кровообращения и тканевого дыхания, так и диуретические свойства экстракта гинкго [14]. Антигипоксические свойства экстракта гинкго подтверждены В. Н. Федоровым с соавт. [21] по увеличению продолжительности жизни крыс в условиях нормобарической нормокапнической гипоксической гипоксии. Кроме того, в этих опытах впервые установлено, что препараты гинкго обладают актопротекторной активностью (по увеличению времени принудительного плавания крыс с грузом при гипоксии), стресспротекторным (по весовому коэффициенту тимуса, надпочечников и уменьшению степени изъязвления желудка после 24-часовой иммобилизации) и интегральным адаптогенным действием (по коэффициенту адаптогенного действия с учетом влияния при гипоксии, в условиях плавания и иммобилизационного стресса). При этом мемоплант, билобил, танакан и ревайтл гинкго обладают качественно схожим спектром фармакологиче- ских эффектов. Однако авторы обращают внимание, что препараты европей- ского производства превосходят ревайтл гинкго [21].

Метаболический эффект проявляется не только увеличением числа митохондрий и рассмотренным выше улучшением тканевого дыхания, накоплением макроэргов в клетках [52, 71, 74]. Установлено регулирующее действие экстракта гинкго на обмен глюкозы. Утилизация глюкозы увеличивается (восстанавливается), если ее потребление снижено, например при ишемии или гипоксии, и изменяется в противоположном направлении у нормальных животных, в соответствии с метаболической потребностью [38, 53, 65].

Психотропные эффекты. С влиянием на обмен моноаминов — норадреналина, дофамина, серотонина — связывают антидепрессивные свойства препаратов гинкго. Ноотропное действие обусловлено способностью экстракта Ginkgo biloba повышать чувствительность гиппокампальных М-холинорецепторов, активировать центральные холинергические системы, что в свою очередь может быть опосредовано антиоксидантным действием препарата.

Ренальные эффекты. Нет оснований считать, что защитные эффекты стандартизированного экстракта Ginkgo biloba (противоапоптозный, антиоксидантный, противоишемический) носят органоспецифический характер. Следовательно, можно прогнозировать их проявление при патологии различных органов, в частности почек. Поэтому целесообразно подробно рассмотреть этот новый аспект фармакологии гинкго.

Мочегонные свойства флавоноидных соединений, среди которых кверцетин, кемпферол, морин, кверцитрин, рутин, робинин, гиперин, гесперидин, лютеолин и ряд других, известны достаточно давно [16]. Несмотря на то, что в состав экстракта гинкго входят кверцетин и кемпферол, имеются лишь единичные сведения о его влиянии на функцию почек. Установлено, что билобил в условиях водной нагрузки и при спонтанном мочеотделении обладает мочегонным действием. В основном оно объясняется повышением скорости клубочковой фильтрации и усилением почечного кровотока [12–14].

Экстракт Ginkgo biloba при пероральном введнии крысам в дозе 300 мг/кг препятствует развитию нефротоксической острой почечной недостаточности (ОПН), вызванной большой дозой гентамицина [57]. В данной работе показано, что препарат препятствует повышению уровня малонового диальдегида в сыворотке крови и почечных тканях. С антиоксидантным эффектом связывается благоприятное действие экстракта Ginkgo на выделительную функцию почек в условиях гентамициновой модели почечной недостаточности.

В условиях другой нефротоксической (глицероловой) модели ОПН у крыс один из препаратов гинкго (билобил) даже в очень небольшой дозе (2 мг/кг) усиливает антиоксидантную защиту почек, препятствуя активации процессов ПОЛ; способствует уменьшению выраженности канальцевых расстройств: снижает степень полиурии и протеинурии, повышает реабсорбцию натрия и воды [18]. Следствием перечисленных благоприятных эффектов является значительное снижение летальности экспериментальных животных в сравнении с контрольной патологией. При этом билобил оказался эффективнее, чем леспенефрил. В условиях ишемической модели ОПН у крыс препарат не оказал существенного влияния на выживаемость и не влиял на интенсивность процессов липопероксидации в почках [19]. Однако улучшался интегральный показатель антиоксидантной защиты почек и повышался исходный уровень почечного кровотока, что способствовало более быстрому восстановлению кровоснабжения почек в реперфузионном периоде. С этим связано благоприятное усиление процессов клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Можно полагать, что стандартизированный экстракт Ginkgo biloba, обладающий многогранным механизмом действия и широким спектром фармакологических эффектов, может быть эффективен в качестве нефропротектора при клинической почечной недостаточности у человека. Это тем более важно, что для ОПН характерна полиорганность нарушений с частым поражением центральной нервной системы, в отношении которого препараты гинкго обладают выраженным благоприятным эффектом. Нами установлено, что билобил, назначаемый в течение 2 месяцев детям с хроническим пиелонефритом, повышает скорость клубочковой фильтрации, более чем на 70% уменьшает протеинурию, устраняет никтурию, благоприятно влияет на тонус вегетативной иннервации и на церебральный кровоток [13].

Показания к применению. Многочисленные данные свидетельствуют, что вещества, содержащиеся в экстракте Ginkgo biloba, оказывают разнонаправленное положительное воздействие на организм, что определяет эффективность содержащих его препаратов в лечении различных заболеваний. Сегодня экстракт Ginkgo biloba широко применяется для лечения «мягкой» деменции (нарушения внимания, снижение кратковременной памяти), при нарушениях познавательных функций, ассоциированных со старением, включая болезнь Альцгеймера, при нейросенсорных расстройствах (головокружение, шум в ушах), последствиях черепно-мозговой травмы и инсульта [20, 34]. Поскольку экстракт гинкго способствует нормализации сосудистых, неврологических, реологических, метаболиче- ских и иммунологических функций, он применяется при синдроме Рейно, нарушениях периферического кровообращения, диабетической ангио- и ретинопатии, артериопатиях нижних конечностей. Препарат Гинкор форт, содержащий наряду с экстрактом гинкго троксерутин и гептаминола гидрохлорид, которые усиливают флеботропные свойства препарата, показан при нарушениях венозного кровообращения (ощущение тяжести, парестезии, боли в ногах), а также при геморроидальном кризе [20]. Благодаря стресс-протективным свой- ствам препараты гинкго могут применяться здоровыми людьми в стрессовых ситуациях.

Режим дозирования. Препараты стандартизированного экстракта гинкго принимают по 40–80 мг 2–3 раза в день, обычно во время или после еды, запивая водой. Пациентам с трудностями засыпания не следует принимать препараты гинкго непосредственно перед сном, вечерний прием должен быть не позднее 18–19 часов. Курс лечения — от 4 до 12 недель, в ряде случаев требуется более длительное лечение. В течение года рекомендуется проводить 2–3 курса.

Побочные эффекты. Лекарственные препараты гинкго довольно безопасны, побочные эффекты встречаются редко (1–2% случаев) и обычно представлены неопасными диспептическими явлениями, головной болью, нервозностью, нарушениями сна, кожными аллергическими реакциями. Но возможны и более опасные геморрагические осложнения — вплоть до внутричерепных кровотечений [4, 5], о которых в справочниках обычно нет информации. Они обусловлены нарушениями агрегации тромбоцитов и тромбоцитопенией. Приводятся данные о 24 сообщениях, поступивших в банк данных ВОЗ из Франции и Германии, о тромбоцитопении и кровотечениях у пациентов, получавших танакан, гинкор и другие препараты гинкго [42]. Сухой экстракт для парентерального введения через 9 дней применения в дозе 175 мг вызвал тромбоцитопению, циркуляторную недостаточность, артериальную гипотензию, озноб, лейкоцитоз [42]. Возможны анафилактические реакции, нарушения сердечного ритма, что послужило причиной для приостановки продажи экстракта для парентерального введения в Германии [43]. Не исключены побочные эффекты, усиливающиеся с повышением дозы [4], и при использовании многочисленных биологически активных добавок, содержащих в различных количествах экстракт или измельченные листья гинкго (в последнем случае дозирование особенно проблематично).

Предостережения. Из-за повышения риска кровотечений следует избегать сочетаний препаратов гинкго с антикоагулянтами, антиагрегантами [4]. Можно рекомендовать специалистам фармации, занятым отпуском лекарств, обращать внимание пациентов на нецелесообразность таких сочетаний. За несколько дней до планового хирургического вмешательства препараты гинкго следует отменить [5]. Геморрагии могут усиливаться при сочетаниях экстракта гинкго с хинином [42].

Противопоказания к пероральному приему включают индивидуальную гиперчувствительность, беременность и кормление грудью [20]. Очевидно, не следует принимать препараты гинкго пациентам со склонностью к кровотечениям (гемофилия, тромбоцитопения, тромбоцитопатии и др.). Как показывают результаты наших опытов [13, 18, 19], экстракт безопасен при нарушении выделительной функции почек.

Заключение. Экстракт Ginkgo biloba обладает нейропротекторным, противоапоптозным, антиоксидантным, ноотропным, вазодилатирующим, антиагрегантным, противоишемическим, антигипоксическим, адаптогенным, стресс-протективным, мочегонным и нефропротекторным эффектами. Высокий терапевтический потенциал препаратов гинкго востребован при широком круге заболеваний центральной нервной, сердечно-сосудистой, выделительной систем. Несмотря на давние традиции применения, в последнее время открываются новые перспективы их использования в медицине.

Литература

  1. 1. Абрамченко В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами.— СПб: ДЕАН, 2001.— 400 с.
  2. 2. Аметов А. С., Строков И. А., Ишуни- на А. М. Влияние препарата Танакан на поздние осложнения (полинейропатия, ангиопатия, ретинопатия) инсулиннезависимого сахарного диабета // 6-й рос. нац. конгр. «Человек и лекар- ство».— М., 1998.— С. 122.
  3. 3. Астапенко А. В., Антонов И. П., Шаль- кевич В. Б. Применение Танакана в неврологической практике // Журн. Мед. новости.— 1999.— № 1–2.— С. 32–33.
  4. 4. Астахова А. В. Что такое БАД с точки зрения современных знаний о компонентах БАД? // Безопасность лекарств.— 2000.— № 4.— С. 12–16.
  5. 5. Астахова А. В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств.— 2002.—№ 1.— С. 16–23.
  6. 6. Громова О. А., Скальный А. В., Бур- цев Е. М. Структурный анализ ноотропов природного происхождения // 7-й российский конгресс «Человек и лекарство».— М., 1998.— С. 24–27.
  7. 7. Громова О. А., Бурцев Е. М., Лимано- ва О. А. Особенности структурного спектра стандартизированного экстракта Гинкго билоба на примере билобила и его антиоксидантная активность // Свободные радикалы и болезни человека.— Смоленск, 1999.— С. 52–56.
  8. 8. Дзяк Л. А., Голик В. А., Рожкова И. В. Опыт использования Танакана в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы в послеоперационном периоде // Материалы науч.-практ. симп. «Танакан».— Киев, 1997.— С. 5–6.
  9. 9. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения // Рус. мед. журн.— 2001.— Т. 9, № 15.— C. 645–649.
  10. Кудрин А. В., Скальный А. В., Жаворонков А. А. Иммунофармакология микроэлементов.— М.: КМК, 2000.— 537 с.
  11. Кукес В. Г. Фитотерапия с основами клинической фармакологии.— М.: Медицина, 1999.— 192 с.
  12. Лиманова О. А., Штрыголь С. Ю. Влияние стандартизированного экстракта Гинкго билоба на выделительную функцию и кровоснабжение почек у крыс // Нефрология.— 2001.— № 4.— С. 106.
  13. Лиманова О. А., Назаренко М. Е., Штрыголь С. Ю. Новые аспекты фармакологии стандартизованного экстракта Гинкго билоба (билобил): ренальные эффекты // Новости здравоохранения.— 2002.— № 3.— C. 36–40.
  14. Лиманова О. А., Штрыголь С. Ю., Громова О. А., Андреев А. В. Цереброваскулярные, ренальные эффекты билобила и его влияние на металлолигандный гомеостаз (клинико-экспериментальное исследование) // Эксперим. и клинич. фармакология.— 2002.— № 6.— С. 28–31.
  15. Лобут О. А., Макарова Н. П. Клиническое применение препарата Танакан у пациентов с хронической ишемией верхних конечности // Танакан: опыт применения в медицинской практике в странах СНГ.— М., 2001.— С. 77.
  16. Максютина Н. П., Комиссаренко Н. Ф., Прокопенко А. П. Растительные лекарственные средства.— К.: Здоров’я, 1985.— 280 с.
  17. Малахов В. А., Кочуева Е. В. Сравнительная эффективность винпоцетина и Танакана (Egb 761) при монотерапии больных с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга // Фармакологічний вісник.— Грудень 1997.— С. 50–52.
  18. Назаренко М. Е., Штрыголь С. Ю., Слободин В. Б. Нефропротективный эффект билобила при экспериментальной почечной недостаточности // Эксперим. и клинич. фармакол.— 2003.— № 6.— С.29–31.
  19. Назаренко М. Е., Штрыголь С. Ю., Гришина Т. Р. Влияние билобила на почечный кровоток при экспериментальной ишемии почек // Вестник Ивановской мед. академии // 2004.— № 3–4.— С.25–27.
  20. Регистр лекарственных средств России: энциклопедия лекарств.— Вып. 9.— ООО «РЛС-2002», 2002.— 1504 с.
  21. Федоров В. Н., Катаев В. В., Талашова С. В. и соавт. Особенности фармакологических испытаний современных фитопрепаратов // Новости здравоохранения.— 2002.— Вып.3.— С.25–29.
  22. Шпрах В. В., Чернявский В. В., Татаринова М. Б. Особенности клиники, диагностики и лечения цереброваскулярных заболеваний у лиц с облитерирующим атеросклерозом магистральных и периферийных артерий // Сб. науч.-практ. ст. «Проблемы клинической ангиологии и сосудистой хирургии».— Вып.1.— Иркутск, 1998.— С. 100–107.
  23. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения / Под ред. Г. П. Яковлева, К. Ф. Блиновой.— СПб.: Специальная литература, 1999.— С.109.
  24. Ahlemeyer В., Mowes A., Krieglstein J. Inhibition of serum deprivation- and staurosporine-induced neuronal apoptosis by Ginkgo biloba extract and some of its constituents // Eur. J. Pharmacol.— 1999.— Vol. 367.— P. 423–30.
  25. Ahlenstiel T., Burkhardt G., Kohler H. Bioflavonoids attenuate renal proximal tubular cell injury during cold preservation in Euro-Collins and University of Wisconsin solutions // Kidney Int.— 2003.— Vol. 63, № 2.— P. 554–563.
  26. Chandrasekaran K., Mehrabian Z., Spinnewyn B. Neuroprotective effects of bilobalide, a component of Ginkgo biloba extract (EGb 761) in global brain ischemia and in excitotoxicity-induced neuronal death // Pharmacopsychiatry.— 2003.— Vol. 36, № 1.— Р. 89–94.
  27. Chen C., Wei T., Gao Z. Different effects of the constituents of EGb761 on apoptosis in rat cerebellar granule cells induced by hydroxyl radicals // Biochem. Mol. Biol. Int.— 1999.— Vol. 47.— P. 397–405.
  28. Clostre F. De 1’organisme aux membranes cellulaires: lex differents niveuax d’actions pharmacologiques de 1’extrait de Ginkgo biloba // Presse Med.— 1986.— Vol. 15.— P. 1529–1538.
  29. Clostre F. Protective effects of a Ginkgo biloba extract (EGb 761) on ischemia-reperfusion injury // Therapie.— 2001.— Vol. 56, № 5.— P. 595–600.
  30. Deby C., Deby-Dupont G., Dister M., Pincmail J. Efficiency of Ginkgo biloba extract (EGb 761) in neutralizing ferrylion-induced peroxidations: therapeutic implications // Ginkgo biloba extract as free radical scavenger: advances in Ginkgo biloba Extract Research (C. Feraadini, M. T. Droy-Lefaix, Y. Christen, Eds).— Vol. 2.— Elsevier, Paris, 1993.— P. 13–26.
  31. DeFeudis F. V. Endothelium-dependent vasorelaxation — a new basis for development cardiovacular drugs // Drugs Today.— 1988.— Vol. 24.— P. 103–115.
  32. DeFeudis F. V. Ginkgo Biloba Extract (EGb 761): Pharmacological Activities and Clinical Applications.— Elsevier, Paris, 1991.
  33. DeFeudis F. V. Ginkgo Biloba Extract (EGb 761) — From Chemistry to the Clinic.— Ullstein-Mosby, Wiesbaden, 1998.
  34. DeFeudis F. V., Drieu K. Ginkgo biloba extract (EGb 761) and CNS functions: basic studies and clinical applications // Current Drug Targets.— 2000.— Vol. 1, № 1.— P. 25–58.
  35. Delaflotte S., Auguet M., DeFeudis F. V. Endothelium-dependent relaxations of rabbit isolated aorta produced by carbachol and by Ginkgo biloba extract // Biomed. Biochim. Acta.— 1984.— Vol. 43, № 8–9.— P. 212–216.
  36. Drieu K. // Rokan, Ginkgo Biloba: Recent Results in Pharmacology and Clinic (E. W. Funfgeld, Ed.).— Springer-Verlag, Berlin, 1988.— Р. 32–36.
  37. Dutta-Roy A. K., Gordon M. J., Kelly C. Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on human platelet aggregation // Platelets.— 1999.— Vol.10.— P. 298–305.
  38. Duverger D., DeFeudis F. V., Drieu K. Effects of repeated treatments with an extract of Ginkgo biloba (EGb 761) on cerebral glucose utilization in the rat: an autoradiographic study // Gen. Pharmacol.— 1995.— Vol.26.— P.1375–1383.
  39. Foster S., Chongxi Y. Herbal Emissaries: Bringing Chinese Herbs to the West.— Healing Arts Press, Rochester, Vermont, 1992.— 368 p.
  40. Fourtillan J. B., Brisson A. M., Girault J. Pharmacokinetic properties of Bilobalide and Ginkgolides A and B in healthy subjects after intravenous and oral administration of Ginkgo biloba extract (EGb 761) // Therapie.— 1995.— Vol. 50, № 2.— P. 137–144.
  41. Gardes-Albert M., Khalil A., Fortun A. Protective effect of Ginkgo biloba extract (Egb 761) against the lipid peroxidation of low density lipoproteins initiated by.OH and.O2 free radicals // Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders: advances in Ginkgo biloba Extract Research (Y. Christen, Y. Courtois, M. T. Droy-Lefaix, Eds).— Vol. 4.— Elsevier, Paris, 1995.— P. 49–64.
  42. Ginkgo biloba: тромбоцитопения // Безопасность лекарств.— 2000.— № 1.— С. 51.
  43. Ginkgo biloba: приостановка продажи // Там же.— С. 70.
  44. Grylewski R. J., Korbut R., Robak J. On the mechanism of antithrombotic action of flavinoids // Biochem. Pharmacol.— 1987.— Vol. 36.— P. 317–322.
  45. Hackett A. M. The metabolism of flavonoid compounds in mammals // Plant Flavonoids in Biology and Medicine: Biochemical, Pharmacological, and Structure-Activity Relationships (V. Cody, E. Middleton and J. B. Harborne, Eds.). Progress in Clinical and Biological Research.— Vol. 213.— Alan R. Liss, New York, 1986.— P. 177–194.
  46. Holdago Madruga M., De Castro S., Macias-Nunez J. F. Effects of Ginkgo biloba extract (Egb 761) ob brain aging and oxygen free radicals metabolism in rat // Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders: advances in Ginkgo biloba Extract Research (Y. Christen, Y. Courtois, M. T. Droy-Lefaix, Eds).— Vol. 4.— Elsevier, Paris, 1995.— P. 71–76.
  47. Jaggy H. Koch, E. Chemistry and biology of alkylphenols from Ginkgo biloba L. // Pharmazie.— 1997.— V.52, № 10.— P. 735–738.
  48. Janssens D., Michiels C., Delaive E. Protection of hypoxia-induced ATP decrease in endothelial cells by ginkgo biloba extract and bilobalide// Biochem. Pharmacol.— 1995.— Vol. 50, № 7.— P. 991–999.
  49. Janssens D., Remacle J., Drieu K. Protection of mitochondrial respiration activity by bilobalide // Ibid.— 1999.— Vol. 58.— P. 109–119.
  50. Inal M., Altinisik M., Bilgin M. D. The effect of quercetin on renal ischemia and reperfusion injury in the rat // Cell. Biochem. Funct.— 2002.— Vol. 20, № 4.— P. 291–296.
  51. Kahraman A., Erkasap N., Serteser M. Protective effect of quercetin on renal ischemia/reperfusion injury in rats // J.Nephrol.— 2003.— Vol.16, № 2.— P.219–224.
  52. Kleijnen J., Knipschild P. Ginkgo biloba // Lancet.— 1992.— Vol. 340.— P. 1136–1139.
  53. Lamour Y., Holloway H. W., Rapoport S. I., Soncrant T. T. // Effects of Ginkgo biloba Extract (EGb 761) on the Central Nervous System (Y. Christen, J. Costentin and M. Lacour, Eds.).— Elsevier, Paris.— 1992.— P. 19–25.
  54. Li S., Meng Q., Zhang L. Experimental therapy of a platelet-activating factor antagonist (ginkgolide B) on photochemically induced thrombotic cerebral ischaemia in tree shrews // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.— 1999.— Vol. 26.— P. 824–825.
  55. Liu Y., Dai Y. Enteric disposition and recycling of flavonoids and ginkgo flavonoids // J. Altern. Complement. Med.— 2003.— Vol. 9, № 5.— P. 631–640.
  56. Mantle D., Wilkins R. M., Gok M. A. Comparison of antioxidant activity in commercial Ginkgo biloba preparations // Ibid.— P. 625–629.
  57. Naidu M. U., Shifow A. A., Kumar K. V. Ginkgo biloba extract ameliorates gentamicin-induced nephrotoxicity in rats // Phytomedicine.— 2000.— Vol. 7, № 3.— P. 191–197.
  58. Packer L., Haramaki N., Kawabata T. Gingko biloba extract (EGb 761): antioxidant action and prevention of oxidative stress-induced injury // Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders: advances in Ginkgo biloba Extract Research (Y. Christen, Y. Courtois, M. T. Droy-Lefaix, Eds).— Vol. 4.— Elsevier, Paris, 1995.— P. 23–48.
  59. Pietri S., Maurelli E., Drieu K. Cardioprotective and anti-oxidant effects of the terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract (EGb 761) // J. Mol. Cell. Cardiol.— 1997.— Vol. 29.— P. 733–742.
  60. Pietruck F. Kuhlmann, M. K., Lange B. Effect of quercetin on hypoxic injury in freshly isolated rat proximal tubules // J. Lab. Clin. Med.— 2003.— Vol. 142, № 2.— P. 106–112.
  61. Pietta P. G., Gardana C., Mauri P. L. Identification of flavonoid metabolites after oral administration to rats of a Ginkgo biloba extract // J. Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications.— 1995.— Vol. 673.— P. 75–80.
  62. Pietta P. G., Gardana C., Mauri P. L. Identification of Ginkgo biloba flavonol metabolites after oral administration to humans // Ibid.— 1997.— Vol. 693.— P. 249–255.
  63. Pincemail J., Dupuis M., Nasr C. Superoxide anion scavenging effect and superoxide dismutase activity of Ginkgo biloba extract // Experientia.— 1989.— Vol. 45.— P. 708–712.
  64. Ramassamy C., Girbe F., Christen Y. Ginkgo biloba extract EGb 761 or trolox C prevent the ascorbic acid/Fe2+ induced decrease in synaptosomal membrane fluidity // Free Radic. Res. Commun.— 1993.— Vol. 19, № 5.— P. 341–350.
  65. Rapin J. R., Le Poncin Lafitte M. Cerebral glucose consumption. The effect of Ginkgo biloba extract // Presse Med.— 1986.— Vol. 15.— P. 1494–1497.
  66. Rapin J. R., Zaibi M., Drieu K. // Drug Dev. Res.— 1998.— Vol. 45.— P. 23–29.
  67. Remesy C., Manach C., Demigne C. et al. // Med. et Nutr.— 1996.— Vol. 32.— P. 17–27.
  68. Schwarz M., Arigoni D. // Isoprenoids Including Carotenoids and Steroids. Comprehensive Natural Products Chemistry.— Vol. 2.— Pergamon Elsevier Science, London, 1999.— P. 367–400.
  69. Spinnewyn B., Blavet N., Clostre F. Involvement of platelet-activating factor (PAF) in cerebral post-ischemic phase in Mongolian gerbils // Prostaglandins.— 1987.— Vol. 34.— P. 337–349.
  70. Spinnewyn B. Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects against delayed neuronal death in gerbil // Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on central nervous system: advances in Ginkgo biloba Extract Research (Y. Christen, J. Costentin, M. Lacour, Eds).— Elsevier, Paris, 1992.— P. 113–118.
  71. Spinnewyn B., Blavet N., Drieu K. Effect of Ginkgo biloba extract (Egb 761) on oxygen consumption by isolated cerebral mitochondria // Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on aging and age-related disorders: advances in Ginkgo biloba Extract Research (Y. Christen, Y. Courtois, M. T. Droy-Lefaix, Eds).— Vol. 4.— Elsevier, Paris, 1995.— P. 17–22.
  72. Sram R. J., Binkova B., Stejskalova J. Effect of Egb 761 on lipid peroxidation, DNA repair and’ antioxienzyme activity // Ginkgo biloba extract as free radical scavenger: advances in Ginkо biloba Extract Research (C. Ferradini, M. T. Droy-Lefaix, Y. Christen, Eds).— Vol. 2.— Elsevier, Paris, 1993.— P. 27–38.
  73. Swies J., Robak J., Dabrowski L. Anti-aggregatori effects of flavonoids in vivo and their influence on lypoxegenase and cycloxygenase in vitro // Pol. J. Pharmacol. Pharm.— 1984.— Vol. 36.— P. 455–463.
  74. Warburton D. M. Clinical Psychopharmacology of Ginkgo biloba extract // Rokan, Ginkgo biloba: Recent results in pharmacology and clinic (E. W. Funfgeld, Ed).— Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 1988.— P. 327–345.
  75. Watson D. G., Pitt A. R. Analysis of flavonoids in tablets and urine by gas chromatography/mass spectrometry and liquid chromatography/mass spectrometry // Rapid Communications in Mass Spectrometry.— 1998.— Vol. 12.— P. 153–156.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика