Логотип журнала "Провизор"








Применение гиполипидемических препаратов из группы статинов для лечения атеросклероза

Л. В. Деримедведь, Е. Л. Халеева, С. А. Тихонова, Национальный фармацевтический университет, Институт повышения квалификации специалистов фармации

Рост сердечно-сосудистой заболеваемости наблюдается во всех промышленно развитых странах. Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и атеросклероз остаются основными причинами смертности и инвалидности населения.

Атеросклероз — хроническое заболевание, характеризующееся системным поражением артерий эластического типа, в интеме которых происходит отложение холестерина и его эфиров, играющих основную роль в образовании ядра атеросклеротических бляшек. Заболевание тесно связано с возрастными и обменными нарушениями в организме.

Холестерин присутствует в клетках всех тканей. В нервной ткани холестерин содержится в свободном виде, в других — в виде эфиров с высшими жирными кислотами. Наибольшее количество холестерина содержится в мозге, печени, почках, надпочечниках.

На долю холестерина, получаемого с пищей, приходится около 30%. Из пищевых продуктов холестерина больше всего в жирах и желтке яиц. Основное количество синтезируется организмом в печени из уксусной кислоты через стадию мевалоновой кислоты.

Холестерин оказывает влияние на транспорт ионов и метаболитов через биологические мембраны и активность ферментов и рецепторов клеточных мембран. Кроме того, холестерин необходим для синтеза стероидных гормонов (половых и кортикостероидов), провитамина Д3, желчных кислот.

У ряда животных постоянный уровень холестерина регулируется по принципу обратной связи — при поступлении избытка его биосинтез в клетках ингибируется. У человека этот механизм отсутствует, поэтому содержание холестерина может значительно возрастать, особенно с приемом жирной пищи.

В организме триглицериды, фосфолипиды, холестерин образуют с белками (аполипопротеинами) комплексные соединения — липопротеиды. Связь между ними осуществляется посредством гидрофобных и электростатических взаимодействий. Нековалентная связь в липопротеидах между белками и липидами обусловливает возможность свободного обмена липидов и модуляцию свойств липопротеидов в организме.

Липопротеиды классифицируются по их плотности. Чем выше содержание в них липидов, тем ниже плотность.

Различают липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), или про-β-ЛП, низкой плотности (ЛПНП), или β-ЛП, и высокой плотности (ЛПВП), или α-ЛП. Каждая группа липопротеидов очень неоднородна по величине частиц и содержанию белка [1].

 

Таблица 1. Содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности и триглицеридов у здорового человека

Показатель Концентрация  
ммоль/л  мг/дл
Общий холестерин 5 190
Холестерин ЛПНП 3 115
Холестерин ЛПВП 1 40
Триглицериды 2 180

 

ЛПОНП и ЛПНП относятся к атерогенным липопротеидам. Они транспортируют холестерин и триглицериды в органы и ткани и при определенных условиях способствуют развитию атеросклероза [1].

Высвобождение холестерина происходит в результате взаимодействия ЛПНП с ЛПНП-рецепторами клеточных мембран. Захват ЛПНП при участии ЛПНП-рецепторов типичен для клеток паренхиматозного и соединительно-тканного типа. Путем рецептор-опосредуемого захвата у здорового человека за сутки из плазмы крови удаляется около 1 г холестерина ЛПНП, что обеспечивает поддержание уровня холестерина и ЛПНП в крови в пределах нормы. Клетка имеет двойную надежную регуляцию клеточного холестеринового гомеостаза. Освободившийся холестерин подавляет синтез собственного холестерина в клетке путем ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента биосинтеза холестерина и угнетения синтеза и активности мембранных ЛПНП-рецепторов, что уменьшает связывание и захват новых частиц ЛПНП клеткой.

ЛПВП относятся к неатерогенным липопротеидам. Циркулирующие в крови ЛПВП образуются при участии липопротеидов, богатых триглицеридами, в процессе их катаболизма. В отличие от ЛПНП, ЛПВП оказывают антитерогенное действие. Они способны акцептировать холестерин с клеточных мембран и переносить его в печень для окисления в желчные кислоты [1].

Нарушение липидного обмена, способствующее развитию атеросклероза, выражается в увеличении биосинтеза холестерина в клетках печени, уменьшении числа ЛПНП-рецепторов и cнижении их активности, что значительно снижает катаболизм ЛПНП, продлевает время их циркуляции в крови и способствует образованию модифицированных ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью. Модифицированные ЛПНП проникают в артериальную стенку путем пиноцитоза. Многие виды модифицированных липопротеидов взаимодействуют с рецепторами макрофагов, которые затем при участии цитокинов мигрируют в интиму сосудистой стенки, где подвергаются пролиферации и трансформируются в пенистые клетки, после гибели которых эфиры холестерина и кристаллы моногидрата холестерина накапливаются в интиме. Кроме того, уменьшается количество неатерогенных ЛПВП. Высокое содержание ЛПНП и уменьшение ЛПВП в плазме крови является важным фактором возникновения атеросклероза [4, 6].

В настоящее время придерживаются классификации типов гиперлипопротеинемий, разработанной D. Fredrickson и одобренной экспертами ВОЗ (табл. 2).

 

Таблица 2. Классификация гиперлипопротеинемий по данным ВОЗ

Тип Холестерин
плазмы
Холестерин
ЛПНП
Триглицериды Липопротеиды
I Повышен Снижен или в норме Увеличены Избыток хиломикронов
IIа Повышен Повышен В норме Избыток ЛПНП
IIб Повышен Повышен Увеличены Избыток ЛПНП, ЛПОНП
III Повышен Снижен или в норме Увеличены Избыток ЛПНП и хиломикронов
IV Повышен В норме Увеличены Избыток ЛПОНП
V Повышен В норме Увеличены Избыток ЛПОНП
и хиломикронов

 

С точки зрения развития атеросклероза наибольшее значение имеют IIа, IIб, III и IV типы липопротеинемий. IIа характеризуется значительным повышением содержания в крови ЛПНП, содержащих много холестерина; IIб — значительным повышением содержания в крови ЛПОНП и ЛПНП; III — повышенным содержанием модифицированных ЛПНП; IV — повышенным содержанием ЛПОНП, отчетливым увеличением содержания триглицеридов. Достоинством данной классификации является то, что она показала связь нарушений обмена липопротеидов с развитием атеросклероза, благодаря чему не утратила своего значения и в настоящее время [1].

В патогенезе атеросклероза большое значение имеет функциональное состояние эндотелия сосудов. Эндотелий представляет монослой клеток вытянутой формы, гетерогенных по размеру, тесно связанных между собой. Эндотелию принадлежит ведущая роль в поддержании тонуса и структуры сосудов. Эндотелиальные клетки продуцируют фактор, расслабляющий гладкую мускулатуру сосудов — это короткоживущее вещество, идентифицированное с окисью азота (NO). NO с простациклином угнетает агрегацию тромбоцитов, ослабляет взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами, способствует растворению тромбоцитарных агрегатов. NO задерживает перекисную модификацию ЛПНП. Все перечисленные эффекты снижают вероятность артериальных вазопатических реакций и тромбозов.

Эндотелий участвует в катаболизме ЛПНП после их захвата при участии рецепторов — ЛПНП, на мембранах эндотелия происходит расщепление триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП ферментом липопротеидлипазой, тесно связанной с мембраной клеток [1, 4]. Эндотелий влияет на сосудистый фибринолитический баланс, ингибирует продукцию супероксидных радикалов, уменьшает агрегацию тромбоцитов, оказывает ингибирующее воздействие на рост и миграцию гладкомышечных клеток и образование коллагенового матриса [7].

Дисфункция эндотелия сопровождается высвобождением вазоконстриктивных субстанций, свободных радикалов, факторов, угнетающих эндогенный фибринолиз и усиливающих агрегацию тромбоцитов, пролиферативную и миграционную активность макрофагов и гладкомышечных клеток сосудов, что способствует тромбозу, воспалению, отложению в сосудистой стенке холестерина и его эфиров с последующим образованием атеросклеротических бляшек. Атеросклеротический процесс в настоящее время рассматривается как хроническое вялотекущее воспаление. Об этом свидетельствует образование молекул адгезии, прилипание лейкоцитов к поверхности эндотемия, секреторная активность и пролифирация макрофагов в артериальной бляшке, миграция и пролифирация гладкомышечных клеток [4].

Одним из наиболее применяемых антиатеросклеротических средств являются статины. В клинической практике их использование позволило эффективно воздействовать на уровень общего холестерина и атерогенных липопротеидов плазмы крови — главные факторы риска развития атеросклероза.

Статины представляют собой гетерогенную группу. Одни из них являются производными грибов (ловастатин, правастатин и сильвастатин) и поэтому относятся к полусинтетическим, другие — чисто синтетическими соединениями (флувастатин, аторвастатин, церовастатин). Несмотря на различия в химическом строении, все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект. Механизм действия статинов, главным образом, связан с угнетением синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил — коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и увеличением числа и активности печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Это приводит к уменьшению в плазме концентрации холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Одновременно повышается уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [3, 6].

Влияние статинов не ограничивается действием на липидный обмен. Эффекты статинов многоплановы. Они оказывают прямое действие на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферяции макрофагов в атеросклеротической бляшке, уменьшение продукции провоспалительных цитокинов, оказывающих блокирующее действие на миграцию и пролифирацию гладкомышечных клеток, снижение уровня С-реактивного белка, не коррелировавшего с изменениями в липидном спектре [8, 10].

Статины позитивно влияют на эндотелиальную дисфункцию (увеличивают продукцию NO клетками эндотелия, повышая стабильность эндотелиального фермента, отвечающего за синтез оксида азота — эндотелиальной — NO-синтазы), смещают фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в направлении повышенной фибринолитической активности.

Ловастатин, симвастатин и аторвастатин представляют собой пролекарства, из которых в организме в процессе гидролиза образуются активные формы, оказывающие гиполипидемическое действие. Симвастатин и ловастатин — неактивные лактоны, активируются в печени после превращения в оксикислоты. Аторвастатин биотрансформируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМК-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Благодаря наличию активных метаболитов его ингибирующая активность сохраняется около 20–30 часов. Правастатин и флувастатин являются активными субстанциями.

Статины хорошо всасываются. Максимальная концентрация в плазме крови определяется в интервале между первым и вторым часом. Статины и их активные метаболиты связываются с белками плазмы. Большая часть принятой дозы большинства статинов выделяется с желчью. Средний период полувыделения у отдельных статинов колеблется от 1,5 до 14 часов (табл. 3).

 

Таблица 3. Фармакокинетика статинов

Показатель Флувастатин Ловастатин Симвастатин Правастатин Аторвастатин
Всасывание, % 98 30 60–85 35
Связывание с белками плазмы, % 99 95 95–98 45 98
Захват печенью, % 70 70 80 45 98
Скорость элиминации (период полувыведения), часы 1,5 3 1,9 3 14
Выведение почками, % 6 10 13 60 2
Выведение с желчью, % 94 83 87 40 98

 

Таблица 4. Эффективность и соотношение стоимость/эффективность при применении статинов (CURVES, 2000)

Препарат Доза, мг Снижение холестерина ЛПНП, % Соотношение стоимость/эффективность*
Аторвастатин 10 38 1
Правастатин 10 19 2,07
Симвастатин 10 28 1,57
Аторвастатин 20 46 1,27
Симвастатин 20 35 2,19
Ловастатин 20 29 1.7
Флувастатин 20 17 1,51
Аторвастатин 40 51 1,34
Ловастатин 40 31 2,82
Правастатин 40 34 2,26
Симвастатин 40 41 1,88
Флувастатин 40 23 1,1
Аторвастатин 80 54 2,62
Ловастатин 80 48 3,71

*За 1 принята стоимость снижения холестерина ЛПНП на 1% в случае использования аторвастатина в дозе 10 мг в сутки.

 

Несмотря на то, что статины обладают общим свойством — способностью ингибировать ГМГ-КоА-редуктазу в печени, каждый их них имеет свои особенности.

Так, правастатин оказывает менее выраженное противовоспалительное действие по сравнению с другими статинами. Аторвастатин из всех статинов наиболее длительно циркулирует в крови, медленно выводится почками и в эквивалентных весовых дозах оказывает наиболее выраженное холестерин- и триглицеринснижающее действие, чем ловастатин, симвастатин и правастатин. Церовастатин проявляет холестеринснижающий эффект в крайне низких дозах (0,2–0,3 мг/сутки).

Интересным является исследование CURVES, в котором проведен фармакоэкономический анализ лечения больных статиками при длительном применении. Наилучшие результаты по отношению стоимости/эффективности были достигнуты в случаях применения 10 мг аторвастатина. В дозе 20 мг этот препарат снижает холестерин ЛПНП на 46%, что достоверно превосходит все дозировки других препаратов за исключением ловастатина в дозе 80 мг [9].

Дозирование статинов осуществляется индивидуально с учетом исходного уровня ЛПНП и вида гиперлипидемии [3, 6].

При необходимости дозу повышают с интервалом 4 недели до достижения максимальной дозы. Статины принимают в 1 прием — вечером.

Статины эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот (холестирамином, колестиролом), которые связывают в тонком кишечнике холестерин, триглицериды, желчные кислоты, тем самым уменьшая попадание в организм экзогенного холестерина, что способствует усилению метаболизма эндогенного холестерина и синтеза желчных кислот, или в комбинации с пробуколом, который угнетает ранние стадии синтеза холестерина, уменьшает всасывание холестерина, поступающего вместе с пищей, активирует катаболизм ЛПНП, усиливает выведение желчных кислот.

 

Таблица 5. Рекомендуемые дозы статинов

Международное непатентованное наименование INN Начальная доза для лечения
гиперхолестеринемии, мг
Доза для лечения
ишемической
болезни сердца, мг
Максимальная доза, мг
Симвастатин 5–10 10–20 40
Правастатин 10 10–20 40
Ловастатин 10 10–20 80
Аторвастатин 10 10–20 80

 

Таблица 6. Антиатерогенные препараты из группы статинов, зарегистрированные в Украине

Международное непатентованное
наименование INN
Торговое
наименование
Фирма–
производитель
Форма
выпуска
Аторвастатин Аторис KRKA, Словения табл. 10 мг, 20 мг № 30
Аторвастатин Липримар Pfizer, Германия табл. 10 мг, 20 мг, 40 мг № 14, № 28, № 30
Аторвастатин Торвадак Cadila Healthcare, Индия табл. 10 мг, 20 мг № 7, № 35
Ловастатин Азтатин Sun табл. 10 мг, 20 мг № 50
Ловастатин Ловамег Alembic табл. 10 мг, 20 мг № 30
Ловастатин Ловастатин–КМП Киевмедпрепарат, Украина табл. 20 мг № 10
Ловастатин Ловастерол Polpharma табл. 10 мг, 20 мг, 40 мг № 30
Ловастатин Мевакорт Merck Sharp & Dohme Idea, Швейцария табл. 20 мг, 40 мг № 30
Правастатин Липостат BMS табл. 10 мг, 20 мг № 30
Симвастатин Вазилип KRKA, Словения табл. 10 мг, 20 мг, 40 мг № 28, 40 мг № 14
Симвастатин Зокор Merck Sharp & Dohme, Нидерланды табл. 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг № 30
Симвастатин Зоватин Eczacibasi табл. 10 мг № 30
Симвастатин Симвакор– Дарница Дарница, Украина табл. 10 мг № 10
Симвастатин Симвастатин ReplekPharm табл. 20 мг № 10
Симвастатин Симватин Pharma International табл. 10 мг, 20 мг № 30
Симвастатин Симгал IVAX-CR табл. 10 мг, 20 мг, 40 мг № 28

 

Противопоказания к применению статинов: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, кормление грудью. Если уровни сывороточных трансаминаз в три и более раз превышают верхнюю границу нормы, то терапию статинами следует отменить. Статины могут вызывать повышение активности мышечного фермента креатинфосфокиназы, что в редких случаях (0,1%) может вызвать развитие миопатии. Симптомами миопатии являются: значительное (более, чем в 10 раз выше нормальных величин) повышение содержания креатинфосфокиназы в крови, а также миалгия, ригидность мышц и мышечная слабость. В наиболее тяжелых случаях может развиться рабдомиолиз (распад мышечной ткани), что может привести к острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобулинурией. При развитии миопатии препарат нужно отменить.

Риск развития миопатии возрастает при одновременном применении статинов и препаратов (циклоспарин, кетоконазол, макролиды), ингибирующих фермент цитохром Р4503А4, принимающий участие в метаболизме статинов, что снижает скорость элиминации статинов и способствует повышению уровня статинов в крови.

Повышается вероятность развития миопатии и при совместном применении статинов с гемфиброзилом, фенофибратом, ципрофибратом, а также с никотиновой кислотой в больших дозах (более 1 г/сутки), так как эти препараты могут вызывать развитие миопатии в условиях монотерапии.

Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что требует соответствующего наблюдения. Симвастатин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, что увеличивает риск кровотечений. Не выявлено клинически значимых взаимодействий при применении статинов с диуретиками, антигипертензивными средствами (ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов) и органическими нитратами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статиков и иммунодепрессантов.

Включение препаратов группы статинов в патогенетическую терапию атеросклероза повысит эффективность лечения этой патологии, что снизит риск развития инфаркта миокарда и уменьшит риск подвергнуться операции по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование), уменьшит необходимость госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Литература

  1.  Гиполипидемическая терапия статинами/А. И. Мартынов, Г. Н. Гороховская, В. В. Соболева и др. // Международный мед. журн. — 1999. — Т. 5, № 1. — С. 20–24.
  2. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. — СПб: Питер, 1999. — 505 с.
  3. Компендиум 2003 — лекарственные препараты/Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. — К.: Морион, 2003. — 1388 с.
  4. Ольбинская Л. И., Захарова В. А. Современные аспекты применения статинов и фибратов у больных с нарушениями липидного обмена // Международный мед. журн. — 2004. — Т. 10, № 1. — С. 139–143.
  5. Регистр лекарственных средств России — Энциклопедия лекарств. — Изд. 8-е, перераб. и доп./Под ред. Ю. Ф. Крылова. — М., 2001. — 1504 с.
  6. Сорокин Е. В. Факторы риска ИБС. Когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 19. — С. 1041–1045.
  7. Упницкий А. А. Антиатеросклеротические эффекты ингибиторов АПФ расширяют их терапевтический потенциал // Фарматека. — 2002. — № 4. — С. 3–6.
  8. Chew DP, Bhatt DL, Robbins MA, et al. Incremental prognostic value of elevated baseline C-reactive protein among established markers of risk in percutaneous coronary intervention. Circulation. 2001: 104: 992–997.
  9. Hilleman D. T., Heineman S. M., Foral P. A. Pharmacoeconomic assesment of HMG-Coa reductase inhibitor therapy: an analysis based on the CURVES stady // Pharmacotherapy. — 2000. — № 20. — P. 819–822.
  10. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. H Engl J Med. 2000: 342: 836–843.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика