Логотип журнала "Провизор"








Проблемы и перспективы лечения туберкулеза

О. Н. Шаповал, к. биол. наук, Национальный фармацевтический университет

Туберкулез является острейшей проблемой современного мирового сообщества и сегодня признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как заболевание, требующее разработки и внедрения активных и безотлагательных действий по предупреждению распространения в мире [1]. По данным ВОЗ, ежегодно туберкулезом заболевают 8,8 млн. человек, 2–3 млн.— умирают. Следует подчеркнуть, что большая часть инфицированных людей переносят латентные формы туберкулеза. Реактивация латентного туберкулеза может произойти под воздействием неблагоприятных факторов, включая и заболевания, приводящие к иммуносупрессивному эффекту, как например СПИД, системные гематологические и онкологические заболевания, хронический стресс, голод и другие состояния [1–3]. Большинство больных туберкулезом сосредоточены в странах с зафиксированной эпидемией СПИДа: южнее Сахары и в государствах бывшего Советского Союза; часть последних входят в десятку мировых «горячих» точек: Казахстан, Эстония, Литва, Латвия и отдельные регионы России.

В Украине эпидемия туберкулеза перешла в категорию национальной проблемы, так как согласно статистике МЗ Украины этой болезнью страдают около 700 тыс. человек. Официально число туберкулезных больных превысило 1% населения. Установлено, что если в 1990 г. ежедневно активным туберкулезом заболевало 45,1 чел., туберкулезом органов дыхания — 40,3 чел., с бактериовыделением и фиброзно-кавернозным туберкулезом — 18,4 и 0,45 чел., то в 1995 г. эти цифры составляли соответственно 58,8; 54,6; 24,6 и 0,89 чел., а в 2000 г. — 81,6; 76,5; 29,4 и 2,2 чел. [2–5]. За 14 лет заболеваемость туберкулезом украинского населения возросла с 32 на 100 тыс. в 1990 г. до 77,5 на 100 тыс. в 2003 г. Смертность от туберкулеза за этот период также увеличилась с 8,1 на 100 тыс. до 21,8 на 100 тыс. чел. В период с 2000 по 2003 гг. этот показатель перестал расти и стабилизировался на одном уровне — от 22,8 до 21,8 на 100 тыс. населения соответственно, что свидетельствует о положительных результатах профилактики и лечения данного заболевания [2–5].

По мнению ведущих украинских фтизиатров, главными особенностями туберкулеза в Украине являются:

  1. Значительный рост частоты новых случаев заболевания и смертности, особенно среди лиц трудоспособного возраста.
  2. Основную часть в структуре заболеваемости туберкулезом занимают новые случаи среди лиц мужского пола.
  3. Из года в год растет частота запущенных фиброзно-кавернозных форм туберкулеза, особенно среди лиц мужского пола.

Туберкулез, как инфекционная болезнь, идет в ногу с ВИЧ/СПИДом, который резко подавляя иммунитет, открывает путь туберкулезным бациллам. Такое сочетание особо актуально для Украины, где отмечаются как взаимное перекрестное инфицирование (50% больных ВИЧ/СПИДом являются больными туберкулезом, как правило, в тяжелой форме), так и рекордно высокие темпы распространения обеих инфекций — за последние 12 лет заболеваемость туберкулезом официально возросла в 3 раза, а ВИЧ/СПИДом — в 20 раз [2–5].

В настоящее время в Украине проблеме туберкулеза уделяется значительное внимание на государственном уровне. Так, принята Национальная программа борьбы с туберкулезом на 2002–2005 годы и Национальная программа борьбы с ВИЧ-СПИДом на 2004–2008 годы. Утвержден Закон по борьбе с туберкулезом в Украине [4, 5], бюджетное финансирование растет из года в год. Тем не менее эпидемическая ситуация с туберкулезом в Украине продолжает оставаться угрожающей [4].

В связи с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу разработка и внедрение в практику эффективных методов его лечения приобретают первостепенное значение в современной фтизиатрии. Важным в этой проблеме представляется комплексный (медицинский и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции [4].

В большинстве случаев первичное заражение человека происходит посредством ингаляционного проникновения в дыхательные пути аэрозоля, в капельках которого находятся Mycobacterium tuberculosis. Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь определенных успехов в лечении туберкулеза, которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдалось распространение туберкулеза, имеющего в некоторых регионах характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, а также рационализация схем лечения существующими препаратами вновь приобрели актуальность [1–7].

Следует подчеркнуть, что туберкулез является инфекционной болезнью, а социально-экономические факторы способствуют его развитию и усугубляют течение туберкулезного процесса. Основным методом лечения туберкулеза является химиотерапия. Терапевтический эффект обусловлен непосредственным влиянием противотуберкулезных препаратов на микобактерии туберкулеза (МБТ) и их уничтожением в организме больного. Степень ингибирующего действия химиопрепаратов зависит в первую очередь от туберкулостатической активности отдельных химиопрепаратов, их дозы, а также от применяемых комбинаций противотуберкулезных средств.

Излечение больных туберкулезом зависит от двух взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся популяции микобактерий помощью противотуберкулезных химиопрепаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов. В современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии [2–5].

В течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, позволивший определить основные принципы лечения туберкулеза, однако в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии. Под режимом химиотерапии подразумевается выбор определенной комбинации химиопрепаратов, их дозировки, способа использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2–3 приема, пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема химиопрепаратов (ежедневный или интермиттирующий) [2–5].

В настоящее время ВОЗ широко внедряет в различных странах мира DOTS-стратегию как основное мероприятие для борьбы с туберкулезом [4, 5, 6]. DOTS (Directly observed treatment short-cours) переводится с английского как непосредственная контролированная кратковременная терапия. Однако под термином DOTS-стратегии подразумевается более широкое понятие — система организации противотуберкулезных мероприятий, которая состоит из следующих положений [1, 2]:

  1. Правительственная поддержка жизнеспособности национальной противотуберкулезной программы. Правительство должно поддерживать стратегию DOTS и наделить контроль над туберкулезом высоким политическим приоритетом.
  2. Диагностика туберкулеза основывается на обследовании лиц с симптомами, похожими на туберкулез, путем микроскопии мазков мокроты. Ресурсы следует направить на выявление больных с позитивным результатом микроскопии мокроты на наличие микобактерий туберкулеза (МБТ) (по методике Циля-Нильсона), так как они являются источником инфекции. Пока не будет высокого процента выздоровления больных туберкулезом, не имеет смысла заниматься активным выявлением новых случаев — будут утеряны ресурсы, предназначенные для лечения больных, являющихся угрозой заражения и распространения заболевания.
  3. Обеспечение прямого контролированного наблюдения за проведением стандартных краткосрочных курсов химиотерапии. То есть больной должен принимать каждую таблетку под контролем медицинского персонала или обученных добровольцев.
  4. Регулярное в полном объеме обеспечение противотуберкулезными препаратами и контроль за тем, чтобы пациент был вылечен. Качественные и необходимые лекарства должны быть доступными. Согласно рекомендациям ВОЗ по лечению туберкулеза, краткосрочная комбинированная противотуберкулезная терапия должна проводиться в строго назначенный срок — в течение 6–8 месяцев. Эффективность прекращения бактериовыделения должна быть не менее 85%.
  5. Использование системы стандартной регистрации диагностики и лечения больных туберкулезом, что позволит оценить конечные результаты внедренной DOTS-стратегии.

В основе успеха DOTS-стратегии лежит главный принцип: за достижение положительных результатов лечения отвечает не пациент, а система здравоохранения. Это имеет очень большое значение, так как большинство больных, нередко почувствовав себя лучше после нескольких недель лечения, прекращают принимать препараты. Неотъемлемой частью программы DOTS является создание надежной системы поставки высококачественных противотуберкулезных лекарственных препаратов для учреждений здравоохранения [1–5].

Лекарственные препараты первого ряда для системы DOTS: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол — в соответствии с инструкциями ВОЗ по лечению туберкулеза обычно назначают больным на 6 или 8 мес. Эти препараты следует принимать только комплексно (все 5 одновременно) в соответствии со схемой DOTS, под контролем квалифицированного медицинского работника [5, 6].

Если пациент принимает неполный комплект антибиотиков или прерывает курс лечения раньше положенного времени — развивается туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (ТБ МЛУ).

Туберкулез с МЛУ не поддается лечению большинством известных лекарственных средств. При высоком уровне множественной лекарственной устойчивости эффективность лечения только препаратами I ряда составляет от 2,5 до 15,6% [1–5].

Эта форма болезни лечится путем длительного приема препаратов второго ряда. Согласно DOTS препаратами второго ряда (резервными препаратами) являются: офлоксацин или ломефлоксацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ПАСК. Эти препараты следует принимать только комплексно (не менее 4 одновременно) в соответствии с установленным профилем лекарственной устойчивости в течение долгого времени и только под наблюдением фтизиатра. Возможны серьезные побочные эффекты. Неправильный прием препаратов приводит к устойчивости и отсутствию эффекта лечения. Нарушение этих принципов, в особенности использование только одного препарата или непродолжительное лечение, приводит к выработке устойчивости к резервным препаратам [5,6].

Набор резервных препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза зависит от того, к каким из лекарств первого ряда имеется устойчивость, и определяется при микробиологическом исследовании мокроты. В зависимости от спектра устойчивости, лечение резервными препаратами продолжается от полутора до двух лет, а его успех колеблется в пределах от 50 до 80% [5,6].

Для сравнения: лечение 1 больного с обычной формой туберкулеза обходится в 50 долл., лечение же ТБ МЛУ будет стоить намного дороже — порядка 5 тыс. долл. и более, что в современных условиях для нашей страны является совершенно нереальной суммой.

В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку.

Известно, что механизм действия химиопрепаратов на микробную клетку различен. Одни ингибируют синтез клеточной стенки бактерий путем разрушения пептидогликана, липопротеидной фракции, подавления функции и диффузии через цитоплазматическую мембрану; другие угнетают синтез нуклеиновых кислот путем нарушения метаболизма РНК и ДНК, избирательного действия на плазмиды, митохондрии, ингибирования РНК-полимеразы, образования разрывов в цепи ДНК, ингибирования репликации ДНК; третьи влияют на функции рибосом, что приводит к разрушению цитоплазмы и гранулярного аппарата [2–6].

Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.

В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы стало принятым делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 фазы (этапа). Такое деление на периоды химиотерапии использовалось отечественными фтизиатрами уже давно.

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Второй этап — менее интенсивная химиотерапия — фаза долечивания, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

В первую фазу химиотерапии, когда идет быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначаются 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес., а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка — 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используются 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес. ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза рекомендуется в интенсивной фазе назначение 5 химиопрепаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес., затем в течение еще одного месяца — 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии этой категории больных рекомендуется проводить тремя препаратами в течение последующих 5 мес. ежедневно или через день [2–7].

Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии можно проводить также 4 препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) в течение 2 мес., после чего переходить на прием двух препаратов (изониазид и рифампицин или этамбутол) в течение 4 мес.

Больные хроническими формами туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам и с дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым химиопрепаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, назначают препараты резерва: канамицин, капреомицин, протионамид (этионамид), этамбутол, циклосерин, а также офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин.

Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам: клиническим (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и грудных жалоб); микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценки); рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн). При недостаточном эффекте химиотерапии целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2–3 месяца лечения.

При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов в течение всего периода лечения. Нерегулярный прием может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях [2–6].

В последнее время появились комбинированные таблетированные формы, содержащие четыре, три или два наиболее активных противотуберкулезных химиопрепарата: майрин (изониазид, рифампицин и этамбутол); майрин П (изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид); рифатер, трикокс (изониазид, рифампицин, пиразинамидрифанаг), тибинекс (изониазид и рифампицин), а также другие комбинированные химиопрепараты. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях [7].

Изложенные выше положения составляют основную схему программированной химиотерапии.

Вместе с тем по ходу лечения у части больных приходится вносить изменения в составленную после обследования программу химиотерапии. Необходимость смены препаратов вызвана рядом причин:

  • наличием неустранимых побочных реакций, вызванных теми или иными препаратами;
  • обнаружением первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам, данные о которой врач получает обычно через 2–3 мес. после начала лечения;
  • отсутствием эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны, а иногда медленным рассасыванием воспалительных изменений в легких.

Имеются различные возможности изменения режима химиотерапии: смена препаратов, изменение метода их введения (внутривенно, ингаляционно, ректально), сочетание разных методов введения препаратов, что зависит от конкретной причины, вызвавшей необходимость модификации режима химиотерапии [2–7].

На более поздних этапах лечения, особенно при замедленной регрессии процесса и уже прекратившемся бактериовыделении, но с сохранившейся каверной, назначаются средства, стимулирующие репаративные процессы. Таким образом, при недостаточном эффекте химиотерапии необходимо выбрать оптимальную методику лечения: изменить комбинацию химиопрепаратов, их дозы, выбрать другой путь введения лекарственных средств, дополнительно использовать патогенетические средства и физиотерапевтические методы лечения.

Наиболее важной проблемой химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ, так как в последнее время отмечается увеличение частоты выявления лекарственно-устойчивых МБТ даже у впервые выявленных, ранее не леченных больных с деструктивным туберкулезом легких.

Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь между количественными изменениями бактериальной популяции и изменением ряда биологических свойств микобактерий, одним из которых является лекарственная резистентность. В большой размножающейся бактериальной популяции всегда есть небольшое число лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции изменяется соотношение между количеством чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается, достигая критической пропорции, иногда даже превышая ее. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность микобактерий и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса [2–7].

Для повышения эффективности лечения больных с полирезистентными МБТ необходимо: во-первых, химиотерапию до получения результатов исследования мокроты или другого патологического материала начинать с четырех или пяти (при рецидивах) противотуберкулезных препаратов: даже при наличии в популяции микобактерий, устойчивых к 1–2 препаратам, бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Во-вторых, необходимо изыскивать ускоренные бактериологические методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволит своевременно изменить режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость, и назначить те, к которым чувствительность сохранена. В-третьих, применение препаратов резерва больным, в мокроте которых обнаружены лекарственно-устойчивые МБТ, позволяет добиться более быстрого прекращения бактериовыделения. Наконец, у больных с полирезистентностью необходимо шире применять искусственный пневмоторакс и хирургические методы лечения [1–7].

Второй, не менее существенной проблемой лечения является сам характер процесса в легких. Сложность этой проблемы состоит не столько в распространенности специфических изменений в легких и характере деструктивных изменений, сколько в заметном увеличении частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, из которых 33,8% составляет казеозная пневмония, протекающая на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких.

На эффективность химиотерапии влияют также сопутствующие туберкулезу заболевания: диабет, патология желудочно-кишечного тракта, почек и др. Однако необходимо подчеркнуть, что благодаря использованию современных лекарственных средств, у большинства больных удается провести полноценную химиотерапию. Смертельные исходы при туберкулезе в настоящее время чаще всего обусловлены развитием изначально остропрогрессирующих форм (казеозная пневмония, генерализованный туберкулез) [1–7].

Осложняет клиническое течение и лечение неспецифическая микрофлора в мокроте, которая часто является признаком наличия неспецифических воспалительных процессов органов дыхания. При обнаружении в мокроте неспецифической микрофлоры явления интоксикации наблюдались в 3 раза чаще, чем при ее отсутствии. Применение препаратов фторхинолонового ряда в сочетании с противотуберкулезными средствами значительно сокращает сроки абациллирования мокроты, особенно при массивном бактериовыделении.

Побочные действия противотуберкулезных препаратов также ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты. Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения средств, которые противопоказаны или могут вызвать побочные реакции. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении максимальных терапевтических доз. Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов. Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений. Вместе с тем, мы не смогли выявить существенного повышения частоты побочных реакций в зависимости от увеличения числа химиопрепаратов. Так, применение 3-х противотуберкулезных препаратов способствует проявлению побочных реакций у 17,5% больных, 4-х препаратов — у 18,2%, 5-ти — у 22,7%. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 23 раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания. Для раннего распознавания побочных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения ликвидируют побочное действие химиопрепаратов у 64% больных без их отмены, и только у 36% приходится заменять препарат, вызвавший побочный эффект [1–7].

Для ускорения процессов заживления используется большой арсенал патогенетических средств и методов. Из наиболее широко применяемых средств патогенетической терапии следует отметить использование кортикостероидных препаратов, негормональных противовоспалительных средств, которые можно включить в химиотерапию в течение первой фазы лечения, в том числе на ранних этапах. В последние годы кортикостероиды сочетают с иммуномодулирующими препаратами (тактивин, тималин, левамизол, лейкинферон и др.). Последние могут применяться и самостоятельно (дополнительно к химиотерапии) при наличии изменений Т-лимфоцитов и снижении их функции. Для стимуляции репаративных процессов при замедленной регрессии туберкулезных изменений используют туберкулин, вакцину БЦЖ, а также неспецифические биологические средства (пирогенал, продигиозан, различные тканевые препараты). В последние годы широко применяют физиотерапевтические методы: ультразвук, индуктотермию, дециметровые волны, КВЧ и различные виды лазерного излучения. При остропрогрессирующих формах туберкулеза для уменьшения интоксикации проводят внутривенное лазерное облучение крови, плазмаферез и гемосорбцию, озонирование, а также лечение различными антиоксидантными средствами и антикининовыми препаратами. Таким образом, патогенетические средства, применяемые при туберкулезе, весьма многочисленны, поэтому перед врачом стоит задача выбрать наиболее обоснованный метод лечения [1–7].

Проблема лечения не ограничивается только приведенными выше факторами. Существенное значение имеют и другие факторы, снижающие эффективность химиотерапии, в частности, организационного характера: отсутствие оптимального набора химиопрепаратов на весь курс лечения, неправильные условия хранения, необоснованные перерывы в лечении и нерегулярность приема химиопрепаратов, несоблюдение дозировки (на кг веса), отсутствие контроля за приемом препаратов (в стационаре, амбулаторно), отсутствие кооперации «врач — больной», вмешательство знахарской медицины [1–7].

Таким образом, лечение туберкулеза является актуальной проблемой современной медицины, и основная задача здравоохранения Украины состоит в своевременном выявлении, эффективном лечении первично выявленного туберкулеза и обеспечении данного контингента больных противотуберкулезными препаратами [1–7].

Литература

  1. WHO Tuberculosis programme: Framework for effective tuberсulosis control. — Genevs: WHO/TB. — 1994. — 13 p.
  2. Фещенко Ю.І., Мельник В. М., Матусевич В. Г., Антонечко Л. Ф. Епідеміологія туберкульозу у світі, сучасні підходи до організації протитуберкульозних заходів // Український пульмонологічний журнал. — 2003. — № 4. — С. 5–10.
  3. Гордиенко С. М. Туберкулез. Оценка ситуации // Здоров’я України. — 2004. — № 22. — С. 16–17.
  4. Москаленко В. Ф., Фещенко Ю. І. Актуальні проблеми туберкульозу в Україні за 10 років // Укр. пульмон. журн. — 2001. — № 1. — С. 5–8.
  5. Лаптєва Н. О. Епідеміологічна ситуація з туберкульозу в Україні у 2003 році. Доповідь на засіданні Вченої ради інституту фтизіатрії та пульмонології ім. Ф. Г. Яновського 28.09 2004 р. // http://www.ifp.kiev.ua
  6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. — М., 2002. — С. 28–29, 117–128, 279–370.
  7. Залескис Р. Роль хирургических методов в лечении туберкулеза (ВОЗ. Женева) // Пробл. туберкулеза. — 2001. — № 9. — С. 3–5.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика