Логотип журнала "Провизор"








Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Окончание; начало см. в № 16’2005.

Фармакологические свойства ИАПФ. Первичная фармакологическая реакция, являющаяся пусковым звеном молекулярного механизма действия рассматриваемых препаратов, заключается в конкурентной блокаде АПФ (рис. 1). В результате снижения активности АПФ нарушается образование мощного вазоконстриктора и регулятора множества других физиологических функций ангиотензина-II в системном кровотоке и особенно в тканях — в эндотелии, кардиомиоцитах и др. Кроме того, поскольку под влиянием ИАПФ ингибируется не только образование ангиотензина-II, но также разрушение брадикинина и субстанции Р, два последних вещества накапливаются. Это способствует высвобождению оксида азота, простациклина и простагландина Е2 и дополнительно увеличивает выраженность понижения тонуса сосудов. Уменьшается также и разрушение натрийуретического гормона. Как установлено нами на примере каптоприла, на фоне повышенного потребления поваренной соли длительность ингибирования фермента уменьшается [10].

 

Рисунок 1. Механизм действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

 

Только каптоприл и лизиноприл угнетают АПФ непосредственно сами, а остальные являются «пролекарствами», т. е. превращаются путем гидролиза в печени и в стенке желудочно-кишечного тракта, а также в клетках органов-мишеней в активные метаболиты, которые и ингибируют фермент. В названиях активных метаболитов используется суффикс «-ат». Так, у эналаприла это эналаприлат, у фозиноприла — фозиноприлат и т. д.

Важной характеристикой ИАПФ является различная степень связывания с АПФ в плазме и в эндотелии. В свете описанного выше особого значения тканевой РАС в патогенезе кардиоваскулярной патологии для повышения терапевтического потенциала ИАПФ, очевидно, целесообразно более интенсивное связывание препарата или его активного метаболита с эндотелиальной фракцией фермента. Максимальная тропность к эндотелиальному АПФ присуща квинаприлу (точнее, его активному метаболиту квинаприлату), который к тому же значительно дольше других ИАПФ сохраняет связь с тканями в органах-мишенях, в частности в сердце. За ним в порядке убывания следуют беназеприлат, периндоприлат, рамиприлат, лизиноприл, эналаприлат, фозиноприлат [13]. Каптоприл преимущественно действует на плазменную фракцию АПФ. Возможно, с этим связана его минимальная эффективность как корректора гипертрофии миокарда среди прочих препаратов данной группы.

Неодинаковая эффективность применения ИАПФ может быть обусловлена фармакогенетическими причинами — различиями генотипа пациентов по аллелям, контролирующим экспрессию АПФ. На 42 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших инфаркт миокарда, у большинства которых имела место СН I-III функционального класса, по критериям выраженности эндотелийзависимой вазодилатации и количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов установлено, что максимальное улучшение функционального состояния эндотелия под влиянием 6-месячного лечения квадроприлом достигнуто у носителей I аллеля АПФ [1].

Фармакодинамика ИАПФ в сфере кровообращения включает прежде всего снижение тонуса сосудов, ОПСС и артериального давления (АД) без значительного изменения ЧСС [10, 16]. В отличие от многих других вазодилататоров, ИАПФ не вызывают барорефлекторную тахикардию, что, видимо, обусловлено уменьшением тонуса симпатической иннервации и снижением чувствительности барорефлекса. Сердечный выброс при отсутствии СН почти не изменяется. ИАПФ обеспечивают обратное развитие гипертрофии миокарда у пациентов с повышенным АД, уменьшают эндотелиальную дисфункцию у больных с ИБС и нормальным АД или с артериальной гипертензией, сахарным диабетом II типа и СН.

Венозная и артериальная вазодилатация, вызываемая ИАПФ, при застойной СН обеспечивают снижение пред- и постнагрузки. Снижение тонуса венозной стенки приводит к повышению емкости венозного русла, ограничивает венозный возврат крови к сердцу. Это, в свою очередь, способствует снижению давления в правом предсердии и в легочной артерии, давления заклинивания в легочных капиллярах, объемов и давления наполнения в левом желудочке. В результате уменьшаются застойные явления в легких. Снижение тонуса артерий обусловливает уменьшение ОПСС и создает благоприятные условия для увеличения сердечного выброса. Кроме того, ИАПФ способствуют улучшению растяжимости сердца, его диастолической функции.

При длительном применении ИАПФ проявляют антипролиферативный эффект, т. е. тормозят пролиферацию внеклеточного матрикса, уменьшают явления фиброза, гипертрофию сосудов и сердца, препятствуют ремоделированию желудочков сердца у больных с артериальной гипертензией и после перенесенного инфаркта миокарда. Гипертрофия может быть даже полностью устранена. Для обратного развития ремоделирования важно уже рассмотренное уменьшение пред- и постнагрузки, ограничение или устранение пролиферативных свойств ангиготензина-II. Наконец, ИАПФ противодействуют апоптозу кардиомиоцитов в условиях перегрузки давлением.

ИАПФ, не являясь истинными антиаритмиками, тем не менее действуют противоаритмически, что обусловлено улучшением функционального состояния сердца, увеличением содержания калия и магния в сыворотке крови, снижением уровня адреналина и норадреналина [4].

Антиатерогенное действие ИАПФ заключается в замедлении развития атеросклероза за счет торможения образования ангиотензина-II, потенцирования действия брадикинина и высвобождения оксида азота, что угнетает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, препятствует скоплению и активации воспалительных клеток, перекисному окислению липидов. В реализации антиоксидантных свойств таких ИАПФ, как каптоприл и беназеприл, по-видимому, принимает участие имеющаяся в составе их молекул сульфгидрильная группа. В исследованиях SAVE (1992), посвященном каптоприлу, и SOLVD (1993), посвященном эналапирилу, установлено, что в связи с антиатерогенными свойствами эти препараты на 20–25% уменьшают риск возникновения нестабильной стенокардии и рецидивов инфаркта миокарда у больных с СН. Благоприятный эффект принесло и применение рамиприла, который по данным ультразвукового контроля тормозил развитие атеросклеротического поражения сонных артерий и уменьшал смертность больных с высоким риском атеротромботических сердечно-сосудистых событий [16]. Антиатерогенный эффект рамиприла зависит от дозы: он проявлялся в дозе 10 мг/сут. и отсутствовал в дозе 2,5 мг/сут. [17].

Наконец, в сфере кровообращения ИАПФ оказывают и антитромботический эффект, который наряду с антиатерогенным важен для поддержания нормальных реологических свойств крови, предотвращения стенозирования сосудов, ишемических и тромбоэмболических поражений органов. Антитромботическое действие ИАПФ основано, с одной стороны, на усилении синтеза простациклина в эндотелии, торможении адгезии и агрегации тромбоцитов, с другой — на преобладании образования тканевого активатора плазминогена над образованием ингибитора активатора плазминогена, что способствует повышению фибринолитической активности крови.

С кардиогемодинамическими эффектами ИАПФ тесно сопряжено их действие на почки. Торможение образования ангиотензина-II способствует уменьшению сопротивления почечных артерий и увеличению органного кровотока. При СН это означает улучшение кровоснабжения почек, устранение их ишемии и усиление ионо- и водовыделительной функции. При этом возможны неодинаковые изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Она может оставаться неизменной, несколько возрастать или снижаться, что зависит от состояния гемодинамики и солевого режима. Наши исследования с эналаприлатом подтвердили, что у здоровых нормотензивных крыс и особенно у животных с циркуляторной недостаточностью и отеками как при нормальном, так и при длительно повышенном потреблении поваренной соли ИАПФ вызывает повышение экскреции натрия и воды. Но в интактном организме диуретический эффект обусловлен увеличением СКФ при нормальном потреблении натрия и торможением канальцевой реабсорбции при повышенном (СКФ в последнем случае снижается). В условиях же циркуляторной недостаточности и отечного синдрома эналаприлат приводит к увеличению СКФ независимо от уровня потребления хлорида натрия [12]. Во всех случаях интенсивность почечной экскреции выпитой жидкости возрастает, т. е. формируется отрицательный жидкостный баланс, означающий противоотечное действие. Уменьшение СКФ под влиянием ИАПФ, очевидно, обусловлено преимущественной дилатацией эфферентных артериол по сравнению с афферентными, что приводит к снижению гидростатического давления в клубочке. В механизме натрийуретического действия ИАПФ участвует улучшение кровоснабжения почек, уменьшение прямого торможения канальцевого транспорта натрия ангиотензином-II и угнетения его дистальной реабсорбции в связи со снижением синтеза альдостерона. Наконец, нефропротекторное действие ИАПФ, уменьшение фиброза почек, протеинурии объясняется снижением активности фибробластов, уменьшением перекисного окисления липидов, нормализацией цитоархитектоники почечных клубочков, уменьшением сокращения мезангиальных клеток, снижением проницаемости клубочка для белковых молекул.

В экспериментах установлено, что фермент дипептидилкарбоксилаза инактивирует мет-энкефалин, который принимает участие в формировании эмоций, настроения. По-видимому, со способностью ИАПФ, проникающих в головной мозг, влиять на активность этого фермента и, соответственно, на обмен энкефалинов в известной мере связано изменение настроения и поведения пациентов, появление ощущения благополучия [4].

Как отмечает В. Ю. Мареев [8], попытки найти существенные различия в действии и в эффективности отдельных ИАПФ при СН, как правило, безрезультатны. Например, невозможно сказать, какой препарат лучше — периндоприл (исследование EUROPA) или трандолаприл (исследование PEACE), поскольку это разные исследования с отсутствием прямого сравнения препаратов. Однако имеются примеры такого сравнения. Так, F. Zannad et al. [24] сопоставили эффективность и безопасность фозиноприла и эналаприла на сравнительно небольшом контингенте пациентов у больных с СН II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса менее 40%. На фоне приема диуретиков и сердечных гликозидов фозиноприл назначался 122 пациентам, эналаприл — 132. Доза каждого препарата составляла 5–20 мг 1 раз в сутки, наблюдение проводилось в течение 1 года. Результаты показали преимущества фозиноприла. В группе больных, получавших эналаприл, летальность составила 25%, тогда как на фоне фозиноприла — 19,7%, причем время до возникновения первого осложнения во втором случае достоверно возрастало. Функциональный класс СН в группе с эналаприлом в среднем уменьшился до 1,5, в группе с фозиноприлом — до 1,14. Количество больных, которые смогли обойтись без систематического применения диуретиков, на фоне эналаприла составило 25%, на фоне фозиноприла — 61%. Переносимость фозиноприла была лучше: ортостатическая гипотензия имела место только в 1,6%, тогда как в группе с эналаприлом — 7,6%.

Хотелось бы обратить внимание, что хотя результаты клинических исследований, безусловно, являются доказательной базой медицины и необходимы для определения стандартов лечения, в каждом конкретном случае врач должен осуществлять выбор препарата на основе тщательного сопоставления состояния пациента и свойств препарата. При выборе ИАПФ следует ориентироваться на способность препарата хорошо проникать в ткани, иметь высокое сродство к тканевому АПФ, длительность действия 24 часа и более; оптимален прием препарата 1 раз в сутки, желателен двойной путь выведения, что позволяет подбирать дозу при функциональной недостаточности почек или печени. Решение о взаимозаменяемости препаратов должно приниматься с учетом опыта его применения.

Все ИАПФ достаточно хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, их принимают per os, причем предшествующий прием пищи значительно замедляет всасывание каптоприла. Наибольшей биодоступностью (до 65–70%) характеризуется периндоприл. Созданы и инъекционные формы ряда препаратов, в том числе лизиноприла и эналаприла (вазотек, ЭНАП). Выше уже шла речь о превращении большинства ИАПФ, являющихся пролекарствами, в активные метаболиты. В значительной степени этот процесс происходит в печени. Лизиноприл, не требующий такого превращения, и, кстати, являющийся единственным нелипофильным ИАПФ, может применяться у пациентов с сопутствующей недостаточностью функции печени. К тому же обращает на себя внимание неодинаковая интенсивность экскреции ИАПФ и их фармакологически активных метаболитов через почки и с желчью. В частности, лизиноприл и цилазаприл выводятся из организма почти исключительно с мочой, поэтому при выраженном нарушении выделительной функции почек, когда экскреция замедляется и возможна кумуляция препаратов, доза этих ИАПФ должна быть значительно снижена, или необходимо подобрать другой препарат с преобладанием билиарного и кишечного пути экскреции, например, трандолаприл, моэксиприл. Такие препараты, как фозиноприл, квинаприл и спираприл, отличаются сбалансированным двойным путем выведения — практически в равной степени через почки и с желчью. Это позволяет применять их у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Подробнее фармакокинетические параметры ИАПФ см. в первой части статьи, опубликованной в №16’2005, с. 18, табл. 2.

Резюмируя достоинства ИАПФ, можно отметить, что их выгодно отличают от других препаратов кардиоваскулярного профиля следующие свойства:

  • отсутствие синдрома отмены;
  • отсутствие угнетения центральной нервной системы;
  • эффективное уменьшение гипертрофии левого желудочка, что устраняет фактор риска развития ишемии миокарда (среди других лекарственных препаратов сердечно-сосудистого профиля именно ИАПФ обеспечивают наибольший регресс гипертрофии сердца);
  • отсутствие отрицательного влияния на обмен углеводов, благодаря чему их целесообразно назначать при сочетании сердечно-сосудистой патологии с сахарным диабетом (у этих больных они предпочтительнее); более того, ингибиторы АПФ важны в лечении диабетической нефропатии и профилактике хронической почечной недостаточности (ХПН), потому что они снижают внутриклубочковое давление и тормозят развитие гломерулосклероза (тогда как β-адреноблокаторы усиливают медикаментозную гипогликемию, тиазидовые диуретики вызывают гипергликемию, нарушают толерантность к углеводам); кроме того, ИАПФ замедляют прогрессирование диабетической ретинопатии и снижение зрения у этих пациентов;
  • отсутствие нарушений обмена холестерина и даже сдерживание атеросклеротического поражения сосудов;
  • отсутствие патологических отклонений обмена мочевой кислоты, что важно при ИБС;
  • отсутствие или минимальная выраженность угнетения половой функции;
  • повышение качества жизни больных, установленное в многочисленных исследованиях.

Применение ИАПФ. ИАПФ показаны главным образом при различных формах артериальной гипертензии, при ИБС, в том числе при остром инфаркте миокарда, и при хронической СН различных функциональных классов по классификации NYHA [16]. Имеются немногочисленные данные и о высокой эффективности этих препаратов при нарушениях мозгового кровообращения [3].

Особенности применения ИАПФ при артериальной гипертензии мы рассматривали на страницах журнала «Провизор» ранее [9].

Согласно рекомендациям рабочей группы Европейского кардиологического общества [16], ИАПФ считаются средствами первой линии у пациентов со сниженной систолической функцией левого желудочка, у которых фракция выброса составляет менее 40–45% как при наличии, так и в отсутствие клинических признаков СН, при систолической дисфункции после острого инфаркта миокарда, а также при диастолической дисфункции левого желудочка. Однако уровень доказательств и класс рекомендаций в последнем случае несколько ниже.

Клинические преимущества этих препаратов заключаются в снижении смертности, необходимости повторных госпитализаций и предотвращении прогрессирования СН. Эти преимущества продемонстрированы у мужчин (у них они особенно выражены) и женщин различных рас, у пациентов, страдающих сахарным диабетом и не имеющих этого сопутствующего заболевания. Что касается сахарного диабета, то, как отмечается в работе E. Vermes et al. [23], он встречается у 20–25% пациентов, включаемых в крупные рандомизированные исследования. Его наличие удваивает риск смертельного исхода, что обусловлено диабетической микро- и макроангиопатией, а также нефропатией. В цитируемом исследовании указывается на пользу рамиприла, который у пациентов с сочетанием СН и сахарного диабета уменьшил частоту инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения, замедлил прогрессирование почечной недостаточности и даже сократил количество новых случаев диабета у пациентов с высокой степенью риска. Эти же авторы провели ретроспективный анализ пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса не более 35%), наблюдаемых в Монреальском институте сердца в рамках двойного слепого, рандомизированного исследования SOLVD (4228 пациентов в профилактической ветви исследования и 2569 — в лечебной ветви). Эналаприл в суточной дозе 5–20 мг в течение более чем 3-летнего наблюдения снизил риск новых случаев сахарного диабета в среднем в 16,5 раз, особенно в лечебной ветви (в 24,3 раза против 13,4 раза в профилактической ветви). По-видимому, этот эффект связан с устранением вазоконстрикции в сосудах поджелудочной железы и скелетных мышц (важной мишени действия инсулина), улучшением их кровоснабжения за счет блокады образования ангиотензина-II. Кроме того, в механизме имеет значение увеличение уровня брадикинина, который усиливает продукцию оксида азота и простагландинов. Эти вещества повышают чувствительность мышечной ткани к инсулину и улучшают метаболизм глюкозы.

Лечение пациентов с СН препаратами ИАПФ следует начинать в возможно более ранние сроки после верификации диагноза и исключения противопоказаний. Сначала принимают низкие дозы препарата, удваивая ее каждые 2 недели (быстрее можно проводить титрование дозы в условиях стационара, а также при незначительно выраженных признаках СН, бессимптомной дисфункции левого желудочка, наличии артериальной гипертензии). Необходимо стремиться к достижению целевой или высшей переносимой дозы. C. D. Furberg, B. Pitt [17] обращают внимание, что для эналаприла в дозе 40 мг снижение смертности больных с СН было большим, чем в дозе 20 мг — 27% против 16%. Дозы препаратов ИАПФ, детально изученных при СН в крупных плацебо-контролируемых исследованиях, приведены в табл. 1. Для остальных ИАПФ, дозирование которых при СН апробировано в меньшей степени, общие особенности применения отражены в табл. 2.

 

Таблица 1. Дозирование и режим применения некоторых ИАПФ при сердечной недостаточности

Препараты Доза, мг Кратность
и время приема
ВРД Стартовая
разовая
Целевая суточная
Нет ХПН Есть ХПН
Каптоприл 150 6,25 50–100 37,5–75 3, за 1 час до еды
Эналаприл 40 2,5 10–20 10 2, любое
Лизиноприл 80 2,5–5 10–20 2,5–5 1, любое
Рамиприл 10 2,5 10 2,5–5 1, любое
Трандолаприл 4 1 4 1 1, любое

Примечание. ВРД — высшая разовая доза, ХПН — хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин.).

 

Таблица 2. Особенности применения отдельных ингибиторов АПФ

Препараты Доза, мг Кратность
и время приема
ВРД СТД При ХПН
Беназеприл 80 2,5–20 2,5–10 2, любое
Периндоприл 8 4–8 2 1–2, любое
Квинаприл 40 10–40 2,5–5 1, любое
Цилазаприл 10 1,25 0,5 1–2, до еды
Спираприл 6 3–6 3–6 1, любое
Моэксиприл 30 7,5–15 7,5 1–2, до еды
Фозиноприл 40 10–40 10 1–2, любое

Примечание. ВРД — высшая разовая доза, СТД — средняя терапевтическая доза, ХПН — хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин.).

 

При остром инфаркте миокарда применение ИАПФ дает лучшие результаты, если препараты назначены в течение первых 24–36 часов после начала заболевания, особенно в случае локализации инфаркта в области передней стенки левого желудочка, у больных со снижением фракции выброса, с незначительной или умеренной СН, с сопутствующим сахарным диабетом.

После перенесенного инфаркта миокарда пациенты с клинически выраженной СН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка должны длительно получать ИАПФ. Во многих исследованиях, выполненных как на неселективных (CONSENSUS-2, 1992; GISSI-3, 1994; ISIS-4, 1995; CCS-1, 1995), так и на селективных категориях пациентов с высокой степенью риска, определяемой наличием СН или систолической дисфункции (SAVE, 1992; AIRE, 1993; TRACE, 1995), установлено, что каптоприл, лизиноприл, зофенофрил, трандолаприл, рамиприл снижают смертность, в том числе раннюю, и значительно уменьшают частоту развития СН [16]. Рамиприл, в частности, не только снижал смертность с 23% до 17%, но и уменьшал частоту повторного развития острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Эта польза была очевидной уже через месяц после начала заболевания.

В первые часы острого инфаркта миокарда следует избегать внутривенного введения препаратов ИАПФ, начальная доза должна быть низкой и постепенно увеличиваться в течение двух суток под контролем АД и функционального состояния почек.

Во время лечения необходимо контролировать общее состояние пациента, АД (особенно часто во время титрования дозы), показатели функции почек (креатинин и калий в крови, белок в моче). Больного необходимо предупредить, что в случае появления обморочных состояний, выраженного снижения АД, кашля, кожной сыпи или зуда и других проявлений аллергии нужно сразу же сообщить об этом врачу.

Побочные эффекты ИАПФ и тактика при их появлении. Побочные эффекты встречаются сравнительно нечасто. Возможно выраженное снижение АД. После первых приемов препарата может развиваться головокружение, рефлекторная тахикардия (особенно при использовании каптоприла).

У некоторых пациентов имеет место диспепсия в виде незначительной сухости во рту, изменения вкусовых ощущений (последнее чаще в пожилом возрасте). Иногда встречается повышение активности печеночных трансаминаз.

Сухой кашель, не поддающийся коррекции, отмечается у 5–10% пациентов (особенно принимающих каптоприл, содержащий сульфгидрильные группы), наиболее характерен для женщин. Чаще кашель встречается в азиатских популяциях пациентов. Обычно он появляется в промежутке от 1 недели до нескольких месяцев лечения и объясняется накоплением брадикинина и субстанции Р, которые сенсибилизируют рецепторы кашлевого рефлекса.

Редко имеют место аллергические реакции, в том числе отек Квинке, кожная сыпь, зуд, набухание слизистой оболочки носа (преимущественно на каптоприл). Ангионевротический отек может быть связан с накоплением брадикинина и его метаболитов, угнетением ингибитора комплемент-1-эстеразы.

В начале лечения возможны преходящие гиперкалиемия (одна из существенных причин — уменьшение уровня альдостерона в крови; особенно вероятна гиперкалиемия в пожилом возрасте, при поражении почек, сахарном диабете), повышение концентрации креатинина в плазме крови и протеинурия (при исходном нарушении функции почек). Особенно вероятно нарушение функционального состояния почек при сочетании ИАПФ с НПВС, препаратами калия, калийсберегающими мочегонными, гепарином. Иногда отмечается такое опасное осложнение, как острая почечная недостаточность (ОПН), прежде всего у пожилых больных с застойной СН, пациентов с обезвоживанием после лечения высокими дозами диуретиков, гипонатриемией, двусторонним стенозом почечных артерий или артерии единственной почки (в этих ситуациях ИАПФ противопоказаны), а также после трансплантации почек. Механизм развития ОПН объясняется тем, что при перечисленных состояниях, как правило, возрастает активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина-II, который преимущественно суживает эфферентную артериолу клубочка и тем самым поддерживает фильтрационное давление и СКФ. Ограничение образования ангиотензина-II под влиянием ИАПФ приводит к расширению эфферентных артериол и сдвигу градиента тонуса приносящих и выносящих сосудов клубочка, что ведет к снижению фильтрационного давления, падению клубочковой фильтрации и развитию ОПН.

При беременности, особенно во втором и третьем триместрах, ИАПФ способны уменьшать количество амниотической жидкости, замедлять рост внутриутробного плода, вызывать гипоплазию легких, аномалии развития почек, анурию в неонатальном периоде. Возможна даже гибель плода. Уже вскоре после появления каптоприла в опытах на беременных крысах, крольчихах, овцах установлено, что препарат быстро проникает в ткани плода, вызывая у него длительную гипотензию, в течение продолжительного времени сохраняется в тканях плода и может приводить к внутриутробной гибели потом-ства [18, 20]. В частности, в дозе 3,3 мг/сут. каптоприл, вводимый крольчихам с 24-го по 28-й дни беременности, вызывал гибель 37% плодов [20]. И у экспериментальных животных, и у человека каптоприл легко проникает в грудное молоко и создает в нем значительные концентрации [6].

В случае значительного снижения АД следует уменьшать дозу ИАПФ, пересмотреть назначения, обращая внимание на одновременный прием различных вазодилатирующих препаратов, особенно нитратов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин и др.). К сочетаниям этих препаратов с ИАПФ у пациентов со склонностью к выраженной гипотензии следует относиться очень осторожно. Если нет признаков задержки жидкости, нужно решить вопрос о возможности снижения дозы или прекращения одновременного с ИАПФ приема диуретиков.

При появлении кашля на фоне применения ИАПФ необходимо исключить другие причины, способные вызвать его (заболевания бронхов, легких, начинающийся отек легких). Иногда после приостановки и последующего возобновления приема ИАПФ кашель не повторяется. В случае выраженного кашля и после приостановки применения ИАПФ с их повторным назначением следует рассмотреть вопрос о возможности перехода на блокаторы рецепторов к ангиотензину.

Если ухудшение показателей функции почек в начале лечения ИАПФ выражено незначительно, возникшие изменения обычно вскоре проходят самостоятельно. Однако при сохранении высокого уровня креатинина в крови необходимо вдвое уменьшить дозу ИАПФ и повторить анализ.

Противопоказания

  • Аллергия на ИАПФ в анамнезе, гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови более 5,5 ммоль/л; уже при концентрации калия в плазме 5,0 ммоль/л необходима осторожность).
  • Двусторонний стеноз (тромбоз) почечных артерий, стеноз (тромбоз) артерии единственной почки, нарастающая азотемия (особая осторожность нужна при уровне креатинина в крови более 220 мкмоль/л).
  • Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).
  • Беременность (особенно второй и третий триместры из-за риска тератогенного действия) и кормление грудью.
  • Лейкопения, тромбоцитопения (особенно для каптоприла).

Необходимо обратить внимание на такое противопоказание к применению ИАПФ в условиях СН, как гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выходного тракта левого желудочка [5].

Взаимодействия с другими препаратами

Рациональные комбинации. ИАПФ сочетаются с блокаторами кальциевых каналов (нифедипином, дилтиаземом и другими), β-адреноблокаторами (метопрололом и другими), малыми дозами фуросемида, тиазидовых диуретиков (как уже отмечалось, имеются готовые комбинированные препараты, содержащие ИАПФ и диуретики), с α-адреноблокаторами (например, с празозином). Можно комбинировать их с сердечными гликозидами, особенно в случаях недостаточной эффективности ИАПФ, но важно учитывать, что плазменная концентрация дигоксина в таких случаях повышается.

Нерациональные и опасные комбинации. Нельзя сочетать ингибиторы АПФ с любыми препаратами калия (панангин, аспаркам, калия хлорид и т. д.); опасны и комбинации с калийсберегающими диуретиками (верошпирон, триамтерен, амилорид), т. к. возникает риск гиперкалиемии. Лишь у отдельных больных в условиях тщательного лабораторного контроля в стационаре комбинируют ИАПФ с верошпироном. Опасно сочетать ИАПФ с высокими дозами петлевых и тиазидовых диуретиков, поскольку вызываемая ими гиповолемия и обезвоживание повышают риск развития ОПН. Он возрастает и при комбинациях ИАПФ с такими нефротоксичными препаратами, как циклоспорин, аминогликозидные антибиотики. Нерационально одновременно с ИАПФ назначать глюкокортикоидные гормоны и любые НПВС (ацетилсалициловая кислота, анальгин, индометацин, вольтарен, бруфен и т. д.), так как эти средства нарушают синтез простагландинов, через которые действуют брадикинин, необходимый для сосудорасширяющего эффекта ИАПФ; в результате эффективность ингибиторов АПФ снижается и возрастает риск ОПН.

В заключение необходимо подчеркнуть, что рациональное применение ИАПФ является важным и далеко еще не до конца использованным направлением профилактики и лечения СН. ИАПФ представляют собой базисные средства патогенетического лечения, особенно при систолической дисфункции левого желудочка. Диуретики следует применять у больных с признаками объемной перегрузки (положение ортопноэ, одышка при физической нагрузке и по ночам, рентгенологические признаки застойных явлений в легких, набухание вен на шее, увеличение печени, асцит, периферические отеки). При мягкой и умеренной СН обычно достаточно сочетания ИАПФ и мочегонного средства (удобно применять комбинированные препараты), β1-адреноблокатора. Сердечные гликозиды (прежде всего дигоксин) можно рекомендовать в случаях, когда признаки СН сохраняются, несмотря на использование оптимальных доз ИАПФ и диуретиков. При противопоказаниях к применению ИАПФ и в нечастых случаях их непереносимости показаны нитровазодилататоры длительного действия (изосорбида динитрат) и артериолярные вазодилататоры (гидралазин).

Литература

  1. Беркович О. А., Рябова Т. С., Баженова Е. А. и др. // Новости медицины и фармации в Украине. — № 9 (169), май 2005. — С. 3–4.
  2. Бранчевский Л. Л. Анализ механизмов экстренной регуляции гомеостатической функции почек: Автореф. дис. … докт. мед. наук. — Казань, 1980.
  3. Гаевый М. Д., Озеров А. А., Аджиенко Л. М. // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Тез. докл. I съезда Российского научного общества фармакологов. — М., 1995. — С. 94.
  4. Галенко-Ярошевский П. А., Тюренков И. Н. Препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / Под ред. П. А. Галенко-Ярошевского. — М.: Изд-во РАМН, 1999. — С. 90–101.
  5. Дядык А. И.. Багрий А. Э., Маловичко И. С. и др. // Новости медицины и фармации в Украине. — № 10 (170), май 2005. — С. 13–14.
  6. Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод. — М.: Медицина, 1990. — 272 с.
  7. Козачок Н. Н., Селюк М. Н. // Доктор. — 2001. — № 2 (6). — С. 65.
  8. От доказательной медицины — к реальной клинической практике // Здоров’я України. — № 9 (118).— Травень 2005. — С. 22–24.
  9. Штрыголь С. Ю. // Провизор. — 2002. — № 22. — С. 38–40.
  10. Штрыголь С. Ю. // Запорожский медицинский журнал. — 2005. — № 4. — С. 155–158.
  11. Штрыголь С. Ю., Гайдукова Е. А. // Провизор. — 2005. — № 13. — С. 15–18.
  12. Шумакова В. А., Штрыголь С. Ю. // Актуальные проблемы фармакологии: Тез. докл. науч. конф., посв. 50-летию Алтайского гос. мед. университета. — Барнаул, 2003. — С. 65.
  13. Яблучанский Н. И. // Новости медицины и фармации в Украине. — № 7 (167), апрель 2005. — С. 10.
  14. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B. G., Tibjaerg-Hansen A. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20, № 2. — P. 484–492.
  15. Dzau V. J., Bernstein K., Celermajer D. et al. // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol.88 (suppl.) — P. 1L–20L.
  16. Europ. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 1454–1470.
  17. Furberg C. D., Pitt B. // Am. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 37. — P. 1456–1460.
  18. Ita C. E., Singhvi S. M., Heald A. F., Migdalof B. H. // Xenobiotica. — 1982. — Vol.12, № 10.— P.627–652.
  19. Konstam M., Dracup K., Baker D. et al. Heart failure: Management of patients with left-ventricular systolic dysfunction. Quick reference guide for clinicians No.11. — Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, U. S. Department of Health and Human Services. — June 1994.
  20. Pipkin F. B., Symonds E. M., Turner S. K. // J. Physiol. (Gr. Brit.). — 1982. — Vol.323. — P.415–422.
  21. Tobian L. J. // Physiol. Rev. — 1960. — Vol. 40, № 2. — P. 280–312.
  22. Urata H. // J. Biol. Chem. — 1990. — Vol. 265. — P. 2348–2357.
  23. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M. G. et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1291–1296.
  24. Zannad F., Chati Z., Guest M., Plat F. // Am.Heart J. — 1998. — Vol. 136, № 4 (PtI). — P. 672–680.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика