Логотип журнала "Провизор"








Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

В системе кровообращения сердце является генератором давления и расхода крови. Физиологическая функция сердца состоит в поддержании интенсивности кровообращения, которая обеспечивает метаболические потребности организма. Снижение насосной функции миокарда ведет к развитию клинического синдрома, именуемого сердечной недостаточностью (СН). При этом возникают застойные явления в малом или большом круге кровообращения (нередко используется термин «застойная СН»), кровоснабжение тканей становится неадекватным. Развиваются изменения практически во всех органах, что резко ограничивает их функциональные и компенсаторные возможности. Клинически СН проявляется прежде всего повышенной утомляемостью, сниженной толерантностью к физической нагрузке, одышкой, отеками, цианозом.

СН не является самостоятельным заболеванием. Она возникает при многочисленных заболеваниях, сопровождающихся патологическими изменениями в самом миокарде (чаще всего ишемическими) либо его гемодинамической перегрузкой. Среди важнейших причин СН следует отметить ишемическую болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз), артериальную гипертензию (гипертоническую болезнь и симптоматические гипертензии), миокардиты и миокардитический кардиосклероз, кардиомиопатии, тромбоэмболию легочной артерии, легочное сердце, приобретенные и врожденные пороки сердца. По скорости развития СН может быть острой и хронической. По локализации преимущественного поражения — левого типа (левожелудочковая и левопредсердная), когда застойные явления развиваются в малом круге кровообращения (сердечная астма, отек легких), и правого типа (правожелудочковая), когда застойные явления имеют место в большом круге кровообращения (набухание шейных вен, увеличение печени, отеки нижних конечностей). При прогрессировании СН левого типа к ней присоединяется правожелудочковая СН, и в этих случаях СН становится тотальной.

Ежегодно в мире регистрируется сотни тысяч новых случаев СН (только в США около 400 тыс.), которая нередко приводит к инвалидизации и преждевременной смерти пациентов (смертность за 5 лет достигает 50%) [19]. Этим обусловлена высокая актуальность данной патологии и необходимость совершенствования лечения СН. При клапанных пороках сердца и аномалиях сосудов оно основано на хирургической коррекции. Однако в большинстве случаев лечение СН является медикаментозным и предполагает применение вазодилататоров, диуретиков, инотропных и кардиотрофических препаратов.

В последнее время ведущее место в арсенале лекарственных препаратов, применяющихся при острой и особенно при хронической СН, заняли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Чтобы лучше спроецировать их фармакологические свойства и особенности применения на рассматриваемую патологию, коротко остановимся на основных особенностях физиологии сердца и механизмов развития СН.

Основные механизмы осуществления насосной функции сердца в норме и при сердечной недостаточности. Величина сердечного выброса в единицу времени, или минутный объем крови (МОК), находится в прямой зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС) и объема крови, выбрасываемого при каждом сокращении желудочка, — ударного объема (УО):

МО = ЧСС x УО

УО, в свою очередь, зависит от преднагрузки, постнагрузки и сократимости миокарда. Преднагрузка — это нагрузка объемом, обеспечиваемая венозным возвратом крови к сердцу. Она создается объемом крови, поступающим в левый желудочек на протяжении диастолы. Этот объем должен изгоняться в артерии во время систолы. В случае увеличения преднагрузки (например, при недостаточности клапанов или артериовенозном шунтировании) повышается растяжение волокон сердечной мышцы. Постнагрузка — это нагрузка сопротивлением, которое создается кровотоку в артериях, т. е. общим периферическим сопротивлением (ОПСС). Типичным примером увеличения постнагрузки является артериальная гипертензия. Сократимость — это способность миокарда генерировать энергию, необходимую для преодоления пред- и постнагрузки и для осуществления кровотока.

В случаях, когда кровообращение не удовлетворяет потребность организма в кислороде и питательных веществах, включается ряд механизмов, направленных на увеличение МОК.

  • Сердце расширяется, особенно при повышенной преднагрузке. Чем большей становится длина отдельных волокон миокарда, тем больше его напряжение (закон Франка-Старлинга). В течение некоторого времени расширение сердца способствует поддержанию сердечного выброса.
  • Уменьшение сердечного выброса воспринимается механорецепторами аорты, рефлекторно повышается тонус симпатической иннервации и возрастает выделение адреналина из мозгового слоя надпочечников. Усиление симпато-адреналового контроля функции сердца приводит к увеличению силы сердечных сокращений и ЧСС (т. е. повышается сократимость), параллельно увеличивается тонус венозных сосудов (возрастает преднагрузка), повышается ОПСС (постнагрузка), происходит централизация кровообращения — перераспределение кровотока из сосудов печени, почек, кожи в сосуды головного мозга и коронарные сосуды.
  • Уменьшение кровоснабжения почек (имея лишь около 1% от массы тела, почки в норме потребляют 15–20% сердечного выброса) приводит к усиленному высвобождению ренина, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), задержке натрия и воды в организме, увеличению объема циркулирующей крови и повышению преднагрузки. Ангиотензин-II, кроме того, суживает периферические сосуды, что повышает постнагрузку.

На ранних этапах развития СН эти адаптационные механизмы обеспечивают более-менее адекватное кровоснабжение тканей. Но по мере прогрессирования заболевания, исчерпания функциональных резервов сердечной мышцы они утрачивают приспособительное значение, превращаются из компенсаторных в декомпенсирующие, т. е. усугубляют циркуляторную недостаточность. В частности, повышение ОПСС, непосредственно увеличивая нагрузку на сердце, усиливает напряжение стенки левого желудочка, что повышает потребность миокарда в кислороде. Это создает порочный круг, уменьшая функциональный резерв сердца, сердечный выброс и вызывая снижение работоспособности. Избыточная задержка натрия и воды в организме в сочетании с повышенным тонусом вен увеличивает давление наполнения желудочка сердца, что способствует развитию застойных явлений в легких, появлению одышки.

Мишени фармакологической коррекции и польза применения ИАПФ при сердечной недостаточности. Главная задача лечения пациентов с СН — добиться сбалансированного состояния контррегуляторных систем, сдвиг которых ведет к задержке жидкости, спазму сосудов и ухудшению работы сердца. Сократительная функция сердца и преодолеваемая им нагрузка являются двумя важнейшими мишенями действия лекарств, используемых при СН. Долгие годы основным направлением лечения считалось применение сердечных гликозидов, прежде всего дигоксина. Уменьшая выраженность клинических симптомов и улучшая функциональное состояние пациента, они не утратили своего значения и до настоящего времени. Смысл назначения этих препаратов объясняется их положительным инотропным действием при отсутствии повышения потребности миокарда в кислороде. Однако при СН сердце уже стимулируется за счет усиления симпатических влияний. В совокупности со сравнительно небольшим влиянием на тонус сосудов, малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов и легкостью развития дигиталисной интоксикации, что требует безукоризненно точного расчета дозы насыщения и поддерживающей дозы гликозида для каждого пациента, это обстоятельство ограничивает их применение в последние годы. Влияние дигоксина на смертность окончательно не выяснено [19]. Негликозидные кардиотоники, представителями которых являются ингибиторы фосфодиэстеразы амринон и милринон, часто плохо переносятся пациентами. Такие препараты, как дофамин, β1-адреномиметик добутамин, ксантины, глюкагон, действуют на миокард достаточно жестко, обычно учащают ритм сердца, повышают его потребность в кислороде и не подходят для лечения хронической СН. Их кратковременное применение оправдано лишь в неотложных ситуациях — при острой СН.

Не менее эффективным, чем стимуляция сократительной функции миокарда, является снижение пред- или постнагрузки на сердце. Оно может быть достигнуто применением диуретиков, действие которых основано на снижении объема циркулирующей крови и уменьшении реактивности сосудистой стенки к констрикторным влияниям, а также ИАПФ, нитровазодилататоров, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, β1-адреноблокаторов и других препаратов, способных уменьшить тонус вен и (или) артерий. Кроме того, все больший интерес при СН вызывают β1-адреноблокаторы, защищающие миокард от издержек симпато-адреналовой стимуляции, а также различные препараты, улучшающие трофику сердечной мышцы.

ИАПФ, как уже сказано, играют особую роль при СН как на этапе ее профилактики, так и в лечении критических стадий уже развившейся патологии. Это обусловлено вовлечением активации РААС в различные звенья патогенеза СН и уникальностью фармакологических свойств ИАПФ. Эти препараты объединяют в своей фармакодинамике и мочегонное, и сосудорасширяющее, и кардиотрофическое действие, обладая также органопротекторной активностью — способностью защищать от повреждений органы-мишени, прежде всего сердце, почки, сосуды.

Совокупность перечисленных свойств обеспечивает уменьшение смертности и обычно позволяет понизить функциональный класс СН. Данные многочисленных исследований показывают, что это достигается при использовании большинства препаратов, относящихся к ИАПФ. Следовательно, правомочно говорить о класс-специфических эффектах этих препаратов, хотя, как будет показано ниже, отдельные ИАПФ различаются по выраженности фармакологических свойств. Метаанализ 32 плацебоконтролируемых исследований свидетельствует, что ИАПФ снижают общую смертность больных с СН на 23%, в том числе в первые 3 месяца лечения — на 44%, а лечение этими препаратами 17 пациентов с СН в течение 4 лет спасает одну жизнь [8]. По данным [16], в крупных исследованиях CONSENSUS (1987) и SOLVD (1991), в которых изучалась эффективность применения эналаприла, у пациентов с СН IV функционального класса по классификации NYHA через 6 месяцев лечения смертность достоверно снижалась почти вдвое, а у больных с СН II-III функционального класса в течение 3,5 лет уменьшение количества смертельных исходов составило 45 на 1 тыс. пролеченных пациентов. Иными словами, для предотвращения одной преждевременной смерти необходимо лечение 22 больных в течение 3,5 лет. А в исследовании V-HeFT (1991) смертность пациентов с СН, получавших в течение двух лет эналаприл, оказалась ниже, чем у больных, получавших сочетание двух вазодилататоров — изосорбида динитрата и гидралазина (соответственно 18% и 25%).

При сравнении эффективности ИАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в лечении СН, проведенном в нескольких исследованиях, не установлено преимуществ блокаторов ангиотензиновых рецепторов. В недавних исследованиях ELITE-2 (2000), OPTIMAAL (2002), VALIANT (2003), результаты которых обобщены рабочей группой Европейского кардиологического общества [16], длительное применение лосартана или валсартана в сравнении с каптоприлом (как и комбинация валсартана с каптоприлом) не дало различий по показателю смертности пациентов с СН. И хотя в исследовании CHARM-Added (2003) совместное применение кандесартана и ИАПФ сократило количество важных сердечно-сосудистых событий, на смертность это сочетание также не повлияло. Поэтому в фармакотерапии ИАПФ остаются препаратами первой линии.

Рассмотрим подробнее физиологию и биохимию РААС, а также значение этой системы в патогенезе СН.

Функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ее участие в механизмах развития сердечной недостаточности. РААС, контролируя и сопрягая между собой многочисленные физиологические функции, имеет большое значение в жизнедеятельности организма в норме и при различных заболеваниях. В частности, она участвует в регуляции выделительной функции почек и водно-солевого обмена, сосудистого тонуса и артериального давления, сократимости сердца, структурной перестройки сердца и сосудов (ремоделирования), свертывания крови, трофики тканей, атерогенеза, воспаления, апоптоза, функционального состояния ЦНС. Сегодня наиболее подробно изучены такие аспекты активации РААС, как задержка натрия и воды в организме, повышение тонуса сосудов и артериального давления, гипертрофия сердца, что служит обоснованием применения лекарственных препаратов, влияющих на РААС. Многие другие аспекты еще предстоит выяснить.

Ренин, обнаруженный в 1898 г. шведскими исследователями Тигерштедтом и Бергманом, представляет собой протеолитический фермент. Он вырабатывается клетками юкстагломерулярного аппарата почек (рис. 1). Стимулами данного процесса могут служить ишемия почек, повышение симпатического тонуса (этот механизм реализуется путем возбуждения β-адренорецепторов; не случайно β-адреноблокаторы ингибируют высвобождение ренина), изменение градиента тонуса афферентной и эфферентной артериол почечного клубочка с преобладанием тонуса первой, снижение концентрации натрия в крови и в моче [2, 21]. Ренин выходит в кровоток и захватывается из крови тканями различных органов, превращает белок ангиотензиноген, циркулирующий в крови (он синтезируется в печени) и образующийся в органах, в декапептид ангиотензин-I путем разрушения пептидной связи между остатками лейцина (10-е и 11-е положение) в молекуле ангиотензиногена. Непосредственно в интерстиции сердца образуется около 80% обнаруживаемого там ангиотензина-I [15]. Способность к тканевому захвату доказана экспериментально с использованием радиоактивных меток.

Ангиотензин-I под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), находящегося и в крови, и в тканях различных органов, превращается в октапептид ангиотензин-II (рис. 1). Во время прохождения по коронарным сосудам только 3–8% ангиотензина-I превращается в ангиотензин-II непосредственно интраваскулярно.

 

Рисунок 1. Схема образования ангиотензина-II

 

АПФ представляет собой цинк-зависимый энзим — дипептидилкарбоксипептидазу. Он расщепляет пептидную связь между 8-м (фенилаланин) и 9-м (гистидин) аминокислотными остатками ангиотензина-I, обеспечивая его конверсию в ангиотензин-II, а также разрушает вазодилататорные вещества — брадикинин (поэтому именуется также кининазой II) и субстанции Р.

В последнее время получены важные данные о генетической неоднородности популяций человека по аллелям, контролирующим синтез АПФ. Обнаружены I и D аллели соответствующего гена и установлено, что у носителей D аллеля (особенно у гомозигот DD) уровень АПФ наиболее высок [14]. По-видимому, можно ожидать разное течение сердечно-сосудистой патологии и ее неодинаковую чувствительность к лечению в зависимости от особенностей генотипа, касающихся данных аллелей.

В крови циркулирует лишь около 10% АПФ. Наиболее высокая активность фермента обнаруживается в тканях, прежде всего в эндотелии. Там же, как показано выше, образуются и другие компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Это дает основание выделять циркулирующую (плазменную) и тканевую РАС.

Тканевая РАС имеет особенно важное значение в механизмах функционирования различных органов в норме и при заболеваниях. Наиболее велика активность АПФ в эндотелии капилляров легких и других органов, несколько ниже она в сердце и в таких структурах, как клетки почечных канальцев и клубочков, эпителий желудочно-кишечного тракта, нейроны ЦНС и др. В тканях ангиотензин-II может образовываться не только под действием АПФ, но и с участием других механизмов, в частности, под влиянием фермента химазы, причем в сердце человека этот путь образования ангиотензина-II имеет большое значение [22]. Источником химазы являются мастоциты.

Активация АПФ в сердце происходит при его перегрузке давлением и объемом, гипертрофии, ишемии, причем с возрастом этот процесс усиливается. Установлено, что повышенная активность АПФ характерна именно для тех участков сердца, которые подвергаются действию повреждающих факторов. В экспрессию АПФ в этих участках вовлечены фибробласты и миоциты [15]. Повышенные количества ангиотензина-II вызывают гипертрофию кардиомиоцитов и гиперплазию фибробластов сердца, развитие фиброза, в участках которого активность АПФ максимальна и фибробласты генерируют значительное количество ангиотензина-II. Ангиотензин-II вызывает гибель (апоптоз) кардиомиоцитов, но не фибробластов. Погибшие мышечные волокна замещаются соединительной тканью. Это своего рода порочный круг, способствующий прогрессированию фиброзных изменений в сердце, особенно в условиях его перегрузки давлением. В гипертрофированном сердце ангиотензин-II ухудшает диастолическую функцию, что способствует прогрессированию СН. Кроме того, он повышает тонус коронарных артерий, что может ухудшать кровоснабжение сердца. Нарушает кровоток и экспрессия ингибитора активатора плазминогена I типа в эндотелии под влиянием ангиотензина-II. Параллельно ослабляется экспрессия активатора плазминогена, вызываемая брадикинином, разрушение которого осуществляет АПФ. В совокупности это снижает фибринолитическую активность крови. Ангиотензин-II стимулирует участие тромбоцитов в тромбообразовании, усиливает оксидативный стресс и прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, воспалительный процесс в атеросклеротических бляшках (в них АПФ локализуется в участках скопления макрофагов, а ангиотензин-II усиливает действие медиаторов воспаления).

Непосредственно спазмируя сосуды, а также ослабляя ингибирующее действие оксида азота на рост и миграцию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, ангиотензин-II способствует ее ремоделированию, увеличению толщины и ригидности, что повышает постнагрузку на сердце.

Усиление реабсорбции натрия в почечных канальцах за счет действия ангиотензина-II и альдостерона, синтезируемого под его влиянием в коре надпочечников, способствует задержке натрия и воды в организме, увеличению объема циркулирующей крови. Повышение активности центра жажды в головном мозге приводит к увеличению потребления жидкости, что также участвует в развитии гиперволемии, которая увеличивает преднагрузку.

Рассмотренные эффекты ангиотензина-II, обобщенные в табл.1, демонстрируют его участие практически во всех звеньях патогенеза СН. Поэтому вполне очевидно, что уменьшение его образования путем применения ИАПФ, ограничивающее эти эффекты, можно считать одним из основных направлений фармакотерапии СН в современных условиях.

 

Таблица 1. Биологические эффекты ангиотензина-II

Мишени Эффекты
Сосуды Повышение тонуса сосудов; стимуляция высвобождения и усиление действия констрикторных факторов — норадреналина, эндотелина-1, усиление действия вазопрессина; в эндотелии — угнетение синтазы оксида азота, экспрессия рецептора липоксигеназы-I; стимуляция миграции гладких миоцитов, их пролиферации и гипертрофии; активация синтеза коллагена типов I и III, фибронектина; усиление продукции супероксиданиона благодаря стимуляции НАДН/НАДФН-оксидазных систем и интенсификация перекисного окисления липидов; активация атерогенеза
Сердце Инотропное действие, гипертрофия миокарда, коронароспазм
Надпочечники Стимуляция высвобождения альдостерона в корковом и адреналина — в мозговом слое
Головной мозг Стимуляция высвобождения вазопрессина, субстанции Р, адренокортикотропного гормона, гонадорелина (гормона гипоталамуса, стимулирующего высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза); повышение тонуса центров симпатической иннервации; активация центра жажды
Почки Сужение артериол клубочка (особенно эфферентной), сокращение мезангиальных клеток, усиление реабсорбции и задержка натрия, усиление экскреции калия
Тромбоциты Стимуляция адгезии и агрегации
Фибринолиз Усиление экспрессии ингибитора активатора плазминогена I типа, торможение фибринолиза
Воспаление Активация и миграция макрофагов, усиление экспрессии молекул адгезии, хемотаксических протеинов и цитокинов (интерлейкина-6)

 

Классификация ИАПФ. Первый препарат данной группы (каптоприл) появился около 30 лет назад, но широкий спектр ИАПФ с различными свойствами создан сравнительно недавно, а их особое место среди средств кардиоваскулярного профиля определилось лишь в последние годы. Всего создано около 50 ИАПФ (примерно 1 тыс. торговых названий). Их принято классифицировать по химическому строению: имеются препараты, содержащие сульфгидрильную, карбоксильную и фосфонильную группы в качестве лиганда цинка (табл. 2).

 

Таблица 2. Особенности строения и фармакокинетические параметры важнейших ИАПФ (по данным различных авторов)

Препарат Превращение
в активный метаболит
Биодоступность, % Достижение Сmax в крови, часы Т1/2,
часы
Связь с белками плазмы, % Экскреция, %
почки печень
ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу
Каптоприл 60–75 0,5–1,5 2–3 25–30 75–95 5–25
Беназеприл + 37 1 10–11 97 85–90 10–15
ИАПФ, содержащие карбоксильную группу
Эналаприл + 40–60 3–4 1,3* 50–80 88–90 10–12
Лизиноприл 25–50 6–7 12 0–5 90–100 0–10
Периндоприл +( 20%) 65–70 1–3 24 20 90 10
Квинаприл + 38 1 3 97 50 50
Рамиприл + 60 2–2,5 24 75 60–85 15–40
Цилазаприл + 60 1,5–2 8–9 60 До 100 0
Трандолаприл + 10 4–10 16–24 94 15–33 67–85
Спираприл + 50 2 20–30 90 45–50 50–55
Моэксиприл + 13 1–1,5 7 50–90 20–60 40–80
ИАПФ, содержащие фосфонильную группу
Фозиноприл +(75%) 30–35 3–3,5 11–12 95 50 50

* Сmax — максимальная концентрация, Т1/2 — период полувыведения.
* *Т1/2 для активного метаболита эналаприлата 11 часов.

 

Кроме того, ИАПФ разделяют на два поколения. К первому относится каптоприл (капотен). Представители второго поколения из числа наиболее распространенных — эналаприл (энам, энап, ренитек), квинаприл (аккупро), лизиноприл (диротон, привинил, лизорил), рамиприл (тритаце), периндоприл (престариум), моэксиприл (моэкс), фозиноприл (моноприл), цилазаприл (инхибейс), спираприл (квадроприл), трандолаприл и ряд других препаратов. Иногда к ним относят фозиноприл — препарат длительного действия, содержащий фосфинильную группу и характеризующийся сбалансированным выведением с равным участием почечного и печеночного путей, выделяют в третье поколение ИАПФ [7].

Имеются также готовые комбинации ингибиторов АПФ с тиазидовыми и тиазидоподобными диуретиками в малых дозах. Примеры — сочетания каптоприла с гидрохлортиазидом (капозид, капотиазид-КМП, каптопресс-Дарница), эналаприла с гидрохлортиазидом (ко-ренитек, эналаприл-Н-Здоровье, эналаприл-НL-Здоровье, эналаприл-Н, энап-Н, энап-HL, эналозид, энафрил-Н, энаприл-Н) , лизиноприла с гидрохлортиазидом (липразид), фозиноприла с гидрохлортиазидом (фозид), периндоприла с индапамидом (нолипрел, а также нолипрел форте). Доза гидрохлортиазида в этих препаратах составляет 12,5–25 мг, индапамида — 0,625–1,25 мг. Подробно комбинированные препараты ИАПФ описаны нами в журнале «Провизор» ранее [11].

У каптоприла имеются существенные недостатки: короткий гемодинамический эффект, вследствие чего его нужно назначать 3 или даже 4 раза в день (за 1–2 часа до еды, т. к. в случае приема после еды всасывание препарата уменьшается с 60–75% до 30–40%); наличие сульфгидрильных групп, которые способствуют аутоиммунизации и провоцируют упорный сухой кашель. К тому же каптоприл имеет самую низкую активность среди всех ингибиторов АПФ.

Остальные препараты (второго поколения) имеют следующие преимущества: большая активность, значительная продолжительность действия (можно назначать 1 раз в день, причем независимо от приема пищи); лучшая переносимость.

Окончание следует





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика