Логотип журнала "Провизор"








Комбинированные лекарственные препараты гипотензивного действия

С. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор,
Е. А. Гайдукова, провизор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Неблагоприятная тенденция уменьшения продолжительности жизни населения в Украине в значительной степени обусловлена высокой смертностью от заболеваний сердечно-сосудистой системы, среди которых важнейшие позиции занимает артериальная гипертензия. Это связано с несколькими причинами [4]: недостаточной выявляемостью заболеваний, характеризующихся повышенным артериальным давлением (АД) — гипертонической болезни, симптоматических артериальных гипертензий; слабой осведомленностью пациентов о том, что у них повышено АД (примерно каждый третий пациент не знает об этом); отсутствием практического учета факторов риска, первичной и вторичной профилактики в масштабах популяции; зачастую неадекватным выбором фармакотерапии и поэтому недостаточной ее эффективностью. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения показатель адекватного контроля артериальной гипертензии не превышает 27 % [4, 11]. В Украине он, к сожалению, значительно ниже.

Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии, артериальная гипертензия определяется как состояние, при котором систолическое АД составляет 140 мм рт. ст. или выше и/или диастолическое АД — 90 мм рт. ст. или выше у лиц, не получающих гипотензивную терапию.

В мире проведены широкомасштабные исследования, которые позволили разработать новые классификации артериальной гипертензии. Определены целевые уровни снижения АД при антигипертензивной терапии, проведена стратификация уровней риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных. Сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии. Основу лечения артериальной гипертензии составляет фармакотерапия. Еще недавно в выборе тактики лечения артериальной гипертензии преобладал ступенчатый подход, когда при недостаточном эффекте монотерапии увеличивали дозу препарата или переходили к следующей ступени лечения, добавляя к используемому препарату еще одно гипотензивное средство. Сегодня на основании результатов крупных многоцентровых исследований рекомендуется максимальная индивидуализация гипотензивной фармакотерапии. Показано, что наименьшее количество осложнений (острых нарушений мозгового кровообращения, инфарктов миокарда, почечной недостаточности, нарушений кровообращения в сетчатке глаза со снижением зрения и др.) имеет место у пациентов с уровнем диастолического давления не выше 83 мм рт. ст., достигнутым в ходе лечения. Ведь опасно не само по себе повышенное значение АД (оно направлено на обеспечение кровоснабжения различных органов и тканевого обмена в изменившихся условиях кровообращения — при стрессовой дезадаптации сердечно-сосудистой системы, ремоделировании сосудистой стенки и др.). Опасность представляют прежде всего уже упомянутые прогрессирующие изменения со стороны органов-мишеней, особенно гипертрофированного миокарда (ишемия), головного мозга (инсульт), почек (хроническая почечная недостаточность).

Современный арсенал лекарств дает много возможностей и для монотерапии, и для комбинированного гипотензивного лечения. Анализ данных литературы показывает, что комбинированного лечения требует примерно 70 % больных, у значительно меньшего количества пациентов достаточный эффект оказывает монотерапия.

Эффективный контроль АД, улучшение состояния органов-мишеней, повышение качества жизни лучше достигается путем использования комбинированной фармакотерапии. Наиболее удобны официнальные комбинированные препараты. Их достоинства вполне очевидны:

  • сочетание двух и более компонентов позволяет одновременно воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания (например, на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем; на кальций-зависимые механизмы сокращения мускулатуры сосудов и миокарда, уменьшающие вазоконстрикцию, и на состояние выделительной функции почек, что уменьшает задержку натрия и воды в организме), в итоге повышается эффективность и надежность контроля АД;
  • сочетание различных механизмов действия благоприятно сказывается на состоянии органов-мишеней, предотвращает цереброваскулярные и кардиальные осложнения;
  • компоненты комбинированных препаратов применяются в умеренных дозах, что обычно означает хорошую переносимость лечения, минимальное проявление побочных эффектов и их взаимное нивелирование;
  • применение комбинированных препаратов удобнее, поскольку нет необходимости оценивать совместимость компонентов, принимать одновременно 2–3 препарата; кроме того, как правило, комбинированные препараты благодаря большой длительности действия принимают 1 раз в день, а это уменьшает вероятность пропуска приема лекарства и повышает комплайенс пациента — его приверженность лечению, готовность соблюдать рекомендации.

Все шире используются фиксированные комбинации двух и даже трех препаратов в малых дозах. Их прием обладает перечисленными достоинствами и наиболее удобен пациенту. Рекомендуются следующие наиболее рациональные комбинации гипотензивных препаратов [5–7]:

  • β-адреноблокатор + мочегонный препарат;
  • β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (только дигидропиридинового ряда!);
  • β-адреноблокатор + ингибитор АПФ;
  • ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II) + диуретик;
  • блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II);
  • α-адреноблокатор + β-адреноблокатор;
  • препарат центрального действия + диуретик;
  • возможны также сочетания трех и даже четырех компонентов, в том числе гипотензивных и гипохолестеринемических.

Не все комбинированные препараты гипотензивного профиля действия, имеющиеся на фармацевтическом рынке Украины, ориентированы на подобные сочетания. Рассмотрим некоторые из них подробнее.

Из препаратов, содержащих три и более компонентов (табл. 1), только один — Тонорма — объединяет три антигипертензивных средства первого ряда: кардиоселективный β1-адреноблокатор, мало проникающий в головной мозг (атенолол), дигидропиридиновый вазодилататор (нифедипин), тиазидный длительно действующий диуретик (хлорталидон). Рассматриваемая синергидная композиция является достаточно эффективной: в открытом клиническом исследовании показано, что прием одной таблетки в сутки у 66 % пациентов снизил АД до 140/90 мм рт. ст. и более низких значений, еще у 20% больных применение Тонормы дало умеренный результат, т.е. эффективность составила 86 %. Незначительные побочные эффекты, не требовавшие отмены препарата, отмечались только у 8 % больных [7].

 

Таблица 1. Примеры многокомпонентных гипотензивных препаратов на фармацевтическом рынке Украины

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Тонорма Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг + нифедипин 10 мг Таб. п/о № 10 Дарница, Украина
Адельфан-эзидрекс Резерпин 0,1 мг + дигидралазин 10 мг + гидрохлортиазид 10 мг Таб. № 250 Sandoz Privat, Индия
Радельфан-дрекс Резерпин 0,1 мг + дигидралазин 10 мг + дихлотиазид 10 мг Таб. № 10, № 400 Elegant, Индия
Кристепин Клопамид 5 мг + дигидроэргокристина мезилат 0,58 мг + резерпин 0,1 мг Др. № 15, №30 Lechiva, Чехия
Норматиск Клопамид 5 мг + резерпин 0,1 мг + дигидроэргокристин 0,5 мг Таб. п/о № 20 Фарма Старт, Украина
Андипал-В Анальгин 250 мг + бендазола г/х 20 мг + папаверина г/х 20 мг Таб. № 10 Монфарм, Украина

 

Что касается остальных препаратов, то только мочегонный их компонент относится к числу препаратов первого ряда. Периферические вазодилататоры (дигидралазин, дигидроэргокристин) и симпатолитики (резерпин) — препараты второго ряда. Симпатолитик центрального и периферического действия резерпин обладает большим количеством побочных эффектов: типичны угнетение ЦНС вплоть до психической депрессии, развитие паркинсонизма из-за истощения запаса моноаминов, ваготонические нарушения со стороны пищеварительного тракта (интенсивная саливация, тошнота, диарея, боли в желудке). Не является современным подходом к лечению артериальной гипертензии применение комбинированного препарата раунатина, содержащего резерпин в составе смеси алкалоидов раувольфии. Препарат «Андипал-В», обеспечивающий преимущественно спазмолитическое и болеутоляющее действие, также не относится к числу эффективных гипотензивных средств.

Благоприятно в фармакотерапии артериальной гипертензии сочетание β-адреноблокатора и диуретика (табл. 2). β-адреноблокатор, уменьшая симпато-адреналовые влияния на миокард, обеспечивает уменьшение ударного и минутного объема сердца, при длительном применении несколько уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Диуретик, усиливая почечную экскрецию натрия и воды, сокращает объем циркулирующей крови, а также оказывает расслабляющее влияние на артериальные сосуды. Входящий в состав вискальдикса пиндолол является неселективным β-адреноблокатором, клопамид — тиазидным мочегонным средней длительности действия. В составе двух других препаратов (тенорет, атенол-Н) — кардиоселективный β1-адреноблокатор атенолол в сочетании с тиазидовым диуретиком — хлорталидоном. Обсуждая эти синергидные в отношении нормализации АД сочетания, следует отметить, что возможность их применения лимитируется бронхообструктивными заболеваниями, особенно бронхиальной астмой, и сахарным диабетом, поскольку возможно неблагоприятное влияние на углеводный обмен. Однако малые дозы тиазидовых диуретиков, входящие в состав комбинированных препаратов, влияют на метаболические процессы незначительно. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне лечения этими препаратами является благоприятным моментом в лечении женщин, страдающих артериальной гипертензией в постменопаузе [5]. Как показано в исследовании SHEP, лечение β-адреноблокаторами и диуретиками позволяет на 34 % снизить риск сердечно-сосудистых осложнений [3].

 

Таблица 2. Двухкомпонентные гипотензивные препараты, содержащие β-адреноблокатор и диуретик

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Вискальдикс Пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг Таб. № 20 Egis, Венгрия
Тенорет Атенолол + хлорталидон (две дозировки:
100 мг/25 мг
и 50 мг/12,5 мг)
Таб. п/о № 28 Oxford Lab., Индия
Атенол-Н Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг Таб. № 100 Genom Biotech (Индия)

 

Следующая группа комбинированных препаратов — это β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (табл. 3). β-адреноблокатор уменьшает работу сердца, а амлодипин обеспечивает длительное снижение тонуса резистивных сосудов. При этом нет взаимного усиления побочных эффектов со стороны сердца — амлодипин, как и другие дигидропиридины, мало влияет на миокард, не вызывает брадикардию и замедление проводимости, как β-адреноблокатор. Назначаемый отдельно амлодипин (в начальной дозе 2,5 мг, далее — 5–10 мг) позволяет в течение 8 недель достигнуть целевого давления 140/90 мм рт. ст. у 72,4 % пациентов, при этом побочные эффекты отмечаются в 5 % случаев [1]. β-блокатор потенцирует его гипотензивное действие. Кроме того, такая комбинация снижает риск синдрома отмены (напомним, что резкое прекращение приема β-блокаторов недопустимо из-за риска развития гипертензивного криза, обострения течения ишемической болезни сердца).

 

Таблица 3. Комбинированные гипотензивные препараты, содержащие дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов и β-адреноблокатор

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Амлодак-АТ Амлодипин 5 мг + атенолол 50 мг Таб. п/о № 10, № 20, № 100 Cadila, Индия
Теночек Таб. № 28, № 30 Ipca, Индия

 

Благоприятны также выраженное сосудорасширяющее и умеренное диуретическое, антиатерогенное действие блокатора кальциевых каналов, отсутствие нарушений со стороны обмена углеводов и мочевой кислоты.

Все большее значение приобретают в гипотензивной терапии комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с диуретиками. По количеству торговых наименований они преобладают над другими комбинированными гипотензивными средствами. Примеры таких препаратов приведены в табл. 4. Они представляют собой эффективные гипотензивные комбинации, снижающие АД и за счет уменьшения работы сердца, и за счет уменьшения тонуса сосудов. При этом важно, что ингибиторы АПФ (особенно последнего поколения — эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл) и индапамид обладают кардиопротекторным действием — эффективно уменьшают гипертрофию левого желудочка (на 13–25 %), а также проявляют нефропротекторные свойства [5]. Периндоприл и индапамид представлены в препаратах нолипрел, нолипрел-форте. Высокая эффективность комбинаций ингибиторов АПФ и диуретиков неоднократно подтверждена в контролируемых исследованиях. Так, эналаприл (стартовая доза 5 мг, далее — 10 и 20 мг в сутки) позволил выйти на целевой уровень АД 67 % пациентов, при этом побочные эффекты отмечались в 17 % случаев [1]. Ко-ренитек в течение 16-недельного применения у пациентов с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни уменьшил дневное АД в среднем на 14,9/8,9 мм рт. ст., ночное — на 18,8/11,4 мм рт. ст., нормализовал суточный ритм АД. Целевое систолическое АД достигнуто у 77 % пациентов, диастолическое — у 69 %. Кроме того, ко-ренитек значительно редуцировал микроальбуминурию, что подтверждает его нефропротекторные свойства [9]. Эти данные показывают, что комбинированные препараты, содержащие ингибитор АПФ и диуретик, способствуют повышению эффективности лечения артериальной гипертензии.

 

Таблица 4. Препараты, содержащие ингибитор АПФ и диуретик

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Капозид Каптоприл 25 мг + гидрохлортиазид 25 мг Таб. № 30 BMS,США
Капотиазид-КМП Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 10, № 20 Киевмедпрепараты, Украина
Каптопрес-Дарница Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг Таб. № 10 Дарница, Украина
Липразид 10 Лизиноприл 10 мг +гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 30, № 50, № 100 Борщаговский ХФЗ, Украина
Липразид 20 Лизиноприл 20 мг +гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 30, № 50, № 100 Борщаговский ХФЗ, Украина
Нолипрел Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг Таб. № 30 Servier, Франция
Нолипрел форте Периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг Таб. № 30 Servier, Франция
Фозид 10 Фозиноприл натрий 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 10, № 14, № 20, № 28 BMS Italy, Италия
Фозид 20 Фозиноприл натрий 20 мг +гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 10, № 14, № 20, № 28 BMS Italy, Италия
Ко-Ренитек Эналаприла малеат 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 14, № 28, № 56 MSD USA, США
Эналаприл-Н-Здоровье Эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг Таб. № 20, № 30, № 40, № 60 Здоровье, Украина
Эналаприл-Н Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг Таб. № 20 Львівтехнофарм, Украина; Genom Biotech, Индия
Эналаприл-НL-Здоровье Эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 20, № 30, № 40, № 60 Здоровье, Украина
Эналаприл-НL Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 20 Львівтехнофарм, Украина
Эналозид Эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг Таб. № 10, № 20 Фармак, Украина
Энап 20 HL Эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 20, № 30, № 60, № 100 KRKA, Словения
Энафрил Эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 6, № 2, № 120 Стирол, Украина
Энаприл Н Эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 20 Genom Biotech, Индия

 

Менее обширный на фармацевтическом рынке Украины ассортимент комбинаций ингибиторов АПФ с блокаторами кальциевых каналов представлен в табл. 5. Верапамил (входит в состав препарата тарка) вызывает ритмзамедляющий эффект, преимущественно уменьшает работу сердца. Амлодипин практически не влияет на частоту сердечных сокращений, главным образом уменьшает сопротивление сосудов, потенцируя гипотензивное действие ингибитора АПФ [5]. В этих сочетаниях привлекательна метаболическая нейтральность обоих компонентов, что дает возможность применять их у больных сахарным диабетом. Рассматриваемые лекарственные комбинации благоприятно влияют на гипертрофированный миокард, повышают качество жизни.

 

Таблица 5. Двухкомпонентные гипотензивные препараты, содержащие ингибитор АПФ и блокатор кальциевых каналов

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Тарка Трандолаприл 2 мг + верапамила гидрохлорид 180 мг Ретард капс. № 28 Abbott GmbH, Германия
Гиприл-А Лизиноприл 5 мг + амлодипина бесилат (экв. 5 мг амлодипина) Таб. № 4, № 30 Micro Labs, Индия

 

Нельзя не обратить внимание на такие комбинированные препараты, как блокаторы рецепторов к ангиотензину-II в сочетании с диуретиками (табл. 6). Антагонисты рецепторов к ангиотензину II нивелируют влияние ангиотензина на сердечно-сосудистую систему посредством избирательной блокады рецепторов типа АТ1. При этом кандесартан становится активным лишь после ряда метаболических превращений в печени, остальные перечисленные в таблице препараты сами по себе обладают фармакологической активностью, а лозартан имеет еще и несколько активных метаболитов с сильным и продолжительным действием. У эпросартана (теветен) имеется дополнительный механизм действия, которого нет у остальных представителей данной группы: он влияет на симпатическую нервную систему, тормозя высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон, и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов в гладких мышцах сосудов [5]. Лечение гизааром, судя по результатам клинических исследований [15], обеспечивает эффективный контроль АД у 76 % пациентов. Близкие значения эффективности комбинации другого антагониста ангиотензиновых рецепторов — ирбесартана — с гидрохлортиазидом (77 % для систолического и 83 % — для диастолического АД) получены в исследовании INCLUSIVE [16]. У больных артериальной гипертензией нередко встречается гиперурикемия. Тиазидовый диуретик гидрохлортиазид, входящий в состав комбинированных препаратов, сам может вызывать вторичную гиперурикемию и подагру. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, особенно лозартан, входящий в состав гизаара, увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии [5].

 

Таблица 6. Гипотензивные препараты, содержащие блокатор рецепторов к ангиотензину II и диуретик

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Гизаар Лозартан калия 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. п/о № 14, № 28 MSD USA, США
Кандесар Н Кандесартан 8 мг +гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 10, № 30 Ranbaxy, Индия
Микардис плюс Телмисартан 40 мг или 80 мг + гидрохлортиазид 12,5мг Таб. № 14, № 28 Boehringer Ing., Германия
Прайтор плюс Телмисартан 40 мг или 80 мг +гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. № 28 GlaxoSmithKline, Великобритания
Теветен плюс Эпросартан 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Таб. п/о № 14, № 28, № 56 Solvay Germany, Германия

 

Диуретики, как уже отмечалось, входят в число антигипертензивных препаратов первого ряда [4–8]. До 30 % пациентов достигают целевого уровня АД путем применения наиболее широко распространенного гидрохлортиазида [16]. Недостаток этого препарата — высокая частота электролитных нарушений, прежде всего гипокалиемии. Поэтому рационально комбинировать его с калийсберегающими мочегонными препаратами, такими как триамтерен и амилорид (табл. 7). Возможны гипомагниемия, гиперурикемия, нарушения обмена холестерина и глюкозы (поэтому не следует применять эти препараты у пациентов с сахарным диабетом). Иногда возникает импотенция, что следует учитывать при выборе препарата конкретному пациенту.

 

Таблица 7. Комбинированные мочегонные препараты

Препарат Состав Форма выпуска Производитель
Диуретидин Гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг Таб. № 50 Balkanpharma-Dupnitza, Болгария
Триамзид Гидрохлортиазид 25 мг + триамтерен 50 мг Таб. № 10, № 20, № 30 Красная Звезда, Украина
Триампур Композитум Гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг Таб. № 50 AWD, Германия
Модуретик Гидрохлортиазид 50 мг + амилорида гидрохлорид 5 мг Таб. № 30 MSD, Нидерланды

 

Развитию артериальной гипертензии способствуют гиперхолестеринемия и атеросклероз. К сожалению, на фармацевтическом рынке Украины пока отсутствуют комбинированные гипотензивные препараты, в состав которых входят гипохолестеринемические средства.

Чрезвычайно большое значение имеет контроль количества потребляемой пациентом поваренной соли и сочетание ограничения натрия с лекарственным лечением артериальной гипертензии. Так, по данным крупнейшего многоцентрового исследования INTERSALT [13], при уменьшении суточного потребления хлорида натрия до 100 ммоль (6 г) систолическое давление в популяции снижается в среднем на 2,2 мм рт.ст., что уменьшает риск коронарной смерти на 6 %. А если на этом фоне возрастает потребление солей калия и магния, особенно за счет овощей и фруктов или заменителей поваренной соли, применяемых для досаливания готовых блюд, то систолическое давление снижается уже на 5 мм рт. ст., риск смерти от ИБС уменьшается на 14 %, а в пожилом возрасте — на 23 %. Однако сочетание с солями калия недопустимо при лечении ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Получено немало доказательств усиления гипотензивного эффекта, возможности снижения доз и уменьшения побочных эффектов салуретиков, лабеталола, вискена, нифедипина на фоне малосолевой диеты и дополнительного приема солей калия [2, 12, 14]. Нами подтверждены и расширены эти данные, изучены механизмы взаимодействия солей калия, магния и кальция с гипотензивными средствами разных групп [10]. Кроме того, эффективность гипотензивной терапии, в том числе комбинированными препаратами, значительно возрастает при ограничении или отказе пациента от курения.

В заключение необходимо отметить, что современный ассортимент гипотензивных препаратов, особенно комбинированного состава, позволяет совершенствовать лечение артериальной гипертензии и ассоциированных с ней заболеваний. С позиций доказательной медицины об этом убедительно свидетельствуют результаты клинических исследований.

Литература

  1. Жарінов О. Порівняння антигіпертензивної ефективності і переносимості амлодипіну й еналаприлу у хворих з есенціальною гіпертензією // Медицина світу. — 2005. — Т. XVIII. — С. 52–57.
  2. Люсов В. А., Харченко В. И., Савенков П .М. и др. Потенцирование гипотензивного эффекта лабеталола у больных гипертонической болезнью при воздействии на баланс натрия в организме // Кардиология. — 1987. — № 2. — С. 71–77.
  3. Мареев В. Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии // РМЖ. — 2000. — Т. 8. — №15–16.
  4. Новые возможности в лечении артериальной гипертензии и профилактике ее осложнений // Новости медицины и фармации. — 2005. — № 8. — С. 3–5.
  5. Ольбинская Л. И., Андрущишина Т. Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 15. — С. 615–621.
  6. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. — М., 2001.
  7. Свищенко Е. П. Комбинированная антигипертензивная терапия: оригинальный трехкомпонентный препарат ТОНОРМА // Провизор, 2005. — № 8. — С. 16.
  8. Сидоренко Б. А., Преображенський Д. В. Фармакотерапія гіпертонічної хвороби. Діуретики як гіпотензивні препарати // Медицина світу. — 2001. — Том Х. — С. 93–98.
  9. Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Дмитриев В. В. с соавт. Лечение ко-ренитеком пациентов с умеренной и тяжелой фармами гипертонической болезни // Терапевтический архив. — 2003. — Т.75, № 8. — С. 21–26.
  10. Штрыголь С. Ю. Исследование модуляции фармакологических эффектов при различных солевых режимах: Автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 2000. — 37 с.
  11. Chalmers J. et al. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999. — World Health Organisation — International Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension. — J. Hypertense. — 1999. — № 17. — Р. 151–185.
  12. Digiesi V., Pargi P. Associazone fra nifedipina e dieta iposodica con supplemento potassio nella terapia dell’ipertensione arteriosa essenziale // Min. Med. — 1987. — Vol. 78, № 19. — P. 1427–1431.
  13. INTERSALT Cooperative Research Group. INTERSALT: an international study of electrolyte excretion and blood pressure: results for 24 hour urinary sodium and potassium excretion // Br. Med. J. — 1988. — Vol. 297. — P. 319–328.
  14. Siani A., Strazzullo P., Giacco A. et al. Increasing the dietary potassium reduces the need for antihypertensive medications // Ann. Int. Med. — 1991. — Vol. 115, № 7. — P. 753–759.
  15. http://www.ngma.sci-nnov.ru/nmj/1999.
  16. http://www.cardiosite.ru.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика