Логотип журнала "Провизор"








За передовой холестерин! Повысим уровень липопротеинов высокой плотности!

Ирена Мельникова, Nature Reviews Drug Discovery

В настоящее время одним из основных терапевтических подходов к профилактике коронарных заболеваний является снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛПНП) в сыворотке крови. При этом более чем у трети пациентов, страдающих этими заболеваниями, уровень ХЛПНП в норме, а уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХЛПВП) понижен (менее 35 мг/дл). Низкий уровень ХЛПВП является мощным независимым предиктором заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) как у мужчин, так и у женщин. Результаты эпидемиологических исследований и данные клинических испытаний показывают, что повышение уровня ХЛПВП у пациентов на 15 мг/дл снижает частоту заболеваний венечной артерии и уровень смертности на 30–70 %. Несмотря на то, что статины демонстрируют высокую эффективность в снижении уровня ХЛПНП, их способность повышать уровень ХЛПВП весьма ограничена. Пациентам с низким уровнем ХЛПВП в качестве альтернативных терапевтических средств рекомендуется использовать фибраты или никотиновую кислоту. К сожалению, показатели безопасности этих препаратов оставляют желать лучшего, поэтому в настоящее время специалисты занимаются разработкой принципиально новых средств для повышения уровня ХЛПВП.

Победим БПЭХ

Белок-переносчик эфиров холестерина (БПЭХ) регулирует баланс между ХЛПНП и ХЛПВП. В человеческом организме низкая активность БПЭХ приводит к повышению уровня ХЛПВП. Но если у пациента БПЭХ вообще не действует, в его организме накапливаются нефункциональные частицы ЛПВП со сниженной способностью к удалению холестерина из клеток. Для таких пациентов характерен повышенный риск развития заболеваний ССС. Таким образом, новым терапевтическим подходом к повышению концентрации ХЛПВП в плазме крови может стать частичное ингибирование БПЭХ.

 

Факторы риска пониженного уровня ХЛПВП:

  • сахарный диабет II типа;
  • метаболический синдром;
  • гипертриглицеридемия;
  • первичная гипо-α-липопротеинемия;
  • ожирение, избыточный вес;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • нефротический синдром;
  • ВИЧ-инфекция/липодистрофия;
  • применение некоторых лекарственных препаратов (тиазидных диуретиков, антагонистов адренорецепторов, анаболических стероидов, прогестогенов, антиретровирусных средств);
  • курение;
  • малоподвижный образ жизни;
  • чрезмерное потребление углеводов (>60 % общего количества калорий).

Около 10 % населения Земли страдают дислипидемией. В США, Европе и Японии насчитывается более 240 млн. человек с нарушенным содержанием липопротеинов в крови. Из них более чем у 55 млн. наблюдается низкий уровень ХЛПВП и/или высокий уровень триглицеридов. Все эти 55 млн.— кандидаты на применение препаратов для повышения ХЛПВП.

Впрочем, следует отметить, что у пациентов с низким риском заболевания первым шагом на пути контроля уровня липидов должно стать изменение образа жизни. Так, например, снижение веса, физические упражнения и отказ от курения могут повысить уровень ХЛПВП в крови на 5–30%.

 

Компания Pfizer работает над созданием комбинированного препарата, состоящего из торцетрапиба — ингибитора БПЭХ и аторвастатина (Lipitor; Pfizer). Во II фазе клинических испытаний новый препарат снижал уровень ХЛПНП у пациентов на 60 % и повышал уровень ХЛПВП на 55 %. Цель III фазы испытаний состоит в том, чтобы продемонстрировать преимущество комбинированного препарата над аторвастатином. Компания Pfizer выделила 800 млн. долл. на проведение III фазы испытаний, которая будет состоять из 40 отдельных исследований на 25 тыс. пациентов. Размер инвестиций и тот факт, что Pfizer испытывает торцетрапиб только как компонент комбинированного средства, позволяют предположить, что компания не рискует регистрировать новое соединение как самостоятельный препарат. В этом случае FDA могло бы потребовать продемонстрировать повышение выживаемости в результате применения препарата. А пока результаты III фазы испытаний основываются на суррогатных маркерах, таких как уровень липидов в сыворотке и атеросклеротические изменения.

Roche и Japan Tobacco совместно разрабатывают еще один низкомолекулярный ингибитор БПЭХ, JTT-705. По результатам II фазы клинических испытаний, JTT-705 снижает активность БПЭХ на 36 % и повышает уровень ХЛПВП на 34 %. В целом, препарат хорошо переносится, однако в случае применения самой высокой дозы отмечалось увеличение частоты побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Очевидно, разработчикам придется поработать над улучшением показателей безопасности препарата не только для того, чтобы добиться его одобрения, но и чтобы привлечь пациентов в будущем. Если JTT-705 будет одобрен, его, скорее всего, будут назначать в сочетании с одним из статинов.

Специалисты компании Avant Immunotherapeutics изобрели вакцину против БПЭХ — CETi-1. Эта вакцина стимулирует выработку антител, которые избирательно связывают и ингибируют БПЭХ, повышая уровень ХЛПВП. CETi-1 можно вводить пациентам раз в год, что выгодно отличает вакцину от традиционных препаратов, которые необходимо принимать ежедневно. В ходе клинических испытаний была подтверждена безопасность вакцины. Однако повышение уровня ХЛПВП в результате действия вакцины оказалось статистически незначимым, а титры антител были далеки от оптимальных. Сейчас Avant Immunotherapeutics работает над оптимизацией некоторых параметров вакцины с целью повышения ее иммуногенности. Клинические испытания будут возобновлены в 2006 г.

Приручим РАПП

Существует три подтипа рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (РАПП): РАППα, РАППδ и РАППγ. РАППγ принимает участие в углеводном обмене и поддерживает гомеостаз глюкозы, а его агонисты, глитазоны, применяются для лечения сахарного диабета II типа. В ходе клинических испытаний выяснилось, что глитазоны способны повышать уровень ХЛПВП. РАППα и РАППδ участвуют в регулировании метаболизма липидов и транспортировке холестерина соответственно; их агонисты также повышают уровень ХЛПВП. Агонисты РАППα, фибраты (например, фенофибрат, гемфиброзил и безафибрат) появились на рынке довольно давно. Их назначают для снижения уровня триглицеридов в крови и для повышения уровня ХЛПВП, однако эти препараты обладают умеренной эффективностью и не слишком благоприятным профилем безопасности, особенно в сочетании со статинами. Целый ряд фармацевтических компаний ведет разработку модуляторов РАПП следующего поколения. Самая жаркая конкуренция разгорелась вокруг создания препаратов, способных воздействовать на два или три типа РАПП одновременно, и здесь разработчики уже столкнулись с крупными разочарованиями. В 2003 г. компании Merck и Kyorin Pharmaceuticals прервали III фазу клинических испытаний агониста РАППα/γ MK-767, так как в ходе исследований на грызунах выяснилось, что применение этого препарата приводит к развитию редкого типа злокачественной опухоли. По той же причине прекратила клинические испытания компания Novo Nordisk. Теперь, по требованию FDA, каждая компания, которая занимается разработкой препаратов, влияющих на любой из трех типов РАПП, обязана проводить двухлетние испытания канцерогенности препарата на грызунах, прежде чем начать клинические испытания на людях (если эти испытания должны продлиться дольше 6 месяцев). В результате введения этого требования в 2004 г. программа разработки навеглитазара (Eli Lilly/Ligand Pharmaceuticals) была отброшена назад по меньшей мере на 18 месяцев. Два лидера «гонки» — AstraZeneca (тесаглитазар/Galida) и Bristol-Myers Squibb (мураглитазар) — утверждают, что уже завершили требуемые исследования на животных. Тем не менее, подача заявки на регистрацию тесаглитазара была отложена на 2007 г. из-за предполагаемой нефротоксичности препарата. AstraZeneca проводит клинические испытания на пациентах с заболеваниями почек, чтобы устранить эти опасения.

Прогноз на будущее

Несмотря на то, что потенциальный терапевтический эффект от повышения уровня ХЛПВП очевиден, на сегодня нет специфических рекомендаций по нормам этого повышения. Оптимальный уровень ХЛПВП для снижения риска заболеваний ССС будет установлен в ходе клинических испытаний. Пока не ясно, будут ли препараты для повышения уровня ХЛПВП регистрироваться только на основании суррогатных показателей. Для монопрепаратов скорее всего понадобятся исследования по их влиянию на уровень заболеваемости и смертности. Кроме того, для одобрения препарата и для привлечения врачей и пациентов непременно понадобятся длительные исследования по безопасности.

Ситуация на рынке

Препараты для лечения заболеваний ССС представляют собой крупнейшую категорию на фармацевтическом рынке: на их долю приходится около 22 % общего объема рынка (рис. 1). В свою очередь, внутри этого сегмента ведущее место занимают препараты для регулирования уровня холестерина в крови. В ближайшем будущем доминировать на рынке препаратов против заболеваний ССС будут статины, однако вскоре их догонят средства для повышения ХЛПВП (табл. 1). Скорее всего, эти средства будут применяться в комбинации со статинами. Рынок препаратов для регулирования уровня холестерина будет расти еще и по другим причинам, таким как распространение заболеваний венечной артерии, совершенствование методов диагностики бессимптомных заболеваний ССС и появление принципиально новых препаратов по разумным ценам.

 

Таблица. Некоторые препараты для повышения уровня ХЛПВП

Наименование Компания Объект воздействия Технология Стадия разработки Показание к применению
Аторвастатин + торцетрапиб Pfizer ГМГ-КоА + БПЭХ Низкомолекулярный препарат III фаза клинических испытаний Гиперлипидемия и атеро-склероз
JTT-705 Roche/Japan Tobacco БПЭХ Низкомолекулярный препарат II фаза клинических испытаний Атеросклероз
CETi-1 Avant Immunotherapeutics БПЭХ Вакцина II фаза клинических испытаний Атеросклероз
590735 GlaxoSmithKline Агонист РАПП α Низкомолекулярный препарат II фаза клинических испытаний Дислипидемия
501516 GlaxoSmithKline Агонист РАПП γ Низкомолекулярный препарат II фаза клинических испытаний Дислипидемия
Мураглитазар Bristol-Myers Squibb/Merck Агонист РАПП α/γ Низкомолекулярный препарат III фаза клинических испытаний, заявка на регистрацию подана в декабре 2004 г. Дислипидемия, сахарный диабет
Тесаглитазар AstraZeneca Агонист РАПП α/γ Низкомолекулярный препарат III фаза клинических испытаний Сахарный диабет, метаболические синдромы
Навеглитазар Eli Lilly/Ligand Pharmaceuticals Частичный агонист РАПП α/γ Низкомолекулярный препарат II фаза клинических испытаний Дислипидемия, сахарный диабет
ETC-216 Pfizer ЛПНП Фосфолипид / синтетический миметик ЛВП II фаза клинических испытаний Заболевания коронарной артерии
Ниацин + ловастатин (Advicor) Kos Pharmaceuticals ГМГ-КоА + неизученный механизм действия Низкомолекулярный препарат Уже на рынке и III фаза клинических испытаний Гиперхолестеринемия, дислипидемия
Ниацин + симвастатин Kos Pharmaceuticals ГМГ-КоА + неизученный механизм действия Низкомолекулярный препарат III фаза клинических испытаний Гиперхолестеринемия, дислипидемия

ГМГ-КоА — 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
БПЭХ — белок-переносчик эфиров холестерина
РАПП — рецептор, активируемый пролифератором пероксисомы

 

Рисунок. Препараты для лечения заболеваний ССС и противохолестериновые средства в мировом объеме фармацевтического рынка

 

По оценкам экспертов, объем рынка лекарственных препаратов будет увеличиваться на 6 % в год, а объем продаж препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний — на 4 % в год. Сегодня на рынке представлены следующие типы средств для регулирования уровня холестерина в крови: статины, фибраты, никотинаты и секвестранты желчных кислот.

Литература:

  1. Brewer, H. B. Increasing HDL cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 350, 1491–1494 (2004).
  2. Ascaso, J. F. et al. Significance of high density lipo-protein-cholesterol in cardiovascular risk prevention. Am. J. Cardiovasc. Drugs 4, 299–314 (2004).

http://www.nature.com

Перевод Натальи Тышецкой





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика