Логотип журнала "Провизор"








Рутинная процедура

Л. В. Львова, канд. биол. наук

Тромбоз и тромболитик

В подавляющем большинстве случаев причиной инфаркта миокарда является тромбоз.

«Запускает» процесс тромбообразования в целом и его первый этап– «прилипание» тромбоцитов к сосудистой стенке; разрыв атеросклеротической бляшки, при котором нарушается целостность покрывающего ее эндотелия и «обнажаются» субэндотелиальные адгезивные белки — коллаген и фактор Виллебранда. (Особенно подвержены разрыву бляшки с большой липидной «сердцевиной» и инфильтрованной макрофагами фиброзной поверхностью.) Затем, уже прикрепившись к поверхности поврежденного эндотелия, тромбоциты начинают агрегировать. Стимулируют же агрегацию агонисты тромбоцитарных рецепторов — коллаген, тромбин, тромбоксан А2-ТхА2, фактор активации тромбоцитов, серотонин, аденозиндифосфат, серотонин и норадреналин. (Одни из них содержатся в бляшке и субэндотелии, другие циркулируют в кровотоке, третьи выделяются при адгезии и агрегации тромбоцитов.) Мало того, взаимодействие агонистов с рецепторами приводит к мобилизации ионов кальция. И те, в свою очередь, инициируют реакцию «освобождения», под которой подразумевается высвобождение из гранул тромбоцитов биологически активных веществ — аденозиндифосфата, серотонина и ТхА2, которые вовлекают в процесс агрегации все новые и новые тромбоциты, благодаря чему процесс становится самоподдерживающимся. И, наконец, по завершении последнего этапа агрегации, характеризующегося образованием мостиков между активированными IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов и адгезивными белками — фибриногеном и фактором Виллебранда — формируется первичный тромбоцитарный тромб.

На этот уже сформировавшийся тромб и воздействуют любой из ныне существующих тромболитиков. Причем их эффекты одинаковы, несмотря на незначительные различия в механизмах действия, «растворяют» тромб посредством активации эдогенного ферментативного фибринолиза. Другими словами, превращают неактивный профермент плазминоген в активный фермент плазмин, ответственный за расщепление фибринового компонента тромба. Но даже после успешного тромболизиса (по некоторым оценкам, как минимум 10 % больных с инфарктом миокарда невосприимчивы в тромболитической терапии) остается пристеночный тромб с экспонированным на его поверхности тромбином, который продолжает стимулировать тромбообразование. Ситуация усугубляется и тем, что тромболитики (стрептокиназа, тканевый активатор плазминогена) активируют тромбоциты, антитела к стрептокиназе стимулируют агрегацию тромбоцитов, а плазмин не только разрушает фибриновый компонент тромба, но еще и активирует V–фактор свертывания крови и тем самым усиливает тромбообразование через протромбиназный комплекс.

Словом, возможности тромболитической терапии достаточно ограничены. И, как говорят кардиологи, пока «проблема ретромбоза остается краеугольным камнем тромболизиса».

Противопоказания и осложнения

Противопоказания к назначению тромболитиков подразделяются на абсолютные и относительные.

К абсолютным противопоказаниям причисляются:

  • кровотечение на момент обследования;
  • инсульт;
  • желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца;
  • недавно (т. е. в предыдущие три недели) перенесенные хирургическое вмешательство или серьезная травма;
  • геморрагические диатезы;
  • расслаивающая аневризма аорты.

К относительным противопоказаниям принято относить:

  • преходящие ишемии мозга в предшествующие полгода;
  • лечение оральными антикоагулянтами — антивитаминами К;
  • беременность;
  • недавнюю травматическую сердечно-легочную реанимацию;
  • рефрактерную артериальную гипертонию (АД>180/100 мм рт. ст.);
  • недавнюю пункцию несдавливаемого сосуда;
  • недавнее лечение сетчатки лазером.

Что касается осложнений, то вероятность их возникновения зависит от нескольких факторов: учета абсолютных и относительных противопоказаний, выбора препарата и метода проведения тромболитической терапии.

К примеру, самое грозное осложнение тромболитической терапии — внутричерепное кровоизлияние — при применении тканевых ингибиторов плазминогена наблюдается чаще, чем при применении стрептокиназы. Причем частота возникновения внутричерепного кровоизлияния после приема рекомбинантного тканевого активатора плазминогена зависит от дозы препарата: если при дозе 100 мг риск развития внутричерепных кровоизлияний составляет 0,5–1 %, то при дозе 150 мг он возрастает до 1,5–2,0 %.

Аллергические реакции стрептокиназа вызывает реже, чем ретеплаза. Однако кровотечения, внутрибольничные инсульты с последующей нетрудоспособностью, расширение и рецидивирование инфаркта миокарда при приеме того или другого препарата возникают одинаково часто.

По разным оценкам, от 20 % до 60 % случаев лечения тромболитиками сопровождается репефузионными аритмиями, которые по большей части проявляются желудочковыми экстрасистолами, ускоренным идиовентрикулярным ритмом, пароксизмами неустойчивой желудочковой тахикардии, преходящими АВ–блокадами и фибрилляциями. (Интересно, что реперфузионные аритмии одновременно являются и косвенным свидетельством эффективности тромболитической терапии.)

У 5 % больных, леченных тромболитиками, возникают желудочно-кишечные кровотечения разной степени тяжести. С такой же частотой бывают и мочеполовые кровотечения. Причем, как показало исследование GISSI-2, вероятность развития кровотечений не зависит от возраста пациента.

У 15–20 % больных после тромболизиса наблюдается реокклюзия сосудов. Чаще — бессиптомная. В некоторых случаях реокклюзия проявляется возобновлением ангиозной боли и ухудшением гемодинамики.

Иногда введение тромболитиков вызывает артериальную гипотонию. Иногда — анафилаксию.

Особенности применения

На Западе широкое клиническое применение тромболитической терапии в ранний период инфаркта миокарда началось после завершения GISSI-1 — первого кооперированного итальянского испытания тромболитических препаратов при инфаркте миокарда, результаты которого показали, что эффективность тромболитической терапии определяется временем начала лечения. Наибольшее снижение смертности — до 47 % — было зафиксировано в группе больных, которых лечили стрептокиназой в первый час после появления болей. В группе больных, леченных в первые три часа, выживаемость тоже была большей в сравнении с контрольной группой, но только на 23 %. Введение стрептокиназы в период от трех до шести часов снижало уровень смертности на 17 %, а позднее шести — вообще не оказывало эффекта. То есть, чем раньше начиналось лечение, тем выше была его эффективность.

Впоследствии убедительные доказательства того, что введение стрептокиназы в ранние сроки инфаркта миокарда увеличивает выживаемость больных, были предоставлены исследованиями, проведенными в Нидерландах, Германии, Новой Зеландии, и вторым международным исследованием ISIS-2.

Не менее обнадеживающие данные были получены и для других тромболитиков — рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и анистреплазы.

В частности, данные многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого изучения анистреплазы британской исследовательской группы AIMS свидетельствовали о наличии корреляции между временем введения препарата и его эффективностью, о значительном улучшении показателей выживаемости в течение первых 30 дней, о сохранении и даже увеличении общей пользы лечения в период от 30 дней до года (уменьшение смертности в этот период составило 44 % в сравнении с группой плацебо. Судя по результатам рандомизированного двойного слепого изучения эффективности рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, его применение в первые пять часов от начала болей приводит к 20 % уменьшению размера инфаркта миокарда, двукратному увеличению фракции выброса и 50 % уменьшению смертности в течение трех месяцев после инфаркта. (Больные обеих групп — и экспериментальной, и контрольной — получали аспирин и гепарин.)

Тем не менее, нельзя сказать, что вопрос относительно времени начала тромболитической терапии решен окончательно. С одной стороны, есть данные исследования FTT, которые показали, что эффективность тромболитической терапии максимальна при введении препаратов через два-три часа после начала болей. И что в первый час она менее значима, а после трех часов от начала болезни эффект от применения тромболитиков, постепенно снижаясь, после двенадцати часов сходит на нет. С другой стороны, по данным исследования LATE, посвященного влиянию отсроченного тромболизиса на выживаемость, тромболитическая терапия, начатая в период от 6 до 24 часов после появления симптомов тоже приносит некоторую пользу, а время начала тромболизиса альтеплазой можно смело увеличивать до 12 часов. (Применение альтеплазы в этот период уменьшает смертность на 25,6 %.) С третьей стороны, есть результаты двух исследований — GREAT, посвященного изучению раннего введения анистреплазы, и Европейского проекта по инфаркту миокарда, — которые показали «возможность, безопасность и эффективность ранней тромболитической терапии на догоспитальном этапе». (В исследовании GREAT анистреплазу вводил на дому врач общей практики, в EMIP тот же препарат вводился персоналом скорой помощи. И в том, и в другом случае введение тромболитика приводило к снижению уровня смертности.)

Кстати, о смертности.

Механизм снижения летальности в случае применения тромболитиков не совсем понятен. Однако благодаря двум исследованиям — European Cooperative Study и Thrombolysis in Myocardial Infarction, посвященным сравнению влияния стрептокиназы и рекомбинантного тканевого ингибитора плазминогена на проходимость ифарцированной артерии,— было выдвинуто предположение о том, что возможным механизмом уменьшения смертности является «тромболизис с последующей реперфузией, ограничением размера инфаркта миокарда и улучшением ремоделирования левого желудочка». (По данным Европейского кооперативного исследования, при введении препаратов через три часа после появления симптомов, по прошествии 90 минут после начала инфузии стрептокиназы или рекомбинантного тканевого ингибитора плазминогена, проходимость пораженных артерий составляла 55 % или 70 %. В TIMI для рекомбинантного тканевого ингибитора плазминогена был зарегистрирован идентичный (т. е. 70 %), а для стрептокиназы минимально отличный (т. е. 43 %) уровень проходимости артерий.)

И что интересно, летальность при использовании различных тромболитиков, будь то стрептокиназа, альтеплаза или анистреплаза, судя по результатам двух больших исследований — GISSI-2 (20891 больной) и ISSI-3 (41 229 больных), — одинакова.

В то же время эффективность терапии стрептокиназы и альтеплазы можно повысить за счет их ускоренного введения. Подтверждение тому — исследование GUSTO, впервые продемонстрировавшее дополнительное 15 % уменьшение смертности, обусловленное ускоренным режимом введения альтеплазы (по сравнению с группой больных, которых лечили стрептокиназой по стандартной методике), и небольшое, но довольно любопытное исследование российских кардиологов.

В исследование были включены 190 больных, которым в первые шесть часов от начала заболевания была введена стрептокиназа: 160 пациентам — по стандартной методике (1 500 000 ЕД внутривенно в течение часа) и 30 — по ускоренной схеме (750 000 ЕД в 20 мл физиологического раствора за 5–7 минут). Как выяснилось в ходе наблюдений за пациентами, тромболизис прошел успешно у 68,8 % больных, леченных по стандартной методике, и у 83,3 % — по ускоренной схеме. Ранние ретромбозы чаще (примерно на 2 %) поражали пациентов второй группы. Госпитальная летальность во второй группе была несколько ниже. На частоте рецидивов острого инфаркта миокарда, острой аневризмы, недостаточности кровообращения аритмий и блокад способ введения стрептокиназы не отражался.

В этой связи представляют интерес и два ангиографических исследования — RAPID-1 и RAPID-2,— в одном из которых изучали различные режимы введения ретеплазы в сравнении с трехчасовой инфузией альтеплазы, а в другом — сравнивали двойной болюсный режим введения ретеплазы с ускоренным (90-минутным) введением альтеплазы.

Судя по результатам обоих исследований, степень проходимости пораженной артерии и уровень перфузии миокарда не зависели от способа введения препарата, будь то альтеплаза или ретеплаза. При этом у больных, леченных ретеплазой, по сравнению с больными, которых лечили альтеплазой, был выше уровень проходимости и втрое возрастала перфузия миокарда.

Однако есть исследования, показывающие, что ускоренное введение тканевого активатора плазминогена в первые четыре часа от появления симптомов инфаркта миокарда улучшает выживаемость — в наибольшей степени больных, моложе 75 лет, с передним инфарктом миокарда.

Следует сказать, что зависимость эффективности тромболитической терапии от локализации инфаркта миокарда изучалась довольно активно.

Многие исследования показали, что при верхнем инфаркте миокарда применение тромболитиков уменьшает смертность на 30 %, а при нижнем — всего на 15 %. Но, несмотря на это, многие клиницисты считают целесообразным назначать тромболитическую терапию больным с гипотензией, кардиогенным шоком, особенно больным с нижним инфарктом миокарда и вовлечением правого желудочка.

Что касается зависимости эффективности тромболитической терапии от возраста пациентов, то она тоже существует. Вопрос только в том, каков ее характер, если, по данным исследования ISIS-2 при использовании стрептокиназы снижение смертности в течение пяти недель составляет:

  • в группе больных, старше 70 лет — 16 %;
  • 60–69 лет — 26 %;
  • моложе 60 лет — 28 %.

А по данным исследования GISSI-2, уменьшение смертности в течение трех недель в группе больных, старше 75 лет, составляет 13 %, в группе больных 65– 75 лет — 8 % и в группе больных, моложе 65 лет — 26 %.

Тромболизис и дополнительная терапия

Изучение эффективности сочетанного применения тромболитиков и препаратов антитромбинового ряда обусловлено двумя обстоятельствами: ведущей ролью тромбина в ключевой реакции свертывания крови — превращения фибриногена в фибрин — и его участием в стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток. При исследовании одного из самых известных препаратов этого ряда — гепарина — удалось обнаружить, что он слабо инактивирует связанный с фибрином тромбин и фактор Ха, поскольку фактор Ха, входящий в состав протромбиназного комплекса, защищен от действия комплекса гепарин–антитромбин III. (Гепарин, будучи непрямым ингибитором тромбина, может оказывать антиткоагулянтное действие только в присутствии кофактора — антитромбина III.) Мало того, активность этого комплекса блокируется фибрином-мономером. А в месте тромбообразования действие гепарина подавляется его естественным ингибитором — IV тромбоцитарным фактором, выделяющимся при реакции «освобождения». Тем не менее, гепарин продемонстрировал свою способность улучшать проходимость инфарктсвязанной артерии после тромболизиса. Достоверно известно и то, что гепарин не в состоянии предотвратить реокклюзию артерии после успешного тромболизиса. А подкожное введение гепарина в сочетании со стрептокиназой предотвращает образование тромба в левом желудочке. Несмотря на большое количество сведений, единого мнения относительно необходимости дополнительной гепаринотерапии при инфаркте миокарда не существует. Прежде всего, по причине увеличения риска геморрагических инсультов. Особенно у больных артериальной гипертонией и при использовании тканевого активатора плазмина. (Кстати, по некоторым данным, риск кровоизлияний в мозг возрастает при увеличении активированного частичного тромбинового времени более, чем до 90 с.) К тому же, до сих пор непонятно, как сказывается назначение гепарина на уровне летальности: снижает он этот уровень или нет? Так что, как отмечает член-корреспондент АМН Украины В. З. Нетяженко, за неимением окончательных результатов, вопрос о дополнительной гепаринотерапии при использовании тромболитиков «эксперты оставляют на размышление врача».

Что касается прямых ингибиторов тромбина, то в идеале они должны:

  • давать мощный антитромботический эффект при умеренном удлинении активированного частичного тромбинового времени;
  • уменьшать рост пристеночного тромба после повреждения артериальной стенки;
  • препятствовать отложению фибрина и тромбоцитов;
  • быть эффективными при различных напряжениях сдвига потока;
  • блокировать рост тромба на ранних стадиях его образования;
  • способствовать эндогенному лизису тромба;
  • характеризоваться быстрым началом действия и стабильным содержанием в крови;
  • не влиять на формулу крови и не вызывать геморрагических осложнений и аллергии.

В какой-то мере этим требованиям отвечают рекомбинатный гирудин и синтетический пептид гирулог.

Рекомбинантный гирудин, в отличие от других ингибиторов сериновых протеаз, избирательно и практически необратимо ингибирует тромбин, связываясь с фибринсвязывающим участком и активным центром фермента. Из-за небольшого размера молекулы (в ней всего 65 аминокислотных остатков) он может ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и тем самым ограничивать дальнейший рост тромба. На другие коагуляционные и фибринолитические ферменты — факторы Ха и IХa, плазмин, тканевой ингибитор плазминогена — гирудин не действует.

Казалось, при таких особенностях, он должен превосходить гепарин по всем показателям. Вопреки ожиданиям, при сравнительном изучении эффективности гирудина и гепарина в качестве дополнительной терапии к тромболизису в группах гепарина и гирудина не удалось обнаружить различий ни в частоте геморрагических инсультов, ни в суммарной частоте смертей, ни в частоте рецидивов инфаркта миокарда, развития тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока.

Гирулог — синтетический пептид, представляющий собой комбинацию фрагмента С-конца гирудина, взаимодействующего с фибринсвязывающим участком тромбина, и фрагмента N-конца, взаимодействующего с активным центром тромбина, — продемонстрировал свою способность улучшать проходимость инфарктсвязанной артерии после терапии стрептокиназой без увеличения риска геморрагических осложнений. Причем сравнительное исследование обнаружило явное превосходство гирулога в сравнении с гепарином. Но, к сожалению, исследование было недостаточно репрезентативным, чтобы сделать окончательный вывод относительно влияния гирулога на клинические исходы у больных с острым инфарктом миокарда.

Определенные надежды кардиологи связывают с идеей «закрыть» активированные IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов на поверхности атеросклеротической бляшки с помощью антител или ингибиторов. И небезосновательно.

Как показал сравнительный анализ эффективности стандартной дозы ретеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) и комбинации половинной дозы ретеплазы с абсикамбом (антитромбоцитарным препаратом третьего поколения, представляющим собой «химерные» антитела, состоящие из константного участка иммуноглобулина человека и Fab-фрагментов мышиных антител к IIb/IIIa рецепторам тромбоцитов), добавление абсикамба к половинной дозе ретеплазы способствует увеличению частоты полного восстановления инфарктсвязанной артерии (III степень по TIMI) до 62,5 %, а с учетом II и III степени кровотока по TIMI — до 82 %. Это означает, что комбинация ретеплазы и абсикамба положительно влияет на показатели выживаемости при остром инфаркте миокарда.

Литература

  1. Е. П. Панченко. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда // Российский медицинский журнал. — Т.7. — № 15.—1999.
  2. И. Н. Бокарев, С. В.Довголис.Тромболитическая терапия инфаркта миокарда // Российский медицинский журнал. — Т.6. — 1998.
  3. S. Berreclouw. Нестабильная прединфарктная стенокардия и тромбополис при инфарктах миокарда // Сеll Theraphy.ru.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика