Логотип журнала "Провизор"








Новые противомикробные препараты


Энфувиртид

Энфувиртид (Fuzeon; производитель Trimeris/Roche) — первый представитель нового класса препаратов против ВИЧ, препятствующих проникновению вируса в клетку. В марте 2003 г. был одобрен FDA для лечения инфекции ВИЧ-1 в сочетании с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее проходивших лечение, у которых имеются признаки репликации ВИЧ-1, несмотря на применение антиретровирусных средств.


 

Атазанавира сульфат

Атазанавира сульфат (Reyataz; производитель BristolMyers Squibb) — представитель класса ингибиторов протеазы ВИЧ-1, играющей ключевую роль в жизненном цикле вируса. В июне 2003 г. был одобрен FDA для лечения инфекции ВИЧ-1 в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.


 

Даптомицин

Даптомицин (Cubicin; производитель Cubist Pharmaceuticals) — первый представитель нового класса противомикробных препаратов, нарушающих функции бактериальной мембраны. В сентябре 2003 г. был одобрен FDA для лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур, вызванных грамположительными микроорганизмами.


 

Гемифлоксацина мезилат

Гемифлоксацина мезилат (Factive; производитель LG Life Sciences/Oscient Pharmaceuticals) — представитель класса фторхинолонов — противомикробных препаратов, ингибирующих синтез ДНК бактерии. В апреле 2003 г. был одобрен FDA для лечения обострений хронического бронхита и внебольничной пневмонии, вызванной определенными типами бактерий.


 

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин (Emtriva, производитель Gilead) — представитель класса инги биторов обратной транскриптазы ВИЧ-1, которая играет важную роль в жизненном цикле вируса. В июле 2003 г. одобрен FDA для применения в сочетании с другими антиретровирусными препаратами при лечении инфекции ВИЧ-1.


 

Сертаконазола нитрат

Сертаконазола нитрат — представитель класса азоловых противогрибковых препаратов. Крем, содержащий сертаконазола нитрат (Ertaczo, производитель Mylan/Ortho Neutrogena), в декабре 2003 г. был одобрен FDA для местного лечения межпальцевой эпидермофитии стоп.


 

ЭНФУВИРТИД

Торговое название: Fuzeon.
Производитель: Trimeris/Roche.
Одобрен: 13 марта 2003 г.
Заболевание: инфекция ВИЧ-1.
Действие: препятствует проникновению вируса в клетки.

За последнее время уровень смертности от инфицирования вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) значительно снизился благодаря применению комбинированного лечения препаратамиингибиторами одного из двух важных для жизненного цикла вируса ферментов — обратной транскриптазы ВИЧ-1 и протеазы ВИЧ-1. Однако, несмотря на высокую эффективность таких комбинаций, продолжительность их применения ограничена несколькими факторами, такими как недостаточная способность проникновения в участки, содержащие резервуары ВИЧ-1, высокая токсичность, неблагоприятные лекарственные взаимодействия и сложность соблюдения режима лечения [1]. Эти факторы становятся причиной репликации вируса у пациентов, проходящих лечение, что грозит появлением резистентных штаммов вируса [1]. Именно поэтому усилия ученых были направлены на разработку антиретровирусных средств с различным механизмом действия. Кроме обратной транскрипции и протеолиза, в жизненном цикле вируса есть и другие этапы, на которые можно направить действие лекарств [2] (рис. 1а). Так, например, можно попробовать воспрепятствовать проникновению вируса в клетку.

 

Рисунок 1. Схема действия энфувиртида

а) Жизненный цикл ВИЧ-1 с указанием этапов, на которых действует энфувиртид и другие препараты, уже одобренные (обозначены 2) или находящиеся в стадии разработки (обозначены 1).

б) Упрощенная схема механизма действия энфувиртида, с помощью которого он предотвращает проникновение вируса в клетку. Гликопротеин оболочки ВИЧ-1 состоит из двух нековалентно связанных частей, gp120 и gp41. После присоединения вируса к клетке, несущей рецептор CD4, gp120 вступает во взаимодействие с этим рецептором, что приводит к ряду конформационных изменений в gp41 и gp120, в результате чего происходит внедрение части gp41 в мембрану клетки и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК). В результате дальнейших изменений конформации gp41 мембраны вируса и клетки оказываются достаточно близко для слияния (на рисунке внизу слева). Энфувиртид связывает ту часть gp41, которая выступает посредником конформационных изменений, ведущих к слиянию вируса и клетки, и тем самым предотвращает это слияние и проникновение вируса в клетку (на рисунке внизу справа).

НИОТ — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; ННИОТ — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

 

Основы разработки

После присоединения ВИЧ-1 к клетке гликопротеины оболочки вируса вступают во взаимодействие с определенными рецепторами клетки, что приводит к слиянию вируса и клетки (рис. 1b). Важным этапом процесса слияния является конформационное изменение гликопротеина вирусной мембраны gp41 (рис. 1b). Энфувиртид присоединяется к участку gp41 и нарушает процесс конформационных изменений, тем самым препят ствуя проникновению вируса в клетку и тормозя репликацию вируса [3, 4].

Свойства препарата

Энфувиртид (известный также как Т20) представляет собой линейный 36аминокислотный пептид (молекулярная масса 4 492 Da), получаемый синтетическим путем (причем этот процесс состоит из более чем 100 шагов). Выпускается в форме порошка для подкожных инъекций [5].

Клинические данные

Энфувиртид был оценен в двух клинических испытаниях с участием 995 пациентов, которые либо ранее проходили лечение в течение 3–6 месяцев средствами из трех классов антиретровирусных препаратов (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы), либо проявили невосприимчивость к этим средствам и у которых насчитывалось по меньшей мере 5 000 копий РНК ВИЧ-1 в 1 мл плазмы крови [5–7]. Пациенты получали либо энфувиртид (90 мг два раза в день) и индивидуально подобранную «фоновую комбинацию», состоящую из 3–5 антиретровирусных препаратов, либо только «фоновую комбинацию». Через 24 недели изменение содержания РНК ВИЧ-1 в плазме (основной критерий эффективности) составило –1,25 log10 копий/мл у пациентов первой группы и –0,73 log10 копий/мл у пациентов второй группы [5]. Среди побочных эффектов, связанных с применением энфувиртида, наиболее часто отмечались реакции в месте инъекции.

На основании данных исследований энфувиртид получил одобрение по ускоренной схеме (после 24 недель испытаний). Недавно компании Trimeris и Roche объявили, что результаты, полученные в III фазе испытаний через 48 недель, полностью подтверждают ранее опубликованные данные. Эти результаты представлены в FDA для окончательного одобрения препарата.

Показания

Энфувиртид в сочетании с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения инфекций ВИЧ-1 у пациентов, ранее проходивших лечение, у которых имеются признаки репликации ВИЧ-1, несмотря на применение антиретровирусных средств [5].


АТАЗАНАВИРА СУЛЬФАТ

Торговое название: Reyataz.
Производитель: BristolMyers Squibb.
Одобрен: 20 июня 2003 г.
Заболевание: инфекция ВИЧ-1.
Действие: ингибитор протеазы ВИЧ-1.

Частота заболеваний, вызванных ВИЧ-1, существенно снизилась в последнее время благодаря высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), основанной на применении комбинаций препаратов, ингибирующих основные ферменты в жизненном цикле ВИЧ-1 [1]. Однако довольно часто врачи сталкиваются с устойчивостью вирусов к лекарствам, что приводит к неудачам в лечении и ограничивает возможность применения ВААРТ в дальнейшем. Основной трудностью является обеспечение неукоснительного соблюдения пациентом предписаний врача, чего практически невозможно добиться, учитывая токсичность препаратов, неблагоприятные лекарственные взаимодействия и сложность режимов ВААРТ [8]. Эти проблемы послужили стимулом к разработке новых средств против ВИЧ, эффективных в борьбе с резистентными штаммами, обладающих меньшим количеством побочных эффектов и более простых в применении.

Основы разработки

Первый препарат против ВИЧ, зидовудин (Retrovir, производитель GlaxoSmithKline), нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1, появился в 1987 г. За ним последовали еще несколько нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) [1]. Однако эти препараты, даже применяемые в различных сочетаниях, были способны лишь временно подавлять вирус. Эра ВААРТ началась в конце 90х, когда выяснилось, что добавление ингибитора протеазы ВИЧ-1 к двум НИОТ позволяет существенно и надолго снизить содержание вирусов в крови пациента [1]. Позднее аналогичные результаты были получены при добавлении ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) к двум НИОТ. Сейчас для лечения ВИЧ-инфекции традиционно применяют комбинацию двух НИОТ и одного ННИОТ или ингибитора протеазы (ИП).

К началу 2003 г. были одобрены семь ИП: саквинавир (Invirase/Fortovase, производитель Roche), индинавир (Crixivan, производитель Merck), ритонавир (Norvir, производитель Abbott), нельфинавир (Viracept, производитель Pfizer), ампренавир (Agenerase, производитель Vertex) и лопинавир/ритонавир (Kaletra, производитель Abbott). Однако эти препараты требуют многократного введения в течение дня и, как правило, вызывают серьезные побочные явления, в частности метаболические нарушения (перераспределение жировой ткани и повышение уровня триглицеридов и холестерина в сыворотке) и невосприимчивость к инсулину. Все это ведет к несоблюдению пациентами режима лечения и повышает риск появления резистентных штаммов вируса [8].

Свойства препарата

В результате исследования ряда азадипептидов, предназначенных для воспроизведения переходного состояния реакции расщепления пептидов, катализируемой протеазой ВИЧ-1, были выявлены соединения либо с выраженной противовирусной активностью по отношению к мутантным штаммам, либо с хорошей пероральной биодоступностью, но не было соединений, обладающих обеими этими характаристиками [9]. Дальнейшие работы по оптимизации соединений привели к созданию атазанавира сульфата (рис. 2), проявившего хорошую противовирусную активность при высокой пероральной биодоступности [11]. Этот препарат можно использовать в сочетании с другими антиретровирусными средствами [12].

 

АТАЗАНАВИРА СУЛЬФАТ

Рисунок 2. Атазанавира сульфат

Как и другие ингибиторы протеазы, атазанавир воспроизводит переходное состояние реакции расщепления пептидов, катализируемой протеазой ВИЧ-1.

 

Клинические данные

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое испытание с участием 810 пациентов, ранее не проходивших лечение. В ходе этих испытаний атазанавира сульфат сравнивался с ННИОТ эфавиренцем (Sustiva, производитель BristolMyers Squibb). Каждый из препаратов применялся в сочетании с фиксированными дозами НИОТ ламивудина (Epivir, производитель GlaxoSmithKline) и зидовудина. Через 48 недель у 67% пациентов, получавших атазанавира сульфат (400 мг один раз в день перорально), была отмечена поло жительная реакция на лечение, которая определялась как достижение и удержание концентрации РНК ВИЧ-1 на уровне < 400 экз./мл. В группе получавших эфавиренц (600 мг один раз в день) положительная реакция была отмечена у 62% испытуемых [13].

Во втором испытании принимали участие 467 пациентов, ранее не проходивших лечение. Через 48 недель у 67% пациентов, получавших атазанавира сульфат (400 мг один раз в день) в сочетании с НИОТ ламивудином и ставуди ном (Zerit, производитель BristolMyers Squibb), была отмечена положительная реакция на лечение. В группе получавших нельфинавир (1250 мг два раза в день) и такую же комбинацию НИОТ положительная реакция была отмечена лишь у 59% испытуемых [13].

Кроме того, атазанавира сульфат (400 мг один раз в день) сравнивался с лопинавиром/ритонавиром (400 мг/100 мг два раза в день). Оба препарата применялись в сочетании с двумя НИОТ. В рандомизированном испытании принимали участие 229 пациентов, которые ранее проходили лечение с применением ИП, но неудачно. Через 24 недели была отмечена положительная реакция у 54% пациентов, получавших атазанавира сульфат. В группе получавших лопинавир/ритонавир количество положительных реакций составило 75% [13].

В ходе двух исследований изучались изменения важных липидных параметров, связанных с риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. В первом исследовании, где сравнивались атазанавира сульфат и эфавиренц, через 48 недель уровень триглицеридов в крови пациентов из группы, принимавшей атазанавир, вырос на 1%, а уровень холестерина понизился на 9%, в то же время в группе, принимавшей эфавиренц, эти показатели выросли на 18% и 23% соответственно. В исследовании на пациентах, ранее проходивших лечение, через 24 недели у пациентов, получавших атазанавира сульфат, уровень липопротеинов низкой плотности понизился на 6%, а уровень триглицеридов — на 2%, в то время как в группе больных, получавших лопинавир/ритонавир, эти уровни повысились на 5% и 55% соответственно [13].

Изучение устойчивых к атазанавиру изолятов, взятых у пациентов, ранее не проходивших лечение и не реагирующих на применение атазанавира сульфата, показало, что у них имеется замещение I50L в протеазе. Изоляты с таким замещением демонстрируют специфическую невосприимчивость к атазанавиру, сочетающуюся с повышенной чувствительностью к другим ИП [13].

Показания к применению

Атазанавира сульфат предназначен для применения в сочетании с другими антиретровирусными средствами при лечении инфекции ВИЧ-1.

ЭНФУВИРТИД И АТАЗАНАВИРА СУЛЬФАТ. АНАЛИЗ РЫНКА

В 2003 г. в странах — основных потребителях фармацевтической продукции насчитывалось около 1,4 млн носителей ВИЧ-1, из которых почти 630 000 были больны СПИДом. Объем рынка средств против ВИЧ составил 5,7 млрд долл., а доминировали на нем нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (рис. 3). Этот класс препаратов занимает значительную долю рынка, так как для лечения ВИЧ-инфекций обычно применяются два или более НИОТ одновременно. Остальной объем заняли ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ).

 

Рисунок 3. Рынок средств против ВИЧ

Данные приведены для семи основных фармрынков мира (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и Япония). ННИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; НИОТ – нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

 

С началом применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов увеличилась, и на первый план вышла проблема отдаленных последствий применения антиретровирусных средств, а также проблемы их переносимости и соблюдения режима лечения. Сейчас в нашем распоряжении есть средства, решающие две ранее неразрешимые задачи: они активны по отношению к резистентным формам ВИЧ и облегчают соблюдение режима лечения (благодаря хорошей переносимости, удобной дозировке или приемлемому размеру таблеток).

 

Энфувиртид. Труднее всего удовлетворить потребности «опытных» пациентов. Это пациенты, которые прошли несколько курсов антиретровирусной терапии или у которых наблюдается виремия, несмотря на ВААРТ. По оценкам специалистов, эти пациенты составляют 40–45% всех ВИЧ-инфицированных, у 5–10% из них наблюдаются наиболее тяжелые случаи: выраженная виремия и невосприимчивость к трем основным классам антиретровирусных препаратов. Скорее всего, в ближайшие 5–10 лет эта подгруппа будет расти, а возможности лечения таких пациентов чрезвычайно ограничены.

Энфувиртид — первый препарат нового класса, одобренный FDA с тех пор, как восемь лет назад появились первые ИП. Несмотря на то, что его нельзя использовать в качестве монотерапии, энфувиртид будет иметь одно преимущество — отсутствие конкуренции внутри класса (хотя в настоящее время несколько новых ингибиторов проникновения вируса в клетку находятся на стадии клинических испытаний). Еще одним преимуществом этого препарата является отсутствие резистентности к нему у пациентов, ранее проходивших лечение. Поскольку энфувиртид воздействует на ВИЧ до его проникновения в клетку, можно предположить, что он будет обладать меньшим количеством побочных эффектов, особенно отдаленных.

С другой стороны, есть целый ряд факторов, препятствующих быстрому росту популярности энфувиртида на фармрынке. Сегодня этот препарат применяется в основном для лечения самой тяжелой подгруппы пациентов, а это всего лишь около 50 000 человек. Кроме того, процесс производства энфувиртида очень сложный, что отражает его высокая цена. Изза этих ограничений в 2003 г. энфувиртиду с трудом удалось достичь объема продаж в 40 млн долл. В первом квартале 2004 г. объем продаж препарата составил 24 млн долл., а максимальный прогнозируемый годовой объем продаж вряд ли превысит 225 млн долл. к 2013 г. Впрочем, есть несколько факторов, способных увеличить долю рынка энфувиртида. Во-первых, рост числа «опытных» пациентов с множественной резистентностью стимулирует спрос на инновационные средства вроде энфувиртида. Во-вторых, если подтвердится более благоприятный профиль побочных явлений, энфувиртид может стать более популярным среди ВИЧ-инфицированных пациентов. И, наконец, учитывая политические тенденции и общественные настроения, можно предположить, что энфувиртид будет включен в программу страховых компенсаций и его цена не будет препят ствием к его применению.

 

Атазанавира сульфат. ИП считаются одним из наиболее мощных классов антиретровирусных препаратов и применяются как средства первой линии при лечении пациентов с тяжелым иммунодефицитом (то есть больных СПИДом) и пациентов, которым не помогает лечение ННИОТ. В то же время эти препараты обладают плохой переносимостью, требуют многократного применения в течение дня и вызывают серьезные побочные явления. Поэтому уже лет пять врачи отдают предпочтение ННИОТ, а не ИП.

Атазанавир обладает уникальными свойствами по сравнению с другими ИП. Во-первых, он не вызывает таких побочных явлений, связанных с липидным обменом, как нельфинавир или лопинавир/ритонавир. Во-вторых, у этого препарата более удобная дозировка (две таблетки один раз в день; у лопинавира/ритонавира — три таблетки два раза в день, а у нельфинавира — две таблетки два раза в день). Такой режим дозирования делает атазанавир многообещающим средством с точки зрения упрощения лечения. За последние годы на рынке появилось несколько средств, рассчитанных на один прием в день. Атазанавир стал первым ИП в этой группе. Атазанавир обладает неплохой способностью преодолевать устойчивость вирусов, что может способствовать его продвижению в группу препаратов первой линии.

Атазанавира сульфат проявил высокую эффективность при лечении пациентов, ранее не подвергавшихся антиретровирусной терапии, однако для «опытных» пациентов он не так хорош. У пациентов, потерпевших неудачу в лечении препаратами из группы ИП, применение атазанавира в сочетании с двумя нуклеозидными аналогами по истечении 24 недель давало меньший эффект, чем применение лопинавира/ритонавира и двух нуклеозидных аналогов [13]. Это означает, что при лечении «опытных» пациентов атазанавир придется подкреплять ритонавиром.

В своем сегменте рынка атазанавиру придется выдержать жесткую конкуренцию со стороны лопинавира/ритонавира, который многие специалисты считают более эффективным средством. Впрочем, учитывая удобную дозировку, отсутствие нарушений липидного обмена и активность в отношении ИПрезистентных штаммов, можно прогнозировать рост популярности атазанавира на рынке. В начале 2004 г. атазанавира сульфат появился в Европе, и его общий объем продаж составил 75 млн долл. К 2013 г. объем продаж атазанавира может достичь 500 млн долл.

Информация по энфувиртиду основана на материалах статьи: LaBonte J. et al. Enfuvirtide/Nature Reviews Drug Discovery, 2, 2003.
Информация по атазанавира сульфату основана на материалах статьи: Raja A. et al. Atazanavir sulphate/Nature Reviews Drug Discovery, 2, 2003.


ДАПТОМИЦИН

Торговое название: Cubicin.
Производитель: Cubist.
Одобрен: 12 сентября 2003 г.
Заболевание: инфекции, вызванные грамположительными бактериями.
Действие: нарушение функции бактериальной мембраны.

Современная медицина остро нуждается в новых антибиотиках, способных решить проблему растущей невосприимчивости опасных патогенов к лекарствам [14–16]. В основе этой проблемы лежит тот факт, что само применение антимикробных препаратов ведет к развитию резистентности, так как происходит естественный отбор бактерий, в той или иной степени наделенных этим свойством [14, 15]. В настоящее время для антибиотиков любого класса существуют микроорганизмы, невосприимчивые к их действию [14, 15]. А поскольку бактерии обладают способностью быстро и эффективно передавать генетическую информацию, обеспечивающую сопротивляемость лекарственным средствам, то уже появились патогенные микроорганизмы, устойчивые к нескольким классам препаратов, и их количество неуклонно растет [14]. Особую проблему представляет распространение резистентных штаммов грамположительных микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus, которые являются основной причиной внутрибольничных инфекций [16]. За последние 15 лет появились штаммы, устойчивые даже к ванкомицину, который ранее считался самым надежным средством лечения всех клинически значимых грамположительных инфекций.

Основы разработки

Все вещества«основатели» сегодняшних классов противомикробных препаратов, большая часть из которых — натуральные продукты, синтезируемые одним видом микроорганизмов для защиты от других, были открыты в 40–60х годах ХХ века. Для дальнейших разработок вещества отбирались на основании их сильнодействия и широты спектра противомикробной активности, а механизму их действия не придавалось должного значения. Позже эти механизмы были объяснены. Антибиотики ингибируют четыре основных процесса: биосинтез клеточной стенки бактерии, синтез белков бактерии, репликацию ДНК бактерии и биосинтез фолаткофермента [15].

Начиная с 60х новые антибиотики появлялись в большом количестве. Чаще всего их получали путем модификации препаратов уже существующих классов: пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов и хинолонов. Модификации были направлены на восстановление антибактериальной активности против микроорганизмов, резистентных к предыдущему поколению препаратов. Фактически за 40 лет, прошедших с момента создания первого хинолона в 1962 г., в клинической практике появился только один антибиотик, на основании структурных особенностей отнесенный к новому классу, — оксазолидинон линезолид (Zyvox, производитель Pfizer, одобрен в 2000 г.).

Даптомицин — первый антибиотик еще одного нового класса — цикличе ских липопептидов. Он был открыт специалистами компании Eli Lilly в начале 80х в процессе стандартного исследования антибактериальной активности экстрактов бактериальной ферментации [17]. Лицензия на даптомицин была получена компанией Cubist Pharmaceuticals в 1997 г.

Свойства препарата

Даптомицин — антибиотик класса циклических липопептидов (рис. 4), полученный в результате ферментации Streptomyces roseosporus [17, 18]. Механизм его действия отличается от механизмов действия других зарегистрированных противомикробных препаратов: он быстро уничтожает грамположительные бактерии, нарушая функции бактериальной мембраны [17, 18]. Даптомицин эффективен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов и проявляет in vitro активность в отношении культур, устойчивых к действию метициллина (полусинтетический антибиотик класса пенициллинов), ванкомицина и линезолида [18].

 

ДАПТОМИЦИН

Рисунок 4. Даптомицин

В результате ферментации Streptomyces roseosporus получается липопептидный антимикробный комплекс А21978С, состоящий из обычного пептидного ядра и различных липидных цепей. Компонент с n-деканоиловой цепью, позднее названный даптомицином, проявил наименьшую токсичность в экспериментах на мышах, поэтому он был отобран для дальнейших исследований [19]. При добавлении деканоиловой кислоты в ферментативную среду после ферментации получается большее количестводаптомицина.

 

Клинические данные

Были проведены два рандомизированных клинических испытания, в которых приняли участие 1079 взрослых пациентов с клинически подтвержденными осложненными инфекциями кожи и кожных структур (ОИККС), вызванными различными грамположительными бактериями. В ходе исследований даптомицин (4 мг/кг один раз в день внутривенно) сравнивался с современным «золотым стандартом» в лечении ОИККС — ванкомицином (по 1 г два раза в день внутривенно) или полусинтетическим пенициллином (4–12 г, разделенные на четыре приема, внутривенно) [18]. В обоих исследованиях даптомицин проявил достаточную эффективность, эквивалентную эффективности контрольного препарата. В среднем эффективность даптомицина составила 83,4%, а контрольного препарата — 84,2% [18].

Резистентность микроорганизмов к даптомицину была отмечена только у двух испытуемых. В настоящее время механизм резистентности к даптомицину не выяснен, и генетические элементы, несущие признак этой резистентности, не выявлены [18].

Показания к применению

Даптомицин предназначен для лечения ОИККС, вызванных восприимчивыми штаммами следующих грамположительных организмов: Staphylococcus aureus (в том числе метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, подвид equisimilis, и Enterococcus faecalis (только штаммы, восприимчивые к ванкомицину). При наличии грамотрицательных или анаэробных организмов среди установленных или предполагаемых патогенов может быть показана комбинированная терапия.

ДАПТОМИЦИН. АНАЛИЗ РЫНКА

В 2003 г. объем продаж антибактериальных препаратов на рынке США составил 12 млрд долл. (рис. 5а), из которых на долю антибиотиков, применяемых для лечения внутрибольничных инфекций (нозокомиальных инфекций; НИ), приходится около 500 млн долл. Антибактериальных препаратов для лечения НИ довольно много, и они относятся к разным классам. В 2003 г. на рынке антибиотиков доминировали цефалоспорины, гликопептиды и карбапенемы (рис. 5b). В целом эти препараты эффективны в лечении НИ, однако за последнее десятилетие существенно увеличилась частота инфекций, вызванных устойчивыми грамположительными микроорганизмами, такими как резистентный к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и резистентный к ванкомицину Enterococcus faecium (VREF).

 

Рисунок 5. Рынок антибактериальных препаратов в США в 2003 г. в млн долл.

а) Общий объем продаж.
b) Объем продаж антибактериальных препаратов для лечения нозокомиальных инфекций. Данные только по США.

 

В прошлом году в США было зарегистрировано около 2,1 млн случаев НИ. В настоящее время причиной более половины НИ являются грамположительные микроорганизмы. Объем продаж антибиотиков, применяемых для лечения инфекций, вызванных резистентными штаммами грамположительных микроорганизмов, составил около 160 млн долл., причем 30% из них пришлось на долю гликопептида ванкомицина. Ванкомицин долгое время считался «последней линией обороны» при многих серьезных грамположительных инфекциях, однако теперь он утратил значительную долю своей популярности по причине появления резистентных штаммов и возможной высокой токсичности.

С тех пор как были обнаружены невосприимчивые к ванкомицину штаммы бактерий, в клинической практике появилось два новых антибиотика: линезолид и аналогичная стрептограмину комбинация квинупристин/дальфопристин (К/Д) (Synercid, производитель Aventis). Оба препарата показаны для лечения инфекций, вызванных MRSA и VREF. Линезолид эффективен против грамположительных бактерий, однако врачи опасаются, что его бактерио статическое, а не бактерицидное действие способствует развитию резистентных бактерий. Бактерии, устойчивые к действию линезолида, уже появились. Бактерии, невосприимчивые к действию К/Д, тоже уже были обнаружены. Поэтому резистентность представляет серьезную угрозу применению линезолида и К/Д в будущем. Кроме того, эти препараты довольно часто вызывают побочные явления. Но несмотря на все вышеизложенное, объемы продаж ванкомицина и К/Д в 2003 г. несколько выросли по сравнению с 2002 г., а продажи линезолида увеличились на 50%. Очевидно, что новые противомикробные препараты, активные в отношении резистентных грамположительных микроорганизмов и имеющие благоприятный профиль побочных эффектов, быстро займут свое место на рынке.

Появление даптомицина

Даптомицин обладает целым рядом положительных свойств, которые могут обеспечить его преимущество. Уникальный механизм действия позволит даптомицину избежать перекрестной резистентности, которая стала серьезной проблемой для других антибиотиков. Немаловажно также, что даптомицин in vitro проявляет способность быстро уничтожать наиболее значимые с клинической точки зрения грамположительные бактерии, в том числе MRSA, резистентный к ванкомицину Staphylococcus aureus (VRSA) и VREF [20]. Такая бактерицидная активность является существенным преимуществом для тяжело больных пациентов и должна замедлить появление устойчивых к даптомицину штаммов. Дополнительным достоинством является удобный режим дозирования: в отличие от тради ционных антибиотиков, которые необходимо принимать как минимум два раза в день, даптомицин рассчитан на один прием в сутки. Наконец, у этого препарата хороший профиль побочных эффектов и его могут применять пациенты, которые плохо переносят другие антибиотики.

Прогноз рынка

На рынке ощущается острый недостаток средств, позволяющих лечить смертельно опасные инфекции, вызванные резистентными грамположительными бактериями. Даптомицин был изначально предназначен для лечения небольшого количества грамположительных инфекций, устойчивых к действию других лекарств, в том числе инфекций, вызванных MRSA, VRSA и VREF, и для применения пациентами с высоким риском развития таких инфекций. Таким образом, даптомицин является прямым конкурентом линезолида, К/Д и — потенциально — далбаванцина (Vicuron) и оритаванцина (InterMune), родственных ванкомицину препаратов, находящихся в стадии клинических испытаний. Несмотря на такую конкуренцию и ограниченный рынок сбыта, даптомицин уже прочно занял свое место на фармрынке. Компания Cubist заявила, что в 2003 г. препарат принес 1,8 млн долл. прибыли, несмотря на то, что он появился в продаже только в ноябре. Объем продаж даптомицина за первый квартал 2004 г. составил 6,3 млн долл., а к концу 2004 г., по прогнозам Cubist, должен достичь 40–50 млн долл.

Пока непонятно, останется ли даптомицин препаратом только второй или третьей линии, как линезолид и К/Д. Активность даптомицина по отношению к ванкомицин и линезолидрезистентным штаммам бактерий может позволить ему отвоевать некоторую долю рынка у ванкомицина в качестве препарата первой линии для лечения НИ. Компания Cubist активно работает над расширением потенциального рынка сбыта даптомицина: в настоящее время идет III фаза клинических исследований эффективности и безопасности препарата в лечении инфекционного эндокардита. Кроме того, ведется разработка даптомицина для перорального применения.

Компания Cubist заключила соглашение с Chiron Corporation о совместной работе по усовершенствованию препарата и о продвижении даптомицина на рынок Европы и других регионов. Такое расширение географии может поднять объемы продаж даптомицина на рынке средств для лечения НИ до 200 млн долл. уже к 2007 г., а в последующие годы эти объемы могут увеличиться.

Информация по даптомицину основана на материалах статьи: Raja A. et al. Daptomycin/Nature Reviews Drug Discovery, 2, 2003.


ГЕМИФЛОКСАЦИНА МЕЗИЛАТ

Торговое название: Factive.
Производитель: LG Life Sciences/Oscient Pharmaceuticals.
Одобрен: 4 апреля 2003 г.
Заболевание: бактериальные инфекции.
Действие: ингибитор бактериальной топоизомеразы II типа.

Gemifloxacin mesylate

Гемифлоксацин — антибиотик класса фторхинолонов. Первый хинолоновый антибиотик, налидиксиновая кислота, появился в 1960х годах, однако его показатели были весьма скромными, поэтому применялся он в основном для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными бактериями [21]. С тех пор класс хинолонов претерпел значительные структурные изменения, что привело к повышению эффективности, расширению спектра действия и улучшению фармакокинетики этих препаратов. Все это позволило расширить область их клинического применения [21].

Одна из программ исследований была направлена на разработку препаратов, которые проявляли бы активность по отношению к грамположительным бактериям, например Streptococcus pneumoniae, сохраняя при этом способность воздействовать на грамотрицательные микроорганизмы. Результатом этих исследований стало создание гемифлоксацина, который можно применять перорально [22]. Как и у других родственных ему препаратов, действие гемифлоксацина состоит в торможении синтеза ДНК бактерии с помощью связывания бактериальных топоизомераз II и IV [23], в результате чего бактерия погибает.

Клинические испытания продемонстрировали превосходство гемифлоксацина над другими антибиотиками. Гемифлоксацина мезилат (таблетки для приема один раз в день) предназначен для лечения инфекций, вызванных восприимчивыми штаммами ниже перечисленных микроорганизмов, при следующих заболеваниях: обострение хронического бронхита, вызванное Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis, и внебольничная пневмония (легкой и средней тяжести), вызванная Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Klebsiella pneumoniae [23].


ЭМТРИЦИТАБИН

Торговое название: Emtriva.
Производитель: Gilead.
Одобрен: 2 июля 2003 г.
Заболевание: инфекция ВИЧ-1.
Действие: ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Emtricitabine

Обратная транскриптаза ВИЧ-1 играет чрезвычайно важную роль в жизненном цикле вируса. Она катализирует синтез провирусной ДНК, которая затем внедряется в геном клетки [2]. Воздействие на этот фермент оказалось эффективным методом борьбы с вирусом: эмтрицитабин стал седьмым одобренным FDA нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ). Это один из немногих удобных в применении препаратов против ВИЧ: его нужно принимать один раз в день, что значительно повышает вероятность добросовестного выполнения предписаний врача пациентом, а это один из важнейших факторов эффективности антиретровирусной терапии.

Эмтрицитабин, синтетический нуклеозид — аналог цитозина, фосфорилируется клеточными ферментами [24–26]. Продукт этого фосфорилирования, эмтрицитабин 5'-трифосфат, ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, создавая конкуренцию естественному субстрату деоксицитидин 5'-трифосфату и внедряясь в образующуюся ДНК вируса, что приводит к разрыву цепи [24–26].

НИОТ традиционно применяются в сочетании с как минимум еще одним НИОТ и либо ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Свойства эмтрицитабина были исследованы в 48-недельном клиническом испытании, в ходе которого сравнивались режимы ле чения, включающие эмтрицитабин и другие антиретровирусные препараты у пациентов, ранее проходивших или не проходивших антиретровирусную терапию [26]. На основании данных этих испытаний (результаты анализа содержания РНК ВИЧ-1 в плазме и количества клеток CD4) эмтрицитабин показан для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов в сочетании с другими антиретровирусными средствами [26].


СЕРТАКОНАЗОЛА НИТРАТ

Торговое название: Ertaczo.
Производитель: Mylan/Ortho Neutrogena.
Одобрен: 10 декабря 2003 г.
Заболевание: эпидермофития стоп.
Действие: нарушение функций клеточной мембраны грибка.

Sertaconazole nitrate

Эпидермофития стоп — хроническая грибковая инфекция. Чаще всего ее вызывают три вида грибковых патогенов: Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum [27].

Эпидермофитию стоп можно лечить местными противогрибковыми препаратами класса азолов. Первые такие средства появились 30 лет назад, а сейчас это самый большой класс противогрибковых препаратов в клинической практике [28]. Их действие направлено на фермент цитохром Р450, участвующий в синтезе эргостерола [28, 29]. Этот стерол является ключевым компонентом клеточной мембраны грибка, и его разрушение может привести к повреждению клетки [28, 29]. За последние несколько лет был разработан ряд новых азолов, среди них — сертаконазол [29, 30].

Сертаконазола нитрат (крем 2% для местного применения) прошел клинические испытания на пациентах с межпальцевой эпидермофитией стоп. На основании результатов этих испытаний препарат показан для местного лечения межпальцевой эпидермофитии стоп, вызванной Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes или Epidermophyton floccosum, у иммунокомпетентных пациентов старше 12 лет [29].

www.nature.com/rewiews/drugdisc

Перевод Натальи Тышецкой





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика