Логотип журнала "Провизор"








Современные антигистаминные средства: три ступени к победе над аллергией

М. Трофимов, канд. мед. наук

Приход весны дает о себе знать не только началом буйного растительного цветения, но и увеличением частоты поллинозов и других сезонных аллергических заболеваний, а противоаллергические препараты в этот период становятся предметом повышенного спроса в аптеках. Впрочем, средства для профилактики и лечения аллергических реакций занимают один из важнейших сегментов фармацевтического рынка независимо от сезона, ведь заболеваемость хроническими круглогодичными аллергозами неуклонно растет. Безвозвратно канули в Лету те времена, когда, оперируя тремя-четырьмя доступными и знакомыми по справочнику Машковского препаратами, врач или аптечный работник мог жить спокойно, считая проблему лечения аллергии решенной. Сейчас отечественным специалистам доступны все (или практически все) достижения мировой фармакологической науки в этой области. А они значительны — одних только монокомпонентных антигистаминных препаратов для системного применения сегодня насчитывается более 60, не говоря уже об их комбинациях и новых средствах других групп, применяемых для лечения аллергии — антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст), ингибиторов 5-липоксигеназы (зелиутон), стабилизаторов мембран тучных клеток, антихемотаксических агентов и др. При таком обширном терапевтическом арсенале перед специалистом неизбежно встает проблема оптимального выбора.

Класс один — свойства разные

Несмотря на появление новых групп противоаллергических средств, наиболее широкое применение по-прежнему находят антагонисты медиаторов аллергии, которые в силу инерции продолжают называть антигистаминными препаратами, или гистаминоблокаторами. Следует заметить, что этот термин несколько устарел, поскольку не отражает особенностей фармакодинамики большинства новых препаратов, являющихся антагонистами не только гистамина, но и других медиаторов аллергии (серотонина, брадикинина, лейкотриенов). Созданные в последние десятилетия препараты способны также оказывать дополнительное действие на процессы аллергического воспаления.

Тем не менее, основным механизмом противоаллергического эффекта средств этого класса остается способность конкурентно блокировать H1-рецепторы гистамина, не оказывая выраженного влияния на Н2- и Н3-рецепторы. Как известно, биологические эффекты гистамина весьма разнообразны и зависят от точки приложения этого медиатора. Со стороны респираторной системы это могут быть бронхоспазм, отек слизистой оболочки полости носа, гиперсекреция; со стороны кожи — зуд, гиперемия, буллезная реакция; пищеварительного тракта и других внутренних органов — спазм гладкой мускулатуры, кишечная колика, стимуляция желудочной секреции; сердечно-сосудистой системы — повышение проницаемости сосудистой стенки и расширение капилляров, гипотензия, нарушения сердечного ритма. Широкий спектр эффектов гистамина обусловливает целесообразность применения антигистаминных средств при многих заболеваниях, в первую очередь при крапивнице, атопическом дерматите и бронхиальной астме, сезонных и круглогодичных аллергических ринитах и конъюнктивитах, лекарственной аллергии и т. п. H1-блокаторы не способны вытеснить гистамин из связи с рецепторами, поскольку они взаимодействуют только со свободными или освобождаемыми рецепторами. Соответственно, эти препараты наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае уже развившейся реакции способны только уменьшить степень ее выраженности. Несмотря на успехи аллергологии, выявить потенциальный аллерген удается далеко не у всех пациентов, да и результаты специфической десенсибилизации не всегда удовлетворительны. Поэтому прием антигистаминных препаратов нередко остается единственным способом, позволяющим облегчить жизнь больным с тяжелыми атопическими аллергозами.

Чтобы было проще ориентироваться в море антигистаминных средств, определим основные «маяки». В классификации АТС ВОЗ пересмотра 2004 года [7] по химической принадлежности выделено шесть основных групп антигистаминных препаратов для системного применения (рис. 1).

 

Рисунок 1. Антигистаминные средства для системного применения

Аминоалкиловые эфиры Производные пиперазина
Бромазин
Дифенгидрамин* (Димедрол)
Клемастин* (Тавегил)
Хлорфеноксамин
Дифенилпиралин
Карбиноксамин
Доксиламин* (Донормил, Сондокс)
Буклизин
Циклизин
Хлорциклизин
Меклозин* (Бонин, Эметостоп)
Оксатомид (Тинсет)
Цетиризин (Цетрин, Аллертек, Зиртек, Зодак, Летизен)
Левоцетиризин
Замещенные алкиламины Прочие
Бромфенирамин
Дексхлорфенирамин
Диметинден* (Фенистил)
Хлорфенамин
Фенирамин
Дексбромфенирамин
Таластин
Бамипин
Ципрогептадин (Перитол, Протадин)
Теналидин
Фениндамин
Антазолин
Трипролидин
Пирробутамин
Азатадин
Астемизол (Гисманал, Гисталонг, Астемисан, Стемиз, Стемизол)
Терфенадин* (Трексил, Терфенор, Бронал, Теридин, Терфед)
Лоратадин* (Кларитин, Лорано, Агистам, Лорфаст, Флонидам, Эролин)
Мебгидролин* (Диазолин, Омерил, Азолин)
Дептропин
Кетотифен (Задитен, Айрифен, Зетифен, Кетасма, Френасма, Кетоборин)
Акривастин* (Семпрекс)
Азеластин (Аллергодил)
Тритоквалин
Эбастин (Кестин)
Пиметиксен
Эпинастин (Алезион)
Мизоластин
Фексофенадин* (Телфаст, Фексофаст, Алтива, Алфаст)
Деслоратадин* (Эриус)
Рупатадин
Хифенадин* (Фенкарол)
Замещенные этилендиамины
Мепирамин
Гистапирродин
Хлоропирамин (Хлорпирамина гидрохлорид, Супрастин, Супрагистим)
Трипеленнамин
Метапирилен
Тонзиламин
Производные фенотиазина
Алимемазин (Терален)
Прометазин (Дипразин, Пильфен, Пиполфен)
Триэтилперазин (Торекан)
Метдилазин
Гидроксиэтилпромеазин
Тиазинам
Мехитазин
Оксомемазин
Изотипендил

Для средств, зарегистрированных в Украине, приведены торговые наименования (выделены курсивом).
* имеются лекарственные формы, разрешенные к безрецептурному отпуску.

 

Особенности химической структуры определяют некоторые фармакотерапевтические свойства препаратов. Для большинства производных этаноламина характерны выраженный Мхолинолитический и седативный эффекты. Алкиламины являются одними из наиболее активных антагонистов Н1-рецепторов, при этом седативные свойства у них обычно выражены слабо; у некоторых пациентов они могут вызывать повышение возбудимости нервной системы. Большинство производных пиперазина также проявляет слабый седативный эффект (кроме гидроксизина). Холинолитические свойства фенотиазинов аналогичны производным этиленамина. Препараты фенотиазинового ряда часто применяют как противорвотные средства. Производные пиперазина отличаются высокой селективностью по отношению к Н1-рецепторам при отсутствии или слабой выраженности холинолитических свойств и влияния на ЦНС.

Поколение за поколением

С клинической точки зрения более важным представляется выделение трех генераций антигистаминных средств — с учетом не столько времени их создания, сколько наличия у них дополнительных свойств и фармакодинамических особенностей (табл. 1). В общих чертах отличия между ними можно охарактеризовать следующим образом. Препараты I поколения действуют на периферические и центральные рецепторы гистамина, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием. Средства II поколения в отличие от своих предшественников действуют только на периферические H1-гистаминорецепторы, не оказывают седативного влияния, обладают рядом дополнительных противоаллергических эффектов. К сожалению, некоторым из них присущ кардиотоксический эффект. Принципиальное отличие антигистаминных препаратов последнего, третьего поколения заключается в том, что они являются активными метаболитами средств II поколения, поэтому лишены негативного влияния на сердце.

 

Таблица 1. Представители новых поколений антигистаминных средств

II поколение III поколение
Акривастин
Астемизол
Диметинден
Оксатомид
Терфенадин
Азеластин
Левокабастин
Мизоластин
Лоратадин
Эпинастин
Эбастин
Бамипин
Цетиризин
Каребастин
Фексофенадин
Норастемизол
Деcлоратадин
Левоцетиризин

 

Фармакокинетические свойства «классических» и новых антигистаминных средств значительно различаются. Препараты II поколения имеют сходную структуру центральной части молекулы; особенности всасывания, распределения и выведения каждого из них зависят от радикалов или боковых цепей, присоединенных к этой центральной части [10]. Современные антигистаминные препараты имеют большую длительность действия (12–48 ч), что позволяет назначать их 1–2 раза в день, тогда как большинство препаратов I поколения имеют небольшую продолжительность действия (4–12 ч) и требуют приема несколько раз в сутки. Более длительное действие антигистаминных препаратов новых поколений связано с тем, что они неконкурентно связываются с Н1-рецепторами, а образовавшиеся в результате этого лиганд-рецепторные комплексы диссоциируют весьма медленно. Максимальный период полувыведения с учетом образования активного метаболита имеет астемизол (10 и более суток); он способен угнетать кожные реакции на гистамин и аллергены в течение 6–8 нед. Антигистаминные препараты II поколения хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови обычно наблюдается через 1–3 ч, а максимальная концентрация активного метаболита, если таковой образуется,— спустя 0,5–2 ч [9]. Одновременный прием пищи по-разному влияет на их всасывание: абсорбция астемизола при этом снижается на 60%, всасывание эбастина и лоратадина повышается, а всасывание акривастина, азеластина и цетиризина не изменяется.

Степень сродства «старых» и новых препаратов к Н1-гистаминовым рецепторам приблизительно одинакова. Поэтому выбор препарата бывает обусловлен стоимостью курса лечения с учетом профиля безопасности и клинической целесообразности (наличие у препарата дополнительных противоаллергических эффектов или иных преимуществ) [3].

Ветераны еще послужат

Первый антигистаминный препарат (тимоксидиэтиламин), за создание которого один из его разработчиков D. Bovet в 1957 г. получил Нобелевскую премию, появился на рынке еще в 1937 году [13]. С тех пор и до начала 80-х годов на фармацевтический рынок поступило более 40 антигистаминных средств I поколения. Хотя эффективность этих препаратов в лечении аллергических заболеваний и подтверждена многолетней клинической практикой и ни у кого не вызывает сомнения — их ценность значительно снижает наличие центрального действия, обусловленного способностью проникать через гематоэнцефалический барьер за счет липофильных свойств и электростатического заряда. Центральное действие проявляется седативным эффектом, сонливостью, снижением психомоторной активности, повышением аппетита и др. Прием данных препаратов противопоказан лицам, работа которых связана с потенциальной опасностью или требует повышенного внимания: водителям, пилотам, операторам. Седативный эффект усиливается под действием алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС (транквилизаторов, нейролептиков, седативных и др.) [2]. Кроме того, многие антигистаминные препараты I поколения обладают антихолинергической активностью и способны вызывать такие отрицательные явления, как сухость во рту, нарушение мочеиспускания, зрительные расстройства и др. Другим негативным свойством Н1-блокаторов I поколения является постепенное снижение их противоаллергической эффективности при длительном применении (тахифилаксия).

Несмотря на перечисленные выше недостатки, гистаминоблокаторы I поколения применяются и по сей день, главным образом благодаря известной клинической эффективности при сравнительной дешевизне, наличию форм для парентерального введения, а также просто в силу клинической инерции. В настоящее время их назначают преимущественно при аллергических реакциях немедленного типа (острая крапивница, анафилактический или анафилактоидный шок, отек Квинке, сывороточная болезнь, лекарственная аллергия, острые аллергические реакции на пищевые продукты), а также с профилактической целью при введении либераторов гистамина (тубокурарин).

Некоторые антигистаминные препараты I поколения могут быть полезны в ряде нетипичных клинических ситуаций, не связанных с аллергией. Например, поскольку средствам с холинолитическим эффектом (прометазин, хлоропирамин, фенирамин, хлорфенамин, дифенгидрамин) присуще «подсушивающее» действие на слизистые оболочки, их часто включают в состав комбинированных препаратов для симптоматического лечения простудных заболеваний. Центральное действие препаратов первой генерации позволяет использовать их для подавления кашля (дифенгидрамин, алимемазин, прометазин), кратковременной коррекции нарушений сна (дифенгидрамин, доксиламин), профилактики тошноты и головокружения при воздушной и морской болезни, синдроме Меньера (меклозин), а также для потенцирования эффекта анальгетиков в составе литических смесей (дифенгидрамин, алимемазин, прометазин).

Осторожность и еще раз осторожность

Начало 80-х годов было ознаменовано появлением антигистаминных средств нового поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин), по антиаллергической активности сопоставимых с препаратами первой генерации, но при этом лишенных седативного эффекта. К достоинствам антигистаминных препаратов II поколения относятся высокое сродство к Н1-рецепторам, отсутствие влияния на холиновые и серотониновые рецепторы, быстрое наступление и большая продолжительность действия, отсутствие взаимодействия с алкоголем и психотропными средствами, отсутствие тахифилаксии при длительном приеме, наличие дополнительных противоаллергических эффектов (способность стабилизировать мембраны тучных клеток, подавлять индуцированное накопление эозинофилов в дыхательных путях и др.) и соответственно более широкий спектр показаний к применению (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит).

Однако вскоре после их внедрения в клиническую практику появились тревожные сообщения о том, что некоторые антигистаминные препараты II поколения (астемизол, терфенадин и, возможно, эбастин) при определенных обстоятельствах способны вызывать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала Q–T (тахикардия torsade de pointes, или трепетание-мерцание желудочков) вследствие блокирования ионных калиевых каналов, контролирующих реполяризацию мембран миокарда [20].

Было установлено, что терапевтический эффект антигистаминных средств II поколения практически полностью обусловлен их активными метаболитами, образующимися в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, а негативное влияние на электрическую активность сердца вызвано неизмененными препаратами. Соответственно, при передозировке, нарушении функции печени или одновременном приеме ингибиторов микросомальных ферментов метаболизм исходных соединений замедляется, а их концентрация в плазме крови растет, отрицательно влияя на электрическую активность миокарда. Вероятность развития кардиотоксического эффекта этих препаратов увеличивается при одновременном назначении с макролидами (эритромицином, олеандомицином, азитромицином, кларитромицином), противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазолом и итраконазолом), некоторыми антиаритмическими средствами (хинидином, прокаинамидом, дизопирамидом), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени и электролитным дисбалансом. Справедливости ради следует отметить, что кардиотоксическое действие выявлено лишь у астемизола, терфенадина и экспериментально — у эбастина, другие же представители антигистаминных препаратов II поколения подобного эффекта лишены.

Из препаратов II поколения только цетиризин не является метаболизируемым в организме «пролекарством», поскольку представляет собой активный метаболит гидроксизина, лишенный его центрального действия. Другой отличительной особенностью цетиризина является способность легко проникать в кожу и накапливаться в ней в высоких концентрациях, даже после однократного приема, что делает его средством выбора в лечении крапивницы и атопического дерматита [16, 18]. Ни в эксперименте, ни в клинических условиях аритмогенного действия у цетиризина не обнаружено [4].

Самые современные

В связи с выявлением упомянутой «ложки дегтя» в виде аритмогенного действия некоторых новых антигистаминных средств, дальнейшие усилия ученых были сконцентрированы на разработке препаратов на основе активных метаболитов, которые, сохранив все преимущества своих предшественников, были бы в то же время лишены их кардиотоксического действия даже при назначении в высоких дозах. Эти исследования завершились созданием антигистаминных средств III поколения. Кроме значительной селективности в отношении периферических Н1-рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия, они обладают дополнительными противоаллергическими эффектами: тормозят выделение медиаторов системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины (триптаза, лейкотриен С4, простагландин D2, интерлейкины 3, 4 и 8, фактор некроза опухоли TNF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, RANTES), уменьшают экспрессию молекул адгезии (в том числе Р-селектина и ICAM–1), подавляют хемотаксис и активацию эозинофилов и образование супероксидного радикала, снижают гиперреактивность бронхов и выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма [1, 5]. Активность метаболитов может быть в 2–4 раза выше по сравнению с исходным соединением (для метаболитов акривастина, эбастина и лоратадина) или такой же (для метаболитов астемизола и кетотифена), а период полувыведения и продолжительность лечебного действия некоторых метаболитов гораздо выше, чем у препарата-предшественника (терфенадин и фексофенадин, эбастин и каребастин).

Поэтому применение антигистаминных препаратов III поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления: круглогодичного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита или риноконъюнктивита с продолжительностью сезонных обострений более 2 недель, хронической крапивницы, атопического дерматита, аллергического контактного дерматита. Особенности фармакокинетики, хороший профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают препараты III поколения наиболее перспективными антигистаминными средствами в настоящее время.

Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина. Антигистаминный эффект начинает проявляться через 30 мин после приема внутрь, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия — до 24 ч. Клинические испытания фексофенадина показали, что даже двух- и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывает седативного эффекта [11, 14]. Фексофенадин не метаболизируется в организме, его фармакокинетический профиль не изменяется при нарушении функции печени и почек. Наряду с максимальной безопасностью, фексофенадин демонстрирует способность эффективно устранять симптомы сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. В зависимости от показаний назначают в дозе 120 или 180 мг 1 раз в сутки соответственно.

Деслоратадин — активный метаболит лоратадина, превосходящий исходное вещество по активности более чем в два с половиной раза. Широкий спектр противоаллергической и противовоспалительной активности деслоратадина обусловливает его высокую эффективность в лечении различных аллергических заболеваний [6] Кстати, деслоратадин — единственный блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, который в контролируемых исследованиях проявлял постоянный деконгестивный эффект, уменьшая заложенность носа и облегчая носовое дыхание при сезонном аллергическом рините [12]. Препарат эффективен и в том случае, если аллергический ринит сочетается с атопической бронхиальной астмой [15]. У больных хронической идиопатической крапивницей выраженный и стойкий эффект деслоратадина способствует быстрому купированию симптомов и улучшению качества жизни [8, 17]. Рекомендуемая суточная доза — 5 мг. Период полувыведения деслоратадина составляет 21–24 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Каребастин является карбоксилированным метаболитом эбастина. Экскретируется почками (60–70%) в виде конъюгатов. Период полувыведения каребастина — 15–19 ч, продолжительность антигистаминного эффекта — не менее 24 ч [19]. Каребастин, норастемизол и левоцетиризин пока не зарегистрированы в Украине, но очевидно, что их поступление на украинский фармацевтический рынок — всего лишь вопрос времени.

Литература

  1. Горячкина Л. А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний // РМЖ.— Т. 9, № 21.— 2001.
  2. Левин Я. И., Ковров Г. В. Антигистаминные препараты и седация // Аллергология.— 2002.— № 3.
  3. Павлова К. С., Курбачева О. М., Ильина Н. И. Фармакоэкономический анализ применения антигистаминных препаратов первого и последнего поколения для лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита // Аллергология.— 2004.— № 1.
  4. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г. Антигистаминные препараты: от димедрола к телфасту // Лечащий врач.— 2001.— № 3.— С. 1–7.
  5. Смоленов И. В., Смирнов Н. А. Современные антигистаминные препараты // Новые лекарства и новости фармакотерапии.— 1999.— № 5.
  6. Юрьев К. Л. Эриус (дезлоратадин) — антигистаминный препарат нового поколения для лечения аллергических заболеваний // Укр. мед. журнал.— 2003.— № 4.
  7. Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification index with Defined Daily Doses (DDD’s). WHO collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo, Norway. January, 2004.
  8. Bachert C. Decongestant efficacy of desloratadine in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy, 2001, 56 (suppl. 65), 14–20.
  9. Desager J. P., Horsmans Y. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of H1-antihistamines. Clin Pharmacokinet 1995;28:419–32.
  10. Du Buske L. M. Clinical comparison of histamine H1-receptor antagonist drugs. J Allergy Clin Immunol 1996;98(6 Pt 3):S30 7–18.
  11. Finn AF Jr, Kaplan AP, Fretwell R, Qu R, Long J. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HCl in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999 Nov;104(5):1071–8.
  12. Horak F., Stubner U., Zieglmayer R. et al. Onset and duration of action of desloratadine. XIX Congress of Europ. Academy of Allergology and Clinical Immunology, Lisbon, 2000.
  13. Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H1-receptor antagonists. Allergy 1997;52(34 Suppl):7–13.
  14. Nelson H., Reynolds R., Mason J. // Fexofenadine HCl is safe and effective for treatment of chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000 May;84(5):517–22.
  15. Norman P., Dimmann A., Rabasseda. Desloratadine: a preclinical and clinical overview. Drugs Today, 2001, 37 (4), 215–227.
  16. Ormerod A. D. Urticaria: recognition, causes and treatment. Drugs 1994;48:717–30.
  17. Ring J., Hein R., Gauger A. Desloratadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria. Allergy, 2001, 56 (suppl. 65), 28–32.
  18. Simons F. E., Murray H. E., Simons K. J. Quantitation of H1-receptor antagonists in skin and serum. J Allergy Clin Immunol 1995;95:759–64.
  19. Simons FE, Simons KJ. Clinical pharmacology of new histamine H1-receptor antagonists. Clin Pharmacokinet. 1999 May;36(5):329–52.
  20. Woosley R. L. Cardiac actions of antihistamines. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1996;36:233–52.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика