Логотип журнала "Провизор"








Основные подходы к принципам патогенетического лечения больных аллергией глюкокортикостероидами

Л. В. Кузнецова, А. М. Пилецкий, Л. И. Романюк, В. И. Литус, П. В. Гришило, Н. Н. Козачок, Н. Н. Коваль, М. Н. Селюк Киевский городской аллергоцентр, кафедра общевойсковой терапии Киевской военной медицинской академии

За последние годы появилось большое число фундаментальных исследований, углубивших понимание молекулярных механизмов, с помощью которых ГКС подавляют развитие иммунозависимого воспаления.

Известно, что глюкокортикостероиды (ГКС) пассивно проникают через клеточную мембрану и связываются с глюкокортикоидными рецепторами, находящимися в цитоплазме клетки. Наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов расположено на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных сосудов. Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию. У глюкокортикоидного рецептора можно выделить три основные функции: связывание гормона, связывание с определенными участками ДНК (фиксация) и активация генов.

Неактивированный глюкокортикоидный рецептор (не связанный с гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 кD и называется иммунофилин и нескольких белков, обладающих ингибиторным влиянием на глюкокортикоидный рецептор.

Таким образом, ГКС реализуют свое действие на соответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их. Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект ГКС обусловлен усилением транскрипции противовоспалительных генов. ГКС снижают количество эозинофилов, что связано с уменьшением продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ и продукции эозинофилов в костном мозге. ГКС обладают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов из эозинофилов (в меньшей степени активных форм кислорода и активного белка).

Одной из важнейших мишеней для ГКС являются Т-лимфоциты. Под влиянием этих гормонов очень эффективно подавляется активация Т-лимфоцитов и их способность продуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспаления. Прежде всего, это касается продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в большей степени, чем γ-интерферона, т. е. под влиянием ГКС в большей степени страдает функция Т-лимфоцитов — хелперов 2-го типа. Следует отметить, что ГКС не обладают прямым ингибирующим действием на высвобождение медиаторов из базофилов (тучных клеток). Однако при длительном приеме ГКС количество базофилов значительно уменьшается. Предполагают, что это связано с подавлением продукции ИЛ-4 и ИЛ-3. ГКС подавляют высвобождение цитокинов из альвеолярных макрофагов, в частности продукцию ИЛ-1. Вместе с тем продукция ИЛ-10 возрастает. Известно, что дендритные клетки, локализующиеся в значительной степени в эпителии дыхательных путей, являются чрезвычайно активными антигенпредставляющими клетками, они поглощают аллерген, изменяют его до пептидов и делают его доступным (с помощью системы гистосовместимости 2-го класса) для распознавания Т-лимфоцитами. Стероиды достоверно уменьшают количество дендритных клеток в слизистой оболочке не только бронхов, но и полости носа. Эпителиоциты являются важным источником воспалительных медиаторов в дыхательных путях, которые могут поддерживать и усиливать процесс воспаления. ГКС подавляют продукцию эпителиальными клетками таких важных цитокинов, как ИЛ-8, ГМ-КСФ. Известно, что в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой, повышено содержание NО. Под влиянием кортикостероидов уменьшается образование NО, снижается продукция воспалительных белков. Стероиды подавляют микрососудистую проницаемость на уровне посткапиллярных венул эпителиальных клеток. Предполагается, что это связано с синтезом под влиянием стероидов белка, получившего название «вазокортин». Кроме того, снижается экспрессия молекул адгезии ІСАМ-1. Под влиянием ГКС усиливается экспрессия β2-адренорецепторов на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к снижению потребности в использовании агонистов этих рецепторов. Этот эффект сопровождается повышением пиковой скорости выдоха и удерживается продолжительное время. Под влиянием ГКС подавляется секреция слизистых желез. Считают, что это не прямой эффект ГКС, а результат снижения образования медиаторов воспаления, которые стимулируют секрецию слизи.

Поскольку ГКС подавляют выраженность аллергического воспаления, то они эффективны при подавлении не только аллергенспецифической, но и неспецифической тканевой гиперреактивности. Такое угнетение гиперреактивности наступает через несколько недель после начала использования кортикостероидов и проявляется в снижении чувствительности к ингаляции гистамина, ацетилхолина, брадикинина, аденозина, двуокиси серы, раздражающих газов, холодного воздуха.

Таким образом, вышеперечисленные эффекты кортикостероидов являются серьезным обоснованием их применения в комбинации с агонистами β2-адренорецепторов при бронхиальной астме. ГКС являются на сегодня наиболее эффективными противоастматическими средствами. Их клиническое действие выражается в угнетении ранней (при достаточно продолжительном использовании) и поздней фаз аллергического ответа, в улучшении показателей функции внешнего дыхания, снижении потребности в β2-агонистах, торможении неспецифической бронхиальной гиперреактивности, уменьшении частоты обострений заболевания и предотвращении необратимых изменений не только в бронхах и легких, но и в других тканях организма человека, где протекают драматические события аллергического воспалительного процесса.

Нами было пролечено 237 больных бронхиальной астмой, среди которых у 97 человек отмечалось легкое течение, у 103 — течение средней тяжести и у 37 — тяжелое. При выборе гормональной терапии мы изучили сравнительную характеристику активности системных ГКС (таблица).

 

Таблица. Сравнительная эффективность активности системных кортикостероидов

Препарат Эквива-лентные дозы, мг Противо-воспали-тельная актив-ность, мг Минерало-кортико-идная актив-ность, мг Угне-тение выде-ления АКТГ, мг Артери-альная гипер-тензия, баллы Задерж-ка Na+, баллы Гипер-трихоз, акне, баллы Суточная доза в мг, вызы-вающая синдром Кушинга Побочное действие на ЖКТ, баллы Нару-шение психики, баллы Биоло-гический период полу-распада, час Период полу-распада в плазме, мин
Гидрокортизон 20,0 1,0 0,8 1 4+ 2+ 4+ 30 4+ 4+ 8–12 90
Кортизон 20,0 1,0 0,8 1 4+ 2+ 4+ 30 4+ 4+ 8–12 90
Преднизон 5,0 3,5 0,8 4 2+ 1+ 2+ 10 2+ 3+ 12–36 60
Преднизолон 5,0 4,0 0,8 4 2+ 1+ 2+ 10 2+ 3+ 12–36 200
Триамцинолон 4,0 5,0 0,5 4 1+ 0 1+ 8 1+ 3+ 24–48 300
Дексаметазон 0,75 30,0 0 40–50 3+ 0 3+ 2 4+ 2+ 36–54 100–300

 

Оказалось, что при сравнительном изучении по основным биологическим и функциональным показателям в лидеры вышел триамцинолон (полькортолон), который на сегодняшний день получил новую жизнь и возможность широкого использования в лечении аллергических заболеваний, в частности такой тяжелой патологии, как бронхиальная астма.

Полькортолон является синтетическим глюкокортикостероидом с сильным противовоспалительным действием, имеет слабо выраженное минералокортикоидное действие; регулирует симптомы воспаления. Полькортолон угнетает и уменьшает выделение химических медиаторов воспаления, снижает проницаемость капилляров, что способствует уменьшению отеков. Он действует супрессивно на иммунологические клетки, что снижает реакцию воспаления, усиливает катаболизм белка, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови, влияет на жировой обмен, увеличивает концентрацию жирных кислот в плазме крови.

Таким образом, полькортолон является препаратом выбора в интенсивной терапии СКВ, ревматоидного артрита, системных васкулитов и болезни Шегрена. Он проявляет минимальную минералокортикоидную активность, незначительный диабетогенный эффект, мощное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Следует еще раз акцентировать внимание на уникальном свойстве полькортолона — его способности активно накапливаться в очагах воспаления.

При длительном лечении, если неправильно подобрана доза препарата, он может вызывать побочные действия: неправильное перераспределение жировой ткани в организме человека, развитие остеопороза, удлинение действия эндо- и экзогенных катехоламинов. Если правильно назначен курс лечения, то полькортолон мало метаболизируется в печени и практически не метаболизируется в почках.

Препарат назначают индивидуально, в зависимости от заболевания, результатов лечения и, самое главное — от показателей иммунологической индивидуальной чувствительности иммунокомпетентных лимфоцитов человека. Рекомендуется назначать препарат один раз в сутки, желательно утром, взрослым — от 4 до 48 мг в сутки один раз или дробными дозами; детям — от 0,1 до 0,5 мг на кг веса в сутки.

Для определения наиболее эффективной дозы полькортолона исследовано сравнительное влияние трех доз препарата (0,04%, 4%, 0,4%) в реакции «активного» розеткообразования у 237 больных бронхиальной астмой. Установлено, что средняя (терапевтическая) доза полькортолона отвечает стандартной, минимальная — низкой. Учитывали стимулирующий или угнетающий эффект полькортолона на Е-РОК (если разница превышала 20% по сравнению с контролем). Оказалось, что наибольшей активностью (75% больных) обладала средняя доза препарата, которая отвечала стандартной, 15% больных были чувствительны к низкой дозе препарата и 10% больных — к высокой дозе препарата.

 

Таким образом, учитывая индивидуальную чувствительность и дифференцированный подход к дозозависимому эффекту, мы проводили соответствующее лечение больных, учитывая минимальное влияние полькортолона на Т-лимфоциты. При этом уменьшали вероятность развития иммуносупрессии и гормонозависимости, делая лечение адекватным.

Применение полькортолона приобретает важное значение в лечении больных как бронхиальной астмой, так и других патологических процессов, при которых основным патогенетическим началом является аллергическое воспаление. Учитывая индивидуальную чувствительность больных к полькортолону, выявленную при изучении иммунной системы больного, мы минимизируем возможность гормонозависимости, увеличиваем клиническую эффективность и качество жизни пациентов.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика