Логотип журнала "Провизор"








Гестагены в акушерско-гинекологической практике

М. В. Майоров, Женская консультация городской поликлиники № 5, г. Харьков

«Non quaerit aeger medicum eloquentem, sed sanantem»

(«Больной ищет не красноречивого врача, а способного вылечить», лат.)

После того как Fraenkel в 1903 г. установил значение желтого тела для имплантации яйцеклетки и поддержания беременности, в 1929 г. появилось сообщение о действии экстракта из желтого тела на слизистую матки. В 1934 году были выяснены химическое строение и синтез действующего вещества, названного прогестероном, а в 1935 г. за разработку методики его синтеза A. Butenandt и его группа были удостоены Нобелевской премии. Само название этого гормона второй фазы менструального цикла отражает основную точку его приложения в организме: «pro gestatio» («для беременности»).

Физиологический эффект прогестерона заключается, в первую очередь, в секреторной трансформации эндометрия. Он тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи и путем разрыхления субгландулярной стромы подготавливает слизистую к имплантации бластоциста. Другой важный механизм действия прогестерона — обеспечение «покоя» миометрию посредством понижения его чувствительности к окситоцину (так называемый «эффект поддержания беременности»). Вне беременности прогестерон синтезируется в основном желтым телом. За сутки оно секретирует до 25 мг прогестерона. При беременности активность желтого тела на ранней стадии эмбриогенеза поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует и секретирует прогестерон в достаточном, чтобы предотвратить отторжение эндометрия, количестве. В противном случае отторжение произойдет через 10–12 суток после овуляции (А. Я. Сенчук, Б. М. Венцковский и др.).

В результате действия прогестерона не сужаются спиральные артерии и не некротизируется эндометрий с последующей менструацией. При нормальных условиях течения беременности трофобласт трансформируется в синцитиотрофобласт, превращающийся в фетоплацентарную систему. В течение первых 8–10 недель хорион продуцирует большое количество ХГЧ, все сильнее стимулируя желтое тело, повышающее в ответ на это секрецию прогестерона. Продукция прогестерона плацентой начинается с 8–10 недель и с этого времени течение беременности перестает всецело зависеть от желтого тела. Она не прерывается даже после удаления яичников! Содействие оказывают и надпочечники, кора которых осуществляет дополнительную продукцию прогестерона. Поступая в кровь, прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты — прегнандиол и прегнанолол), а затем выводится с мочой.

Биологические эффекты прогестерона при беременности весьма многообразны: торможение продукции ФСГ, блокирующее рост новых фолликулов, усиление васкуляризации эндометрия и пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия, в результате чего в секрете возрастает концентрация липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона, ингибирования опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей, задержка в организме натрия и воды, выраженный пирогенный эффект. В I триместре беременности прогестерон снижает порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупности с повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствует вынашиванию беременности. Во II и III триместрах высокий уровень прогестерона тормозит сократительную деятельность матки благодаря β-адренорецепторному ингибирующему эффекту, который приводит к угнетению спонтанной и индуцированной активности миометрия. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода в период беременности, а также эстрогенов, андрогенов, альдостерона и некоторых других гормонов коры надпочечников. Однако и прогестерон, и его ближайшие аналоги, состоящие из 20 углеродных атомов, не проявляют ни эстрогенной, ни андрогенной активности (для прогестерона, напротив, характерна антиэстрогенная активность).

Еще не так давно гестагены воспринимались только как гормоны, способствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и вынашиванию беременности, в связи с чем применялись в основном для лечения угрозы прерывания беременности. Изучение процессов синтеза и метаболизма половых стероидных гормонов, экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях, особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и создание лекарственных средств, обладающих необходимыми терапевтическими свойствами. Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании беременности и, соответственно, именно эти патологические состояния, в первую очередь, являются показанием к применению прогестагенов. Относительный или абсолютный дефицит прогестерона обусловливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия, поэтому именно гиперпластические процессы, а также состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов (Т. Ф. Татарчук, Я. П. Сольский, 2003).

В настоящее время сформулированы основные показания к применению прогестагенов в гинекологической практике [16, 17]:

  • гиперпластические процессы эндометрия;
  • эндометриоз;
  • миома матки;
  • протекторное воздействие на эндометрий при заместительной гормональной терапии (ЗГТ);
  • профилактика «синдрома вспышки» при применении агонистов ГнРГ (по данным литературы, отмечается в 10–15% случаев за счет кратковременного повышения уровня эстрогенов на 10–12-й день после 1-й инъекции агониста и проявляется в виде межменструальных кровянистых выделений и некоторого усиления болей при эндометриозе);
  • альгодисменорея;
  • предменструальный синдром;
  • некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ).

В арсенале врача в последнее время имеется достаточно большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся как химической структурой, так и особенностями биологических эффектов. Это предопределяет необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата при той или иной патологии с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.

Спектр прогестагенов, применяемых в клинической практике, включает природные и синтетические препараты [17]:

1. Натуральный прогестерон: для парентерального применения (мази, гели, инъекции) и для перорального применения (микронизированный — утрожестан)

2. Синтетические прогестагены:

а) сходные по структуре с прогестероном:

— прегнановые производные:

  • ацетилированные (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, медрогестон);
  • неацетилированные (дидрогестерон — дуфастон);

— непрегнановые производные (демегестон, промегестон, номегестрола ацетат);

б) сходные по структуре с тестостероном:

— этинилированные:

  • эстрановые производные (норэтиндрон — примолют-нор, норэтинодрел, линестенол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат)
  • гонановые производные (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат);

— неэтинилированные (диеногест).

Имеющиеся в достаточном ассортименте синтетические прогестагены, классифицируемые по строению исходной стероидной молекулы, из которой их получают, обладают различной способностью связываться с различными рецепторами и различным спектром гормональных эффектов (табл. 1).

 

Таблица 1. Спектр гормональных эффектов прогестагенов (Donald P.M cDonnel, 2000; OettelM., SchillingerE., 1999; YenS. S. C. et al., 1999)

Прогестаген Гормональный эффект
Проге-стеро-новый Анти-глюко-кортико-идный Анти-эстро-генный Эстро-ген-ный Андро-ген-ный Анти-андро-ген-ный Глюко-кор-тикоид-ный Анти-мине-рало-корти-коид-ный Вири-лиза-ция Феми-низа-ция
Прогестерон + + + - - ± + + - -
Дидрогестерон + - + - - ± - ± - -
Производные 19-нортестостерона
Норэтистерон + + + + + - - - + -
Линестренол + + + + + - - - + -
Норэтинодрел ± + ± + ± - - - ? ?
Левоноргестрел + + + - + - - - + -
Норгестимат + + + - + - - - + -
3-кетодезогестрел + + + - + - ? - + -
Гестоден + + + - + - + + + -
Диеногест + + - - - + - - - +
Производные гидропрогестерона
Медрогестон + + + - - ± - - - ±
Хлормадинон ацетат + + + - - + + - - +
Ципротерон ацетат + + + - - + + - - +
Мегестрол ацетат + + + - - + + - - +
Медроксипрогестерона ацетат + + + ± - + - + ±
Производные спиронолактона
Дроспиренон + + + - - + - + - +

 

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются:

  • взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами (табл. 2 и 3);
  • взаимосвязью с неспецифическими рецепторами — андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона;
  • влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов.

 

Таблица 2. Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке (Прилепская В. Н. (ред.) «Гормональная контрацепция», М., 1998)

Прогестаген Степень сродства к рецептору прогестерона (%)
Прогестерон 40%
Медроксипрогестерона ацетат 115%
Левоноргестрел 120%
Дезогестрел 1%
3-кетодезогестрел 130%
Гестоден 85%
Норгестимат 0,1%
Диеногест 5%
Норэтинодрон 6–12%

 

Таблица 3. Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий

Прогестаген Доза (мг/день)
Микронизированный прогестерон 200–300
Дегидрогестерон 10–20
Медрогестон 10
Медроксипрогестерона ацетат 5–10
Ципротерона ацетат 1
Норэтинодрон 1
Левоноргестрел 0,15
Дезогестрел 0,15

 

Достижение максимального эффекта в лечении тех или иных патологических состояний при минимальном нежелательном системном воздействии лекарств на организм всецело зависит от правильного выбора препарата, оптимальной дозы и режима его введения в каждом конкретном случае. Подавление митотической активности эндометрия, необходимое при лечении гиперпластических процессов эндометрия, а также для профилактики его гиперпролиферации при проведении эстроген-заместительной терапии обеспечивается за счет следующих фармакологических свойств прогестагенов: стромальной супрессии эндометрия, снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране, увеличения продукции эстрадиолконвертирующих энзимов, угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и снижения их чувствительности к эстрогенам, угнетения матричных металлопротеиназ-ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением — в эндометрии. Это особенно важно для предупреждения гетеротопической имплантации эндометрия при лечении и профилактике эндометриоза (Т. Ф. Татарчук и соавт., 2003).

 

Препарат, синонимы Форма выпуска/состав Показания Противопоказания Побочные эффекты
Прогестерон
— масляный раствор (аголютин, гестон, люкортен, лютеин, лютрен, пролютон, сингестрон и др.)
Ампулы по 1 мл 1% и 2,5% раствора прогестерона для внутримышечного введения Аменорея, ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, недонашивание беременности при недостаточности функции желтого тела, гипогенитализм, альгодисменорея, угрожающий аборт Нарушения функции печени, гепатит, рак молочной железы и гениталий, склонность к тромбозам Повышение артериального давления, отеки, постинъекционные абсцессы, олеома
Оксипрогестерон капронат
— масляный раствор (дуралютин, гермофорт, капостен, деполют, примолют-депо, прогестерон-ретард и др.)
Ампулы по 1 мл 12,5% и 25% раствора гидроксигестерона капроната для внутримышечного введения Патологические процессы, обусловленные недостаточностью желтого тела, угрожающий аборт, аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, рак матки и молочной железы Нарушения функции печени, гепатит, склонность к тромбозам Тахикардия, одышка, аллергические реакции
Этистерон
(прегнин, прегнорал, оралутон, пролутон С)
Таблетки по 0,01 г этистерона для сублингвального применения Патологические процессы, обусловленные недостаточностью желтого тела, аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, альгодисменорея, бесплодие Нарушения функции печени, гепатит. При беременности не применяют. Не описаны
Норэтистерон
(норколут, этинил-нор-тестостерон, норколютин, дианор, микронор, норалютин, примолют, примолют-нор)
Таблетки по 0,005 г (5 мг); микронор,— таблетки по 0,35 мг; примолют-нор,— таблетки по 0,5 мг и 10 мг норэтистерона Предменструальный синдром, мастодиния, прогестиновая недостаточность, дисфункциональные маточные кровотечения, «чисто гестагенная» контрацепция, гиперплазия эндометрия, эндометриоз, аденомиоз, климактерический синдром, альгодисменорея, подавление лактации, контрацепция в период лактации Гормонозависимые опухоли молочной железы и половых органов, тромбофлебит и склонность к тромбозам, нарушения функции печени, гепатит, нарушения мозгового кровообращения, беременность, маточные кровотечения неясной этиологии Тошнота, аллергическая кожная сыпь, парестезии, диспепсия, повышенная утомляемость, прорывные маточные кровотечения, изменения массы тела, нагрубание молочных желез
Аллилэстренол
(туринал, гестанин, гестанол, орагестон)
Таблетки по 0,005 г (5 мг) аллилэстренола В основном, угрожающий и привычный аборт, угроза преждевременных родов. Возможно применение и при гинекологических показаниях. Нарушения функции печени, синдром Дубина—Джонсона и Ротора, токсикозы беременности и герпес в анамнезе Головная боль, головокружение, диспепсия, гипертрихоз, отеки, увеличение массы тела
Дидрогестерон
(дюфастон)
Таблетки по 0,005 и 0,01 г (5 и 10 мг) дидрогестерона Бесплодие, угрожающий и привычный аборт, альгодисменорея, эндометриоз, нарушения менструального цикла (нерегулярность, вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения) Нарушения функции печени, гепатит Иногда дисфункциональные маточные кровотечения, аллергические высыпания на коже, зуд и крапивница
Ацетомепрегенол ацетат Таблетки по 0,0005 г (0,5 мг) ацетомепрегенола капронат Привычный и угрожающий аборт в 1-м триместре беременности, нарушения менструального цикла, в качестве орального контрацептива (так называемые «мини-пили») Различные новообразования, нарушения функции печени, повышенная свертываемость крови Бессонница, тошнота, головная боль, набухание молочных желез, в отдельных случаях — крапивница.
Постинор Таблетки, содержащие по 0,75 мг гестагена левоноргестрела Экстренная контрацепция (не позже 72 часов после незащищенного полового акта) Беременность, выраженные нарушения функции печени. Не допускается прием более 4 таблеток препарата в месяц Нарушения менструального цикла, тошнота, головокружение
Микролют Драже по 0,03 мг левоноргестрела Оральная «чисто гестагенная» контрацепция Беременность, период полового созревания, выраженные нарушения функции печени Тошнота, головокружение, нарушения менструального цикла
Континуин
(фемулен, лютеонорм, метродиол, люто-медродиол)
Таблетки, содержащие 0,5 мг этинодиола ацетата Оральная «чисто гестагенная» контрацепция при непереносимости или невозможности приема эстрогенов (лактация) Беременность, период полового созревания, нарушения функции печени Тошнота, головокружение
Гестонорона капронат
масляный раствор (депостат, примостат)
Ампулы по 2 мл 10% раствора (200 мг) гестонорона капроната для внутримышечного введения Рак (карцинома) эндометрия и молочной железы Злокачественные опухоли печени (если они не вызваны метастазами из других органов), злокачественные опухоли в анамнезе, беременность, лактация, герпес в анамнезе Иногда после введения возможна кратковременная одышка. Необходима осторожность при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени.
Медроксипрогестерона ацетат (МПА)
(депо-провера, амен, клиновир, депо-альфакорт, депо-промон)
Таблетки по 2,5, 5 и 10 мг (провера);масляный раствор депо-провера содержит в 1 мл 50 или 150 мг МПА. Для применения в онкологии выпускается по 100 мг/мл и 400 мг/ мл. Вводится только внутримышечно. Аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, рак эндометрия и почек, эндометриоз, «чисто гестагеная» контрацепция пролонгированного действия Беременность, нарушения функции и опухоли печени Аллергические реакции, тромбоэмболические осложнения, головная боль, тошнота, маточные кровотечения
Линестренол
(оргаметрил, экслютон)
Таблетки по 0,005 г линестренола Дисфункциональные маточные кровотечения, эндометриоз, мастопатия, необходимость отсрочки менструации, «чисто гестагенная» контрацепция Беременность, тяжелые заболевания печени, маточные кровотечения неясной этиологии Желудочно-кишечные расстройства, «кровотечения прорыва»
Утрожестан
(прожестан, прометриум, лугестерон)
Мягкие капсулы по 100 мг микрогенизированного прогестерона для перорального и вагинального введения Предменструальный синдром, гиперплазия эндометрия, дисфункциональные маточные кровотечения, бесплодие, предупреждение привычных выкидышей, лечение угрозы прерывания беременности, фиброзно-кистозная мастопатия Выраженные нарушения функции печени, гепатиты в анамнезе (при пероральном приеме) Сонливость, головокружение (при пероральном приеме)
Прожестожель 1% гель для местного применения, содержащий натуральный прогестерон; 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона Диффузная мастопатия, обусловленная дефицитом прогестерона, масталгия, связанная с приемом КОК, беременностью, пубертатным периодом, пременопаузой, предменструальным синдромом Не описаны Не описаны
Мирена (левонова) Гормональная внутриматочная рилизинг-система, содержащая в специальном резервуаре 52 мг левоноргестрела (в течение 5–6 лет в полость матки выделяется примерно по 20 мкг/ сут.) Долговременная контрацепция, контрацепция в пременопазе гиперполименорея, ассоциированная с миомой матки и аденомиозом, альгодисменорея Беременность, генитальная инфекция, подтвержденная или подозреваемая злокачественная опухоль матки или шейки матки, маточные кровотечения неустановленной этиологии, аномалии матки, деформирующие ее полость, острые заболевания печени, опухоль печени, тромбофлебит в активной форме, тромбоэмболия в анамнезе Задержка жидкости, появление угрей, колебания настроения (обычно в течение первых месяцев применения)

 

Режимы, схемы применения и пути введения различных прогестагенов (табл. 4) определяются биологическими эффектами различных доз препаратов, имеющимися данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального цикла и, соответственно, той целью, которую ставит перед собой врач, назначая лечение патологического состояния с непременным учетом патогенеза.

Так как гестагены обычно назначаются более-менее длительными курсами, следует обязательно учитывать имеющиеся противопоказания, встречающиеся побочные явления, своевременно обеспечивая их устранение, медикаментозную и алиментарную коррекцию.

Широко применяя гестагены в последние годы, клиницисты встретились с развитием патологического симптомокомплекса, описанного в литературе как синдром непереносимости гестагенов (СНГ). Этот синдром включает психопатологический, метаболический и физикальный компоненты, обусловленные системным действием различных гестагенов или их метаболитов на организм женщины. Поэтому научные исследования, направленные на поиск путей преодоления СНГ, развиваются в двух направлениях: применение новых прогестагенов с максимально селективным прогестероновым действием, а также использование новых путей введения гормонов, в частности, местного, что обеспечивает минимальное системное влияние на организм.

Новое — это не всегда «хорошо забытое старое», поэтому с таким интересом были восприняты недавние весьма интересные исследования о роли прогестерона и других гестагенов в формировании адекватного иммунного ответа на ранних стадиях беременности. Именно в присутствии этого гормона активированные лимфоциты вырабатывают специфический белок — прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который оказывает антиабортивное действие. Общепризнанно: для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система матери была способна ее распознать. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют прогестероновые рецепторы, причем доля клеток, содержащих эти рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. У женщин с высоким риском преждевременного прерывания беременности доля клеток, содержащих прогестероновые рецепторы, существенно ниже, чем у здоровых женщин, имеющих такой же срок беременности. PIBF изменяет баланс цитокининов в иммунной системе, обеспечивая нормальное течение беременности.

Именно в разумном сочетании хорошо известного и нового, «доселе неведомого», состоит один из основных принципов «аrs medica» — искусства врачевания.

Литература

  1. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов.— М.: Мед. информ. агентство, 1999.
  2. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии.— Харьков: Мегаполис, 2002.
  3. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии.— К.: Книга-плюс, 1998.
  4. Майоров М. В. Современные методы торможения лактации // Медицина и….— 1999.— № 1 (4).— С. 35–37.
  5. Майоров М. В. Эндометриоз: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении // Медицина и….— 2000.— № 1 (6).— С. 9–14.
  6. Майоров М. В. Альгодисменорея: патогенез, диагностика и лечение // Провизор.— 2000.— № 16.— С. 26–27.
  7. Майоров М. В. Предменструальный синдром: загадки патогенеза, проблемы терапии // Провизор.— 2001— № 13.— С. 38–39.
  8. Майоров М. В. Некоторые аспекты гормональной контрацепции // Провизор.— 2002— № 1— С. 43–44.
  9. Майоров М. В. Миома матки: хирургический экстремизм или медикаментозный консерватизм? // Провизор.— 2002.— № 7.— С. 36–38.
  10. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор.— 2002.— № 16.— С. 39–41.
  11. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор.— 2003.— № 11.— С. 16–18.
  12. Майоров М. В. Заместительная гормональная терапия: панацея или очередная дань моде? // Провизор.— 2003.— № 20.— С. 42–46.
  13. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.— М.: Мед. информ. агентство, 2001.
  14. Савицкий Г. А., Савицкий А. Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии.— Санкт-Петербург, 2000.
  15. Серов В. Н., Прилепская В. Н. и др. Гинекологическая эндокринология.— Москва, 1998.
  16. Татарчук Татьяна. Принципы применения прогестагенов в гинекологии // Доктор.— 2001.— № 3(7).— С. 39–42.
  17. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1.— Киев, 2003.
  18. Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол В. (ред.) Гормонотерапия / Пер. с нем.— М.: Медицина, 1988.
  19. Donald P. McDonnel. Molecular pharmacology of estrogen and progesterone receptors // Menopause Biology and Pathobiology.— San Diego-Tokyo: Academic press, 2000.— P. 3–11.
  20. Yen SSC., Jaffe R. B., Barbieri R. L.R eproductive Endocrinology.— Philadelphia-Tokyo: W. B. Saunders Company, 1999.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика