Логотип журнала "Провизор"








Эффективность противорецидивной терапии пиелонефрита у детей

В. Г. Майданник, член-корреспондент АМН Украины, кафедра педиатрии № 4 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Предметом острых дискуссий до настоящего времени остается вопрос о принципах противорецидивной терапии и ее эффективности у детей, больных пиелонефритом. Единой точки зрения в клинической педиатрии по этой проблеме нет. Нередко высказываются противоположные мнения. При этом в предлагаемых рекомендациях длительность противорецидивной терапии колеблется от 1–2 недель до 4–5 лет [1, 4, 5, 9, 10].

Ранее была показана возможность применения для противорецидивного лечения пиелонефрита препарата бисептол, который характеризуется широким антимикробным спектром [2]. Как известно, бисептол (ко-тримоксазол) — это комбинированный препарат, в состав которого входят синтетический химиотерапевтический компонент триметоприм и сульфонамид сульфаметоксазол в соотношении 1:5. Препарат обладает бактерицидным эффектом, который проявляется благодаря синергизму действия обоих компонентов, каждый из которых обладает бактериостатическим действием. Механизм действия бисептола связан с торможением синтеза в бактериальной клетке тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидина, пуринов и, следовательно, нуклеиновых кислот. Следует отметить, что оба компонента препарата влияют на разные этапы этого синтеза. Сульфаметоксазол тормозит образование дигидрофолиевой кислоты путем антагонизма встраивания парааминобензойной кислоты (ПАБК) в частицу фолиевой кислоты. Триметоприм тормозит редуктазу дигидрофолиевой кислоты, препятствуя синтезу тетрагидрофолиевой кислоты [3]. Такой двухэтапный механизм действия бисептола повышает его эффективность, противодействуя возникновению лекарственной устойчивости.

Бисептол характеризуется широким спектром антимикробного действия. Препарат активен в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий. Одновременно следует иметь в виду значительные колебания в степени чувствительности к бисептолу клинических штаммов аэробных грамотрицательных бактерий. За последние годы регистрируется рост числа штаммов, устойчивых к препарату, что непосредственно связано с его широким, часто бесконтрольным, применением в клинической практике более 30 лет. Бисептол активен в отношении грамположительных кокков с наибольшей активностью в отношении стафилококков, а также в отношении ряда типичных внутриклеточных патогенов. Такой широкий антимикробный спектр бисептола может служить основой для его применения при пиелонефрите у детей.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности различных схем противорецидивной профилактики пиелонефрита у детей.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 275 детей, больных пиелонефритом. У 66,9% больных течение заболевания было хроническим, в том числе у 16% латентным, у 50,9% рецидивирующим. У 29,9% больных пиелонефрит верифицирован как вторичный. Большинство детей (75,6%) было в возрасте 4–12 лет. Длительность заболевания к началу обследования у 46,5% детей составляла 1–3 года. Верификацию диагноза пиелонефрита проводили на основании данных клинического, лабораторно-биохимического, термографического, рентгенорадиологического и урологического исследования по общепринятым критериям.

Больные получали противорецидивную терапию, включавшую антибактериальные и антигистаминные препараты, а также фитотерапию. Антибактериальные препараты назначали с учетом чувствительности к ним микрофлоры мочи и ее рН. Для коррекции реакции мочи в период приема антибактериальных препаратов использовали соответствующую диету. Для подкисления мочи употребляли такие продукты, как белый хлеб, твердый сыр, печень, говядину, ветчину, крупы, лимонный сок. Для ощелачивания мочи рекомендовали употреблять в пищу следующие продукты: картофель (особенно запеченный или сваренный в «мундире»), свиное сало, свежие яблоки, капусту, арбузы, тыкву, морковь, молоко, минеральную воду (боржоми, славянская, нафтуся).

В период между курсами антибактериальной терапии применяли фитотерапию, используя следующие сборы (по схеме чередования):

  • сбор № 1 — зверобой, лист брусники, крапива, кукурузные рыльца;
  • сбор № 2 — лист толокнянки, почечный чай, плоды шиповника, спорыш;
  • сбор № 3 — хвощ полевой, березовые почки, корень солодки, тысячелистник;
  • сбор № 4 — плоды можжевельника, лист шалфея, цветы ромашки, трава золототысячника.

Динамичное наблюдение за больными включало клинические, лабораторно-биохимические и бактериологические исследования. Интенсивность реакции ацетилирования оценивали по активности N-ацетилтрансферазы, инактивирующей изониазид после приема тест-дозы 10 мг на 1 кг массы тела. Концентрацию изониазида в суточной моче определяли на полярографе 1.Р-7е (Чехия). Связывающую способность альбумина сыворотки крови определяли по методике С. И. Чегера [8], а его конформационные изменения — по методике Г. В. Троицкого и соавт. [6].

 

Рис. 1. Электрофореграммы сыворотки крови здоровых детей и больных острым и хроническим пиелонефритом до и после обработки трихлоруксусной кислотой и этанолом

Условные обозначения:
А — здоровые дети;
Б — больные острым пиелонефритом;
В — больные хроническим пиелонефритом;
1 — без обработки;
2 — после обработки ТХУ кислотой и этанолом

 

Для определения модифицированной формы сывороточного альбумина электрофореграммы обрабатывали 10% трихлоруксусной кислотой и этанолом. Адгезивность эпителиальных клеток определяли по A. Schaeffer и соавт. [13]. Адгезивную способность эпителиальных клеток оценивали по коэффициенту адгезивности (процент эпителиальных клеток, имеющих на своей поверхности прикрепленные бактерии) и среднему показателю адгезии (среднее количество микробов, прикрепившихся к одной эпителиальной клетке, при условии подсчета не менее 25 клеток и не более 5 клеток в поле зрения микроскопа).

Результаты и их обсуждение

Первоначально для профилактики рецидивов пиелонефрита мы использовали прерывистое назначение антибактериальных препаратов (АБ) по схеме чередования на 7–10 дней каждого месяца в течение 6 месяцев (1-я группа). Оценка эффективности данной схемы показала (табл. 1), что рецидивы заболевания, как правило, возникали в течение первых 3 месяцев после выписки детей из стационара. В связи с этим в дальнейшем антибактериальные препараты назначали по схеме чередования на 7–10 дней каждого месяца, но в течение 3 месяцев после окончания основного курса лечения (2-я группа). Через 6 месяцев после выписки из больницы полная клинико-лабораторная ремиссия (ПКЛР) сохранялась у 44 (78,6%) детей 1-й группы и у 97 (82,8%) детей 2-й группы, что свидетельствовало об отсутствии преимущества 6-месячного прерывистого назначения химиопрепаратов перед 3-месячным (р > 0,05). Спустя 1 год полная клинико-лабораторная ремиссия сохранялась у 36 (64,3%) детей 1-й группы и у 86 (73,5%) детей 2-й группы. Средняя частота рецидивов заболевания в этих группах на фоне противорецидивного лечения составляла соответственно 0,32 и 0,24 случаев в год на 1 больного.

 

Таблица 1. Эффективность разных схем антибактериальной профилактики рецидивов и реинфицирования при пиелонефрите у детей

Метод антибактериальной профилактики ПКЛР через 6 мес., % ПКЛР через 12 мес., % Количество рецидивов на 1 больного
АБ препараты по схеме чередования на 7–10 дней каждого месяца, 6 мес. (n = 56) 78,6 64,3 0,32
АБ препараты по схеме чередования на 7–10 дней каждого месяца, 3 мес. (n = 116) 82,8 73,5 0,24
Бисептол по 1/4–1/2 суточной дозы однократно на ночь, 3 мес. (триметоприм 2–4 + сульфаметоксазол 10–20 мг/кг/сут.) (n = 52) 94,2* 90,0* 0,11*

Примечание: звездочкой (*) обозначены статистически достоверные различия (р < 0,05).

 

В последнее время в литературе появились сообщения [2, 10, 14] об эффективности лечения таких больных с помощью малых доз химиопрепаратов, в частности бисептола.

Мы применили бисептол как средство химиопрофилактики рецидивов пиелонефрита у 52 больных (у 30 с латентным, у 22 с рецидивирующим течением заболевания). Препарат назначали однократно на ночь в дозах, составляющих 1/4–1/2 суточной, непрерывно в течение 3 месяцев. Бисептол как средство противорецидивной профилактики пиелонефрита оказался эффективным у 27 (90%) больных с латентным течением заболевания и только у 13 (59,1%) больных с рецидивирующим течением. При этом только у 2 больных с вторичным хроническим пиелонефритом сохранялась частичная клинико-лабораторная ремиссия в течение 1 года.

Чем же обусловлена терапевтическая эффективность малых доз бисептола и других препаратов при профилактике пиелонефрита у детей? Показано, что однократный прием некоторых химиопрепаратов в дозах, составляющих 1/4–1/2 суточной, создает достаточно высокие их концентрации в течение суток [2]. Согласно полученным данным это может быть обусловлено, прежде всего, низким уровнем метаболизма лекарственных средств, поскольку бисептол, как и другие сульфаниламидные препараты, превращается в организме в неактивные метаболиты, подвергаясь ацетилированию с помощью N-ацетилтрансферазы. Однако у большинства детей, больных пиелонефритом (78,8%), наблюдается низкая активность N-ацетилтрансферазы и, соответственно, медленный тип реакции ацетилирования. Это особенно касается детей с хроническим течением заболевания, поскольку медленный тип реакции ацетилирования был выявлен у 85% из них.

Следовательно, низкая активность N-ацетилтрансферазы способствует более медленному метаболизму ряда химиопрепаратов, поддерживая их концентрации в организме на высоком уровне в течение длительного времени.

Другим важным фактором, влияющим на концентрацию антибактериальных препаратов, является их связывание с белками крови [3, 7]. Среди белков плазмы эту функцию выполняет в основном сывороточный альбумин, обеспечивающий связывание и транспорт различных эндо- и экзогенных низкомолекулярных веществ, в том числе и лекарственных препаратов [8]. Связывающая способность альбумина оказывает значительное влияние на фармакокинетику, фармакодинамику и терапевтическую эффективность антибактериальных препаратов, применяемых для лечения заболевания [3, 7, 8]. В связи с этим мы сочли необходимым изучить связывающую способность альбумина и его конформационные изменения у детей, больных пиелонефритом.

Определение относительного содержания альбумина в белковых фракциях сыворотки крови показало, что при пиелонефрите перераспределение различных фракций белка не приводит к изменению среднего уровня альбуминов как при остром, так и при хроническом течении заболевания. У больных хроническим пиелонефритом наблюдалась только тенденция к более высокому (56,3 ± 0,9%), чем при остром течении заболевания (52,8 ± 3,4%), содержанию альбумина (р > 0,05). Однако связывающая способность альбумина у больных пиелонефритом оказалась сниженной по сравнению с таковой у здоровых детей (табл. 2). Так, у детей, больных острым пиелонефритом, связывающая способность альбумина составляла 0,191 ± 0,013 ед. экстинкции (в контроле 0,27 ± 0,012 ед. экстинкции (р < 0,05), а при хроническом — 0,146 ± 0,008 ед. экстинкции (р < 0,01)). У детей с хроническим пиелонефритом связывающая способность альбумина оказалась достоверно более низкой, чем при остром (р < 0,01). Связывающая способность альбумина у больных хроническим первичным и вторичным пиелонефритом не различается (р > 0,05). Снижение связывающей способности альбумина у детей с пиелонефритом может быть обусловлено конформационными изменениями, возникающими при синтезе альбумина. Содержание модифицированного альбумина в сыворотке крови у больных пиелонефритом было увеличено в 5–8 раз (14,5 ± 2,8%, р < 0,05) по сравнению с этим показателем у здоровых детей (2,5 ± 0,35%). Особенно возрастало количество модифицированного альбумина у больных хроническим пиелонефритом с давностью заболевания более 3 лет (21,3 ± 2,4%, р < 0,001).

 

Таблица 2. Связывающая способность альбумина и содержание его модифицированной формы в сыворотке крови детей, больных пиелонефритом (Х ± m)

Нозологическая форма Связывающая способность альбумина, ед. экстинкции Конформационно-измененный альбумин, %
Острый пиелонефрит 0,19 ± 0,013 11,41 ± 1,4
Р < 0,05 < 0,001
Хронический пиелонефрит 0,146 ± 0,008 18,3 ± 2,1
обструктивный 0,148 ± 0,006 16,4 ± 1,9
Р < 0,01 < 0,001
необструктивный 0,143 ± 0,01 19,6 ± 2,2
Р < 0,01 < 0,001
Здоровые дети 0,27 ± 0,012 2,5 ± 0,35

 

Представленные результаты свидетельствуют о значительном снижении связывающей способности альбумина при хроническом пиелонефрите, что обусловлено, вероятно, увеличением количества конформационно-измененного альбумина в сыворотке крови, синтез которого увеличивается в печени. Кроме того, при длительном хроническом течении пиелонефрита у детей в крови накапливаются продукты метаболизма, транспорт которых осуществляется путем связывания с альбуминами. Это в свою очередь уменьшает связывающую емкость сывороточного альбумина и приводит к увеличению синтеза модифицированного альбумина.

Таким образом, у детей, больных пиелонефритом, наблюдается снижение связывающей способности альбумина в результате возникающих конформационных изменений, что, по-видимому, сказывается на фармакокинетике антибактериальных препаратов, их связывании с альбумином, на концентрации и скорости выведения из организма. Вместе с тем полученные результаты не могут полностью объяснить эффективность малых доз бисептола при его применении для противорецидивной профилактики, поскольку к препарату чувствительны только 27,3% штаммов уринокультур, выделенных у больных пиелонефритом. С учетом этого трудно представить, что терапевтическая эффективность препарата обусловлена его бактерицидным или бактериостатическим эффектом. По-видимому, существуют какие-то другие механизмы, позволяющие предотвратить рецидив или реинфицирование органов мочевой системы.

Согласно современным представлениям инфицирование мочевого тракта и развитие пиелонефрита происходит обычно восходящим путем [1, 11]. В этом процессе начальным этапом является адгезия микроорганизмов к эпителиальным клеткам органов мочевой системы [11, 12]. В связи с этим мы поставили задачу изучить адгезивность эпителиальных клеток здоровых детей и больных пиелонефритом и влияние различных антибактериальных препаратов на нее.

Адгезивную способность определяли на модели клеток буккального эпителия, адгезивность которых, как было показано, имеет очень сильную положительную корреляционную связь (г = 0,86, р < 0,0001) с адгезивной активностью эпителиальных клеток мочевых путей. Изучая влияние антибактериальных препаратов на адгезивность эпителиальных клеток, мы использовали их средние терапевтические концентрации. Результаты исследований представлены в таблице 3.

 

Таблица 3. Адгезивность эпителиальных клеток у здоровых детей и больных пиелонефритом и влияние на нее различных антибактериальных препаратов (Х ± m)

Условия определения адгезивности Число детей Коэффициент адгезивности, % Средний показатель адгезии
У здоровых детей 8 4,5 ± 0,3 6,7 ± 0,7
У больных пиелонефритом 24 13,8 ± 0,4 17,4 ± 0,9
Р   < 0,01 < 0,01
После инкубации с антибактериальным препаратом 16 6,9 ± 0,1 9,6 ± 0,8
Р1   < 0,05 < 0,05
карбенициллином 17 6,9 ± 0,1 9,6 ± 0,8
Р1   < 0,05 < 0,05
невиграмоном 16 10,2 ± 0,3 14,5 ± 0,9
Р1   > 0,05 > 0,05
бисептолом 19 3,1 ± 0,2 4,7 ± 0,9
Р1   < 0,01 < 0,01
нитроксолином 17 5,8 ± 0,3 8,4 ± 1,1
Р1   < 0,05 < 0,05
грамурином 17 6,3 ? 0,4 9,3 ? 1,2
Р1   ? 0,05 ? 0,05

Примечание: Р — достоверность различий показателей по сравнению со здоровыми детьми; Р1 — по сравнению с больными пиелонефритом.

 

Как показали полученные данные, у больных пиелонефритом адгезивность эпителиальных клеток значительно выше, чем у здоровых детей. Адгезивная способность клеток буккального эпителия не различалась в группах больных с острым и хроническим течением заболевания, с наличием или отсутствием обструктивных нарушений органов мочевой системы. Высокая адгезивность эпителия может предрасполагать к инфицированию мочевых путей и способствовать возникновению воспалительного процесса.

Кроме того, оказалось, что все изученные антибактериальные препараты угнетают адгезивные свойства эпителиальных клеток, но степень угнетения адгезивности под влиянием различных препаратов была неодинаковой. Наиболее значительно адгезивность снижалась под влиянием карбенициллина динатриевой соли, нитроксолина и бисептола (табл. 3). После инкубации эпителиальных клеток с бисептолом их адгезивность снижалась практически до нуля и только единичные клетки сохраняли эту способность.

Таким образом, для противорецидивной профилактики пиелонефрита можно применять бисептол. Препарат назначают однократно на ночь в малых дозах (1/4–1/2 суточной) непрерывно в течение не менее 3 месяцев после выписки больного из стационара. Такой метод противорецидивной профилактики показан детям с медленным типом ацетилирования, при латентном течении пиелонефрита и отсутствии обструкции в органах мочевой системы. При этом достаточно высокая концентрация препарата, согласно нашим данным, обусловлена его медленным метаболизмом и низкой связывающей способностью альбумина у больных пиелонефритом, из-за увеличенного уровня конформационно-измененного сывороточного альбумина. Терапевтический эффект бисептола при противорецидивной профилактике объясняется угнетением адгезивных свойств эпителиальных клеток, что препятствует реинфицированию мочевых путей, а не бактерицидным или бактериостатическим действием препарата, к которому были нечувствительными 73,7% штаммов бактерий, выделенных из мочи больных. Больным с рецидивирующим течением хронического пиелонефрита противорецидивное лечение следует проводить прерывистым назначением (на 7–10 дней) химиопрепаратов в течение не более 3 месяцев после выписки из стационара.

Литература

  1. Игнатова М. С., Коровина Н. А. // Детская нефрология: Руководство для врачей.— Л., 1989.— С. 304–332.
  2. Кальтянис П. А. Концентрация антибактериальных препаратов в моче при противорецидивном лечении сниженными их дозами детей с пиелонефритом // Педиатрия.— 1985.— № 10.— С. 42–44.
  3. Кивман Г. Я., Рудзит Э. Л., Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов.— М.: Медицина, 1982.— 254 c.
  4. Наумова В. И., Думнова Г. А., Киракосян Б. Е. Принципы антибактериальной терапии пиелонефрита и цистита у детей // Педиатрия.— 1979.— № 2.— С. 26–30.
  5. Ситникова В. П., Кунакова Н. Ф., Гридина Л. А., Кондратьева Т. Ф. К вопросу о лечении пиелонефрита у детей // Вопросы охраны материнства и детства.— 1981.— Т. 26, № 10.— С. 32–35.
  6. Троицкий Г. В., Борисенко С. Н., Касимова Г. А. Инвертированный метод обработки электрофореграммы для выявления модифицированных форм альбумина // Лаб. дело.— 1986.— № 4.— С. 229–231.
  7. Холодов Л. И., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика.— М.: Медицина, 1985.— 464 с.
  8. Чегер С. И. Транспортная функция сывороточного альбумина.— Бухарест, 1975.— 185 с.
  9. Fischer R., Richter H. P., Berning H. Erfahrungen bei der Langzeirbehand-lung der chronischen Pyelonephritis // Dtsch. med. Wschr.— 1967.— Bd 92, H. 45.— S. 2065–2070.
  10. Holland N. H., Karee M., Duff D., MoRoberts J. W. Antimicrobial prophylaxis in children with urinary tract infection and vesicoureterel reflux // Rev. Infect. Dis.— 1982.— Vol. 4, № 2.— P. 467–474.
  11. Roberts L. A. Pathogenesis of pyelonephritis // J. Urol.— 1983.— Vol. 129, № 6.— P. 1102–1106.
  12. Schaeffer A. J., Amundsen S. K., Schmidt L. N. Adherence of E. coli to human urinary tract epithelial cella // Infect. immun.— 1979.— Vol. 24, № 3.— P. 753–759.
  13. Schaeffer A. J., Jones JoM., Duncan J. L. et al. Adhesion of uropathogenic E. coli to epithelial cells women with recurrent urinary tract infection // Infection.— 1983.— Vol.10, № 3.— P. 186–191.
  14. Schlappy P., Paunier L., Giendet A. Prophylaxic des infections urinaires recidivantes de l’enfant. Employ a long terme d’une feuble dose de Trimethoprim-Sulfamethoxarole // Hel. peadiatr. Acta.— 1981.— Vol. 36, № 3.— P. 241–248.

На правах рекламы





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика