Логотип журнала "Провизор"








Новые препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему

Росувастатин кальций

Росувастатин кальций (Crestor, производитель AstraZeneca) — представитель класса статинов, ингибирующих основной фермент биосинтеза холестерина. Был одобрен FDA в августе 2003 г. для снижения уровня холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией.


 

Варденафила гидрохлорид

Варденафила гидрохлорид (Levitra, производитель Bayer/GlaxoSmithKline) — представитель класса ингибиторов фосфодиэстеразы 5. Препараты этого класса предотвращают расщепление циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (вторичного мессенджера, участвующего в процессе расслабления гладкой мускулатуры) и стимулируют эрекцию. В августе 2003 г. был одобрен FDA для лечения эректильной дисфункции.


 

Тадалафил

Тадалафил (Cialis, производитель Lilly ICOS) — представитель класса ингибиторов фосфодиэстеразы 5, предотвращающих расщепление циклического гуанозинмонофосфата (вторичного мессенджера, участвующего в процессе расслабления гладкой мускулатуры) и стимулируют эрекцию. В ноябре 2003 г. был одобрен FDA для лечения эректильной дисфункции.


РОСУВАСТАТИН КАЛЬЦИЙ

Торговое название: Crestor.
Производитель: AstraZeneca.
Одобрен: 12 августа 2003г.
Заболевание: гиперхолестеринемия.
Действие: ингибитор HMG-CoA редуктазы.

Эпидемиологические исследования и многочисленные клинические испытания препаратов класса статинов однозначно указывают на взаимосвязь между пониженным уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и уменьшением тяжести проявлений и смертности при ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Однако, несмотря на доказанную пользу снижения уровня ЛНП, многим пациентам не удается достичь рекомендуемых показателей даже при применении средств, уменьшающих содержание холестерина в крови [4]. Необходимость создания более эффективных препаратов не только заставила разработчиков экспериментировать с большими дозами уже существующих статинов, но и подсказала идею создания более мощных статинов и препаратов с принципиально новым механизмом действия, позволяющих добиться значительного снижения уровня ЛНП у большинства пациентов.

Основы разработки

Статины ингибируют фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил СоА (HMG-СоА) редуктазу, катализатор конвертирования HMG-СоА в мевалонат (это один из начальных этапов биосинтеза холестерина) [1]. Это приводит к уменьшению содержания ЛНП в крови при помощи двух механизмов: во-первых, снижение уровня мевалоната приводит к повышению активности печеночных рецепторов ЛНП, которые выступают посредниками в очистке плазмы от ЛНП; во-вторых, тормозится синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), предшественников ЛНП, в печени. Кроме того, статины снижают уровень триглицеридов (повышенное содержание которых является фактором риска развития ИБС) и повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП) (пониженное содержание которых ведет к развитию ИБС).

Первый статин, ловастатин (Mevacor; Merck), появился на рынке в 1987 г., а к 1998 г. к нему присоединились симвастатин (Zocor; Merck), правастатин (Pravacol; Bristol-Myers Squibb), флувастатин (Lescol; Novartis), аторвастатин (Lipitor; Pfizer) и церивастатин (Baycol; Bayer). Впрочем, церивастатин был отозван с рынка в 2001 г. на основании многочисленных сообщений о случаях рабдомиолиза (острой патологии скелетных мышц, сопровождающейся их некрозом), в том числе с летальным исходом.

Свойства препарата

Росувастатин кальций (рис. 1) был получен с помощью синтеза и скрининга ряда пиримидин-замещенных 3,5-дигидрокси-6-гептеноатов, содержащих сульфонильную группу, обеспечивающую снижение липофильных свойств [5]. Низкая липофильность может быть связана с замедлением метаболизма, осуществляемого цитохромом Р450. В отличие от некоторых других статинов, росувастатин кальций почти не расщепляется цитохромом Р450 3А4, основным типом цитохромов Р450, участвующих в метаболизме лекарственных веществ, поэтому для него незначителен риск взаимодействия с другими препаратами.

 

Рисунок 1.
а) Молекула содержит характерный фармакофор статинов, дигидрокси-гептеновую кислоту, которая связывается с активным центром 3-гидрокси-3-метилглутарил СоА (HMG-СоА) редуктазы (структуры субстрата и продукта реакции, катализируемой HMG-СоА редуктазой, показаны на рис. 1 — b для сравнения). Остаток молекулы, который структурно отличается от соответствующих фрагментов других статинов, содержит полярную сульфонильную группу, которая и определяет низкую липофильность.

 

Росувастатин кальций более эффективно, чем ловастатин, флувастатин и правастатин ингибирует HMG-СоА редуктазу in vitro, и лучше, чем правастатин снижает уровень содержания ЛНП in vivo, поэтому были организованы клинические испытания этого препарата [5].

Клинические данные

В ходе шестинедельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования выяснилось, что применение росувастатина кальция (5, 10, 20 или 40 мг один раз в день перорально) позволяет значительно снизить общий уровень холестерина, уровень ЛНП, уровень липопротеинов невысокой плотности и уровень апо-липопротеинов В (основного белкового компонента ЛНП) у пациентов с гиперхолестеринемией [6].

В открытом исследовании с участием 2240 пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа было проведено сравнение росувастатина кальция с тремя другими статинами. После рандомизации в течение шести недель пациенты получали ежедневно один раз в день либо росувастатин кальций (10, 20 или 40 мг), либо аторвастатин (10, 20, 40 или 80 мг), либо правастатин (10, 20 или 40 мг), либо симвастатин (10, 20, 40 или 80 мг). Количество испытуемых в группах составляло от 156 до 167 человек [6]. При дозировке 10 мг росувастатин кальций снижал уровень ЛНП на 46% — существенно лучше, чем аторвастатин — 10 мг (37%), симвастатин 10–40 мг (28–39%) и правастатин 10–40 мг (20–30%). При максимальной дозе росувастатин кальций снижал уровень ЛНП на 55%, аторвастатин 80 мг — на 51%, а симвастатин 80 мг — на 46%.

Показания к применению

Росувастатин кальций применяется как дополнительное к диете средство для снижения общего уровня холестерина и уровня ЛНП, липопротеинов очень низкой плотности, аполипопротеинов В и триглицеридов, а также для повышения содержания ЛВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной или несемейной) и со смешанной дислипидемией (IIa и IIb типов) [6].

На основании результатов исследований росувастатин кальций показан также как дополнительное к диете средство для лечения пациентов с повышенным содержанием триглицеридов в сыворотке крови (IV тип), а также для снижения уровня ЛНП, аполипопротеинов В и общего уровня холестерина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (как дополнение к другим препаратам или если такие препараты недоступны) [6].

Анализ рынка

Рынок гипохолестеринемических средств — самый большой рынок фармацевтического сектора. Доминируют на нем статины с годовым объемом продаж свыше 17 млрд долл. и с охватом более 295 млн пациентов (рис. 2). Конкуренция в этом сегменте рынка высока, однако и вознаграждение за успешное продвижение значительно. В 2002 г. доходы от продаж аторвастатина и симвастатина для лечения дислипидемии на семи основных фармрынках составили 7 млрд долл. и 5,3 млрд долл. соответственно (рис. 2).

 

Рисунок 2.
Другие липид-модифицирующие средства включают фибраты и секвестранты желчных кислот.

Прогноз от октября 2003 г. Данные приведены для семи основных фармрынков мира: США, Германия, Франция, Италия, Испания, Великобритания и Япония. AstraZeneca сообщила, что объем продаж росувастатина в 2003 г. составил 129 млн долл. (из которых 62 млн долл.— в США). Объем продаж за первый квартал 2004 г. составил 129 млн долл.

 

Новым препаратам для лечения дислипидемии добиться успеха трудно. Репутация аторвастатина и симвастатина проверена временем и подтверждена убедительными данными о безопасности применения. Кроме того, на многих рынках, включая огромный рынок США, очень скоро появится генерическая версия симвастатина, благодаря чему этот препарат может стать еще более популярным средством профилактики ИБС.

По прогнозам экспертов, к 2012 г. объем рынка средств для лечения дислипидемии должен вырасти до 32 млрд долл. (рис. 2). Принцип «чем ниже, тем лучше» (речь идет об уровне ЛНП) заставит врачей и пациентов применять все более мощные статины. Чтобы занять свое место на рынке, новым препаратам, таким как росувастатин, придется превзойти уже существующие средства в эффективности, не снижая при этом безопасности для пациента.

Позиция росувастатина

При использовании одинаковых доз росувастатин более эффективен в снижении уровня ЛНП и повышении уровня ЛВП, чем аторвастатин, симвастатин или правастатин [7]. Кроме того, профиль побочных эффектов у него такой же, как и у его конкурентов. Поэтому благодаря более высокой эффективности росувастатин должен завоевать доверие врачей и пациентов.

Отзыв с рынка церивастатина и беспокойство FDA по поводу риска развития рабдомиолиза при применении статинов, особенно в больших дозах, заставили компанию AstraZeneca добровольно отказаться от регистрации росувастатина 80 мг и продолжить исследования по безопасности других доз препарата. В свете этой обеспокоенности наличие вероятности развития протеинурии при применении дозы росувастатина 40 мг (что включено как предупреждение в информацию о препарате) может отрицательно повлиять на репутацию препарата. Пока не будут получены надежные данные о долговременной безопасности препарата, применение росувастатина будет ограничено тяжелобольными и пациентами, которым не помогают другие средства. Тем не менее прогнозируемый объем продаж росувастатина в 2007 г. должен превысить1,7 млрд долл. (рис. 2).

Ценовая политика компании AstraZeneca направлена на поощрение применения росувастатина у пациентов с тяжелыми формами заболевания. В США одна доза препарата будет стоить 2,1 долл., что дороже, чем 10 мг аторвастатина, но существенно дешевле, чем 20, 40 или 80 мг.

Насколько необходим росувастатин пациентам с менее тяжелыми формами болезни, станет ясно в 2006 г., когда будут опубликованы результаты большого клинического исследования с участием 15 000 пациентов. В этом исследовании параллельно будет изучаться влияние росувастатина на факторы риска заболеваний ССС, такие как, например, С-реактивный белок. Если результаты окажутся положительными и будут подтверждены другими исследованиями, объем продаж росувастатина в 2012 г. может вырасти до 4,3 млрд долл. (рис. 2).

Основную угрозу для росувастатина представляют комбинированные препараты симвастатина и аторвастатина, над созданием которых сейчас работают Merck и Pfizer соответственно. Компания Merck разработала комбинированное средство, объединяющее симвастатин и ингибитор поглощения холестерина эзетимиб (Zetia; Schering-Plough/Merck) [8], которое впервые появилось в Германии и Мексике в апреле 2004 г. под маркой Inegy. Впрочем, пока рано судить о том, как это средство повлияет на рынок препаратов для лечения дислипидемии. Pfizer же разрабатывает комбинированный препарат на основе аторвастатина и ингибитора белка холестерилэфиртрансферазы тоцетрапиба. Обе эти комбинации обладают более высокой эффективностью в регулировании уровней ЛНП, триглицеридов и ЛВП, чем их основные составляющие по отдельности.

Решающими факторами в борьбе за доминирование на рынке должны стать цена, безопасность, а также способность препарата модифицировать липиды не ЛНП-типа, такие как ЛВП и триглицериды, и воздействовать на другие факторы риска.

Информация по росувастатину основана на статье Quirk J., Thornton M. and Kirkpatrick P. Rosuvastatin alcium/Nature Reviews Drug Discovery 2, 2003.

ВАРДЕНАФИЛА ГИДРОХЛОРИД И ТАДАЛАФИЛ

Торговые названия: Levitra и Cialis.
Производители: Bayer/GlaxoSmithKline и Lilly ICOS соответственно.
Одобрены: 19 августа и 21 ноября 2003 г соответственно.
Заболевание: эректильная дисфункция.
Действие: ингибиторы фосфодиэстеразы-5.

Эректильная дисфункция (ЭД) — это неспособность достичь эрекции и сохранять эрекцию полового члена достаточно долго, чтобы обеспечить удовлетворительное осуществление полового акта. Только в США, по оценкам специалистов, этим нарушением страдают около 30 млн человек. Традиционно для лечения ЭД применяется целый ряд различных методов, включая психотерапию и механические устройства [9]. Однако в последнее время подход к лечению ЭД претерпел существенные изменения благодаря появлению ингибитора фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) для перорального применения — силденафила цитрата (Viagra; Pfizer), который быстро завоевал популярность у мужчин, страдающих этим нарушением [9].

Основы разработки

Ферменты семейства ФДЭ (всего в нем 11 подтипов) являются катализаторами гидролиза внутриклеточных сигнальных молекул циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [11]. Понимание роли цГМФ в расслаблении гладкой мускулатуры сосудов и, следовательно, в увеличении притока крови подсказало идею создания ингибиторов расщепления цГМФ, посредниками которого являются ФДЭ, для применения при лечении гипертензии и стенокардии.

В процессе разработки этих средств был обнаружен ингибитор, избирательно воздействующий на ФДЭ-5, цГМФ-специфический подтип, в большом количестве присутствующий в гладкой мускулатуре. Этот ингибитор получил название силденафил [12]. Силденафил потерпел неудачу в клинических испытаниях по лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако многие участники испытаний сообщали об отмеченном усилении эрекции, что привело к перепрофилированию исследований и, в конце концов, к одобрению силденафила цитрата для лечения ЭД (в 1998 г.). Механизм ингибирования ФДЭ-5 показан на рис. 3а.

Несмотря на ошеломляющий успех силденафила цитрата, мысль о возможности создания препаратов более длительного действия или более простых в применении дала толчок дальнейшему совершенствованию ингибиторов ФДЭ-5. Кроме того, требовались средства с большей избирательностью к ФДЭ-5, которая помогла бы уменьшить количество нежелательных побочных явлений, связанных с применением силденафила цитрата, таких как, например, нарушение зрения, вызываемое ингибированием ФДЭ-6. Варденафила гидрохлорид и тадалафил стали первыми препаратами, одобренными в рамках программы этих разработок.

Свойства препаратов

Варденафил (рис. 3b) был создан как специфический ингибитор ФДЭ-5 для лечения ЭД [13]. Тадалафил (рис. 3с) был открыт в ходе работ по поиску новых избирательных ингибиторов ФДЭ-5 для лечения заболеваний ССС в начале 90-х [14, 15].

 

Рисунок 3.
а) Половое влечение вызывает выделение оксида азота из нервов и эндотелиальных клеток пениса. Оксид азота стимулирует гуанилатциклазу, которая превращает ГМФ в цГМФ. Этот вторичный мессенджер заставляет гладкую мускулатуру пениса расслабиться, что увеличивает приток крови в половой член и приводит к эрекции. ФДЭ-5, основной подтип ФДЭ в тканях пениса, расщепляет цГФМ. Ингибирование ФДЭ-5 позволяет цГМФ оставаться активным в качестве второго мессенджера, что усиливает эрекцию [11, 18].
b) Варденафила гидрохлорид.
c) Тадалафил.

Клинические данные

Эффективность варденафила гидрохлорида и тадалафила определялась с помощью специального вопросника, который позволяет оценить такие аспекты эректильной функции, как способность полового члена проникать во влагалище и сохранять эрекцию достаточно долго для успешного коитуса [16, 17].

Варденафила гидрохлорид (5, 10 или 20 мг перорально) оценивался в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях с участием 1565 с ЭД и без других заболеваний. Еще в двух испытаниях приняли участие больные диабетом и пациенты, у которых ЭД появилась после простатэктомии. Во всех исследованиях варденафила гидрохлорид продемонстрировал клинически значимое существенное улучшение всех контрольных параметров по сравнению с плацебо [16].

Тадалафил (5, 10 или 20 мг перорально) оценивался в семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях с участием 1 514 пациентов с ЭД и без других заболеваний. Еще в двух испытаниях приняли участие больные диабетом и пациенты, у которых ЭД появилась после простатэктомии [17]. Во всех исследованиях тадалафил продемонстрировал клинически значимое существенное улучшение всех контрольных параметров по сравнению с плацебо [17].

Показания к применению

Варденафила гидрохлорид и тадалафил предназначены для лечения ЭД [16, 17].

АНАЛИЗ РЫНКА

До появления силденафила гидрохлорида (Viagra; Pfizer) в 1998 г. у пациентов практически не было приемлемого метода лечения ЭД. Многие пациенты не стремятся обсуждать с врачом свое сексуальное здоровье, а это значит, что большинство случаев ЭД остаются без диагноза и, соответственно, без лечения. Меньшая же часть пациентов, которые все-таки решались обратиться к врачу, обнаруживала, что доступные методы лечения — инъекционные препараты, имлантаты, вакуумные устройства и некоторые малоэффективные таблетки — были неудобны в применении, требовали серьезного хирургического вмешательства либо просто не работали. Силденафил произвел революцию в лечении ЭД, став первым эффективным средством для перорального применения. Он быстро достиг статуса блокбастера, в десять раз увеличил объем рынка средств для лечения ЭД и сам занял 95% этого рынка. В 2003 г. объем рынка средств для лечения ЭД составил 1,8 млрд долл. (рис. 4), в то время как в 1997 г.(за год до появления силденафила) он составлял всего 137 млн долл.

 

Рисунок 4. Другие препараты включают сублингвальный апоморфин, инъекционные средства (в основном альпростадил), трансуретральные средства (альпростадил) и препараты местного действия (альпростадил). Данные приведены для семи основных фармрынков мира: США, Германия, Франция, Италия, Испания, Великобритания и Япония. В отчете за первый квартал 2004 г. Bayer и GlaxoSmithKline указали объем продаж варденафила гидрохлорида в 66 млн евро (около 80 млн долл.), а Lilly указала объем продаж тадалафила в 108 млн долл.

 

 

Силденафил обладает довольно высокой конкурентоспособностью по отношению к новым препаратам. Благодаря удачной рекламной кампании и вниманию прессы Viagra стала одной из самых узнаваемых торговых марок во всем мире. Кроме того, у силденафила есть преимущество первенства: за эти несколько лет и врачи, и пациенты могли убедиться в его эффективности и безопасности.

Найдется ли место для новых препаратов?

Несмотря на неоспоримые достоинства, некоторые важные проблемы силденафил оставил нерешенными. Возможно, именно эти проблемы под силу решить новым ингибиторам ФДЭ — тадалафилу и варденафилу. Врачи давно ждут эффективные пероральные средства, которые могли бы помочь пациентам, не поддающимся лечению силденафилом. Кроме того, хотелось бы, чтобы эти средства были еще более просты в применении и вызывали меньше побочных явлений, чем уже существующие препараты. Большая, чем у силденафила, избирательность тадалафила и варденафила к ФДЭ-5 может исключить нарушения зрения, но в остальном профиль побочных эффектов у всех трех ингибиторов ФДЭ-5 одинаков. Основное отличие варденафила от других ингибиторов ФДЭ-5 — его чрезвычайно высокая эффективность, что важно для пациентов, плохо поддающихся лечению. Bayer и GlaxoSmithKline с самого начала задались целью доказать, что варденафила гидрохорид эффективен при лечении диабетиков, пациентов с тяжелыми формами ЭД, пациентов после простатэктомии и в других подобных случаях. Этот подход полностью окупился: по данным опросов, врачи уже считают варденафила гидрохлорид основным средством при лечении ЭД у диабетиков.

Благодаря своим отличительным особенностям, тадалафил также обладает неплохим потенциалом на рынке средств лечения ЭД. Этот препарат обещает вернуть элемент спонтанности в сексуальную жизнь мужчин, страдающих ЭД. Врачи уже прозвали тадалафил «таблеткой на выходные», так его действие может продолжаться до 36 часов, в то время как другие ингибиторы ФДЭ действуют, в среднем, 4–8 часов. При этом тадалафил является самым быстродействующим из этих препаратов (время до начала действия — 16–17 минут). Кроме того, тадалафил — единственный ингибитор ФДЭ, на действие которого не влияет прием пищи.

Перспективы

Есть несколько факторов, которые могут помешать успеху тадалафила и варденафила. В настоящее время затраты на препараты для лечения ЭД не покрываются страховками или покрываются в очень незначительной степени. Это означает, что пациенты должны сами оплачивать курс лечения. Розничная цена одной дозы любого из трех препаратов составляет 7–15 долл. Врачи утверждают, что это серьезно влияет на готовность пациентов начать и продолжать лечение ингибиторами ФДЭ. Да и сами врачи могут помешать распространению этого метода лечения. Даже через пять лет после начала «эры Виагры» терапевты зачастую не видят необходимости обследовать пациента на наличие ЭД, а урологи считают это заболевание второстепенным.

Тем не менее успех силденафила при наличии тех же препятствий позволяет прогнозировать благоприятное развитие ситуации для варденафила и тадалафила. Старение населения, потребность в новых эффективных пероральных препаратах, мощная рекламная поддержка — все это должно помочь новым ингибиторам ФДЭ пробить себе дорогу на рынок. По иронии судьбы их появление может снова повысить рыночный потенциал силденафила, благодаря новой «шумихе» вокруг средств для лечения ЭД. По прогнозам экспертов, общий объем этого рынка должен вырасти вдвое и к 2013 г. достичь 3,5 млрд долл. К этому времени на долю варденафила гидрохлорида и тадалафила будет приходиться больше половины всего объема продаж.

Информация по варденафила гидрохлориду и тадалафилу основана на статье Neumeyer K., Kirkpatrick P. Tadalafil and vardenafil/Nature Reviews Drug Discovery 3, 2004

http://www.nature.com/nrd

Перевод Натальи Тышецкой





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика