Логотип журнала "Провизор"








Возможности применения ингибитора АПФ Диротона у пациентов с метаболическим синдромом

И. Г. Палий д.м.н., И. Г. Резниченко к.м.н., Н. С. Белоконая к.м.н., Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Проблема артериальной гипертензии (АГ) в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с опасностью ранней инвалидизации, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью этой категории больных по сравнению с популяцией в целом. По данным ВОЗ более 30% населения планеты (из них 16,8% женщин и 14,9% мужчин) страдают избыточной массой тела. Ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, а также возможным пусковым механизмом развития других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ. Вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% больше, чем у лиц с нормальной массой тела.

Фремингемское исследование показало, что систолическое и диастолическое давление (САД и ДАД) возрастает с повышением индекса массы тела (ИМТ = масса тела (кг)/ рост (см2)). На каждые лишние 4,5 кг САД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ишемической болезни сердца в 2–3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз [7].

АГ встречается и при ожирении как отдельном заболевании, и при ожирении вторичном, симптоматическом, которое является симптомом некоторых эндокринных заболеваний (синдром Иценко—Кушинга, гипотиреоз, акромегалия). В случае установления диагноза эндокринного заболевания патогенетическое лечение может устранить ожирение и оказать гипотензивное действие.

Ожирение является также фактором риска развития сахарного диабета II типа (СД). АГ при длительном течении приводит к развитию инсулинорезистентности и СД, а присоединение СД ведет к прогрессированию АГ и повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Комплекс метаболических и гемодинамических нарушений, основным проявлением которых является ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа, дислипопротеидемия и АГ, в настоящее время характеризуется термином «метаболический синдром» (МС).

Интерес к проблеме метаболического синдрома возник более 80 лет назад. Еще в 1922 году профессор Г. Ф. Ланг отмечал наличие тесной связи АГ с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. У таких больных очень рано развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС) и атеросклероз коронарных сосудов с тяжелым и прогностически неблагоприятным течением ИБС. В 1988 году G. Rеаvеn выдвинул гипотезу, согласно которой инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, АГ, атерогенная дислипидемия и ИБС являются проявлением одного патологического состояния, которое он предложил называть «синдромом Х» [9].

Через год D. Kaplan привел данные, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе у пациентов, у которых отмечается сочетание сахарного диабета, ожирения, АГ, ИБС, и назвал эту комбинацию «смертельным квартетом».

На сегодня пересмотрены и утверждены достаточно жесткие критерии метаболического синдрома в связи с тем, что он представляет собой достаточно сложную клиническую ситуацию, требующую немедленного врачебного вмешательства с целью предупреждения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Согласно американским критериям метаболического синдрома (принятых в 2003 г.), если у пациента определяется три из пяти признаков, приведенных ниже, то ему может быть поставлен диагноз «метаболический синдром». Вот эти признаки:

  • абдоминальное ожирение (для мужчин — окружность талии 102 см, для женщин — более 88 см);
  • уровень триглицеридов — более 1,7 ммоль/л (более 150 мг/дл);
  • содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП): для мужчин — менее1 ммоль/л (< 40 мг/дл), для женщин — менее 1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл);
  • АД — более 130/85 мм рт. ст.;
  • показатели глюкозы натощак — 110 мг/дл (> 6,1 ммоль/л);

В рекомендациях ВОЗ (2002) учитывались более «мягкие» критерии:

  • индекс массы тела (более 30 кг/м2);
  • уровень триглицеридов — более 1,7 ммоль/л (более 170 мг/дл);
  • содержание ЛПВП для мужчин — менее 0,9 ммоль/л (< 35 мг/дл), для женщин — менее 1 ммоль/л (< 39 мг/дл);
  • АД — более 140/90 мм рт. ст.;
  • микроальбуминурия.

Если рассматривать абдоминальное ожирение как основной патогенетический синдром, при котором изменяется чувствительность периферических тканей к инсулину, повышается толерантность к глюкозе с последующим развитием вышеуказанного симптомокомплекса, то лечение метаболического синдрома необходимо начинать с нормализации массы тела. Этот подход более эффективен в плане профилактики этого синдрома. Лечение включает изменение образа жизни и диетические рекомендации: снижение калорийности рациона, отказ от алкоголя, ограничение жиров животного происхождения (менее 300 мг/сутки), активная физическая нагрузка (4–5 занятий в неделю по 30 мин. в день при отсутствии клинических признаков ИБС), употребление полиненасыщенных жирных кислот (в частности, морской рыбы). Коррекция массы тела может привести к снижению АД и улучшению метаболизма глюкозы. Влияние уменьшения массы тела на уровень АД был продемонстрирован в ряде больших многоцентровых исследований, таких как ТОНР-I [15], ТАIМ [18], ТОМН [4].

Необходимо убедить пациента, что ожирение — хроническое заболевание, требующее пожизненного лечения. Рассчитывая калорийность диеты, не нужно стремиться к достижению идеальной массы тела. Достаточно добиться снижения массы тела на 5–10% в год и поддерживать на этом уровне. Результаты многочисленных исследований показали, что снижение массы тела на 10% ведет к уменьшению общей смертности на 10% [2, 6].

Лечение АГ на фоне метаболического синдрома имеет определенные особенности. Антигипертензивные препараты назначают с учетом эффективного снижения ними АД и минимального влияния на метаболизм, причем в прогностическом плане большее значение имеет эффективное снижение АД. При выборе гипотензивных препаратов для лечения АГ при МС учитываются не только патогенетические механизмы и особенности клинического течения, но и их влияние на углеводный и липидный обмен. Препаратами выбора у таких больных являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ).

ИАПФ снижают концентрацию в крови ангиотензина II — мощного вазоконстриктора и повышают содержание брадикинина и почечных простагландинов, обладающих вазодилатирующим эффектом. Преимуществом ИАПФ является их нейтральное действие на углеводный и липидный обмен. Кроме того, ИАПФ могут повышать чувствительность тканей к инсулину. Ряд исследователей говорят также об их прямом гипохолестеринемическом действии.

Популярность ИАПФ возросла благодаря их выраженному нефро- и кардиопротекторному эффекту, который проявляется независимо от гипотензивного. Нефропротекторный эффект ИАПФ обусловлен тем, что, блокируя образование ангиотензина II, они обеспечивают расширение выносной артериолы клубочков, снижая тем самым внутриклубочковое гидростатическое давление. При изучении влияния ИАПФ на функцию эндотелия обнаружен еще один возможный механизм их ангиопротекторного действия. Известно, что ангиотензин II угнетает секрецию эндотелием оксида азота и стимулирует секрецию эндотелина I. ИАПФ, блокируя синтез ангиотензина II, восстанавливает баланс эндотелиальных вазоактивных факторов, тем самым способствуя нормализации тонуса сосудов.

Кардиопротекторный эффект ИАПФ доказан результатами многоцентровых исследований. Показана значительно меньшая частота развития острого инфаркта, нестабильной стенокардии, острых нарушений мозгового кровообращения в группе больных, получавших ИАПФ, в сравнении с больными, получавшими антагонисты кальция [12, 16].

Одним из наиболее перспективных и широкоиспользуемых в настоящее время ИАПФ является представитель 3-го поколения ИАПФ лизиноприл. Диротон (лизиноприл) — лизиновый дериват эналаприла. В отличие от большинства ингибиторов АПФ, Диротон не подвергается первичной биотрансформации с образованием активных метаболитов, не содержит сульфгидрильной группы. Данные, полученные во многих клинических исследованиях, свидетельствуют о доказанной гипотензивной эффективности и безопасности применения лизиноприла у пациентов разных клинических групп, в том числе с метаболическими факторами риска.

 

Р. с. П.05.03/06897 от 29.05.03

 

Так, в исследовании TROPHY доказаны преимущества лизиноприла перед гидрохлортиазидом по гипотензивному действию и безопасности [10].

Кардио- и вазопротекторные свойства лизиноприла были подтверждены на экспериментальных моделях и клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение противоваскулярного фиброза) [14; 16], антиоксидантные свойства [3], антитромботическая эффективность [13], коррекция эндотелиальной дисфункции [17].

Поэтому целью нашего исследования было изучение клинической эффективности и фармакодинамических эффектов лизиноприла (Диротон, Gedeon Richter, Венгрия) в суточной дозе 10 мг у пациентов с метаболическими факторами риска.

Материалы и методы

Нами было проведено динамическое наблюдение и лечение 34 больных с мягкой и умеренной АГ согласно классификации ВОЗ [5], которая характеризуется стойким повышением АД и требует постоянной гипотензивной терапии, ассоциированной с метаболическим синдромом. Среди них 14 мужчин и 20 женщин в возрасте от 40 до 64 лет (средний возраст — 51,36 ± 6,11) с длительностью АГ от 2 до 13 лет (средний возраст — 6,28 ± 2,8 лет). Изначально в группе среднее клиническое систолическое АД (САДкл) составило 159,8 ± 8,1 мм рт. ст., среднее клиническое диастолическое АД (ДАДкл) — 95,9 ± 4,46 мм рт. ст.

Критериями исключения из исследования были: симптоматическая гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 месяцев, стенокардия напряжения III–IV функционального класса, почечная и печеночная недостаточность.

Все пациенты имели показатель ИМТ, превышающий нормальные значения. Средний показатель ИМТ составил 33,72 ± 4,71 кг/м2. Ожирение 1-й степени было у 33,33% больных, 2-й — у 60%, 3-й — у 6,66%. Висцеральное ожирение диагностировано у 86,66% пациентов. Средняя окружность талии (ОТ) у женщин составила 100,97 ± 7,82 см, у мужчин — 110,6 ± 9,41 см. Отношение ОТК обхвату бедер у женщин равнялось 0,91 ± 0,06 см, у мужчин — 0,97 ± 0,04 см.

Клиническое АД определяли как среднее на основании 3-х измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха через 24–26 часов после приема препарата. Суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли с помощью системы суточного мониторирования. Установку монитора осуществляли между 9 и 10 часами, регистрацию АД проводили с интервалами в 15 минут днем и 30 минут во время сна. Периоды бодрствования и сна устанавливали индивидуально. Продолжительность мониторирования составляла 24 часа. Оценивали следующие показатели: средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за три временных периода: 24 часа (САД 24; ДАД 24), день (САДд; ДАДд) и ночь (САДн; ДАДн). Критерием эффективности антигипертензивной терапии по клиническому АД считали снижение ДАД на 10 мм рт. ст. от изначального, а целевым уровнем — ДАД < 85 мм рт. ст.; по данным СМАД — снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более от начального, а целевым считали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневного и 125/75 мм рт. ст. для ночного времени [10].

Дизайн исследования

Исследование было открытым, последовательным, с титрированием дозы. Его продолжительность составила 8 недель активного лечения. До включения в исследование все пациенты получили необходимую информацию по режиму питания и физическим нагрузкам, навыки по самоконтролю АД.

За 7 дней до включения в исследование на добровольной основе пациенты принимали гипотензивные препараты только по жизненным показаниям. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные получали Диротон в дозе 10 мг в сутки. При недостаточном гипотензивном эффекте доза препарата увеличивалась вдвое с сохранением кратности приема.

Результаты и рассуждения

Исследование завершило 32 пациента. Отмечены два случая возникновения побочных эффектов в виде сухого навязчивого кашля, что потребовало отмены препарата.

В 6 случаях (18,7%) для достижения целевого значения АД было необходимо увеличение дозы препарата в два раза. На фоне терапии наблюдали достоверное снижение клинического АД: САДкл — 134,9 ± 2,4 (р < 0,001), ДАДкл — 83,6 ± 1,8 (р < 0,01) (рис. 1). На основании исследования динамики показателей суточного профиля АД при мониторировании установлено стабильное равномерное снижение АД в течение суток на фоне терапии Диротоном. Через 8 недель терапии было достигнуто достоверное снижение значений САД и ДАД в дневное и ночное время, а также в целом за сутки. Отмечалось достоверное снижение дневного САД (р < 0,001) и ночного САД (р < 0,001); а также дневного ДАД (р < 0,02) и ночного ДАД (р < 0,05) (табл. 1). После 4-х недель терапии Диротоном в 53% случаев достигнуто целевое АД, в 81% случаев — хороший гипотензивный ответ (снижение ДАД на 5 мм рт. ст. и/или САД на 10 мм рт. ст.). До конца исследования частота достижения целевого АД составила 84,3%, а хорошего гипотензивного ответа — 96,8%. Статистически достоверного изменения частоты сердечных сокращений не выявлено.

 

Таблица 1. Динамика показателей суточного профиля АД на фоне терапии Диротоном

Показатель Результаты p
до лечения (n = 25) после лечения (n = 24)
САД 24, мм рт. ст. 138,2 ± 6,41 122,0 ± 5,84 < 0,001*
ДАД 24, мм рт. ст. 85,92 ± 5,90 78,81 ± 8,03 < 0,02*
ИВ САД, % 42,35 ± 19,31 16,59 ± 11,85 < 0,001*
ИВ ДАД, % 32,88 ± 21,35 18,25 ± 19,10 < 0,02*
САДд, мм рт. ст. 141,18 ± 7,71 124,51 ± 6,27 < 0,001*
ДАДд, мм рт. ст. 85,74 ± 6,93 80,89 ± 6,87  
ИВ САДд, % 37,7 ± 22,45 12,14 ± 10,111  
ИВ ДАДд, % 34,29 ± 21,49 17,88 ± 20,09  
САДн, мм рт. ст. 126,21 ± 8,73 114,14 ± 7,56  
ДАДн, мм рт. ст. 75,49 ± 7,23 70,49 ± 6,81  
ИВ САДн, % 52,81 ± 23,04 32,18 ± 21,24  
ИВ ДАДн, % 31,55 ± 25,06 17,41 ± 18,89  

Примечание:
САД 24 — среднесуточное значение САД;
ДАД 24 — среднесуточное значение ДАД;
ИВ САД — индекс времени САД;
ИВ ДАД — индекс времени ДАД;
САДд — среднее дневное значение САД;
ДАДд — среднее дневное значение ДАД;
САДн — среднее ночное значение САД;
ДАДд — среднее ночное значение ДАД;
* — статистически достоверные изменения.

 

На фоне терапии Диротоном произошла достоверная нормализация индекса времени САД и ДАД в дневные и ночные часы.

О выраженности антигипертензивного эффекта препарата свидетельствует факт нормализации ВАР САД и ДАД. Изначальные нарушения ВАР САД и ДАД за сутки выявлены у 47% пациентов. В ходе наблюдения в среднем по группе отмечено достоверное уменьшение ВАР САД и ДАД за сутки. У больных с изначально нормальным значением вариабельности она существенно не изменилась.

Недостаточная СНС АД и ночная гипертензия у больных АГ является неблагоприятным прогностическим фактором независимо от уровня АД ночью и ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), ранним поражением экстракраниальной части сонных артерий по сравнению с пациентами со стойким суточным ритмом (СР) или нормальным снижением АД ночью. Средняя по группе СНС САД составила 7,71 ± 5,31 мм рт. ст. (табл. 2). На фоне 8-недельной терапии отмечено увеличение СНС САД с 7,71 ± 5,31 до 11,49 ± 3,48 мм рт. ст. (р < 0,01) и СНС ДАД с 12,82 ± 7,46 до 13,41 ± 7,62 мм рт.ст. (р > 0,05). Индивидуальный анализ СР АД показал, что у большинства пациентов (73,5%) первично определялось нарушение СР АД. Так, 58% классифицировались как «non-dippers», 15,5% — как «night-реakers». На фоне терапии в группе больных с изначально нормальным суточным ритмом отмечено сохранение достаточного уровня АД в ночное время, у пациентов с первично низким суточным индексом («non-dippers») снижение АД ночью стало более выраженным: число «dippers» увеличилось с 26,5 до 67,6%. Снижение АД, которое сочетается с нормализацией СР АД, обеспечивает больным АГ дополнительную органопротекцию.

 

Таблица 2. Динамика показателей суточного ритма и вариабельности АД на фоне терапии Диротоном

Показатель Результаты p
До лечения (n = 25) После лечения (n = 24)
СНС САД, % 7,71 ± 5,31 11,49 ± 3,48 < 0,01*
СНС ДАД, % 12,82 ± 7,46 13,39 ± 7,62 < 0,05*
ВАР САДд, мм рт. ст. 14,24 ± 3,23 12,15 ± 3,11 < 0,02*
ВАР ДАДд, мм рт. ст. 10,72 ± 3,12 9,15 ± 1,99 < 0,05*
ВАР САДн, мм рт. ст. 12,79 ± 3,95 10,49 ± 1,89 < 0,02*
ВАР ДАДн, мм рт. ст. 10,28 ± 1,67 9,14 ± 1,49 < 0,05*

Примечание:
СНС САД — степень ночного снижения САД;
СНС ДАД —степень ночного снижения ДАД;
ВАР САДд — вариабельность САД днем;
ВАР ДАДд — вариабельность ДАД днем;
ВАР САДн — вариабельность САД ночью;
ВАР ДАДн — вариабельность ДАД ночью;
* — статистически достоверные изменения.

 

Пульсовое давление (ПД) отображает степень ригидности стенок крупных артерий, их жесткость и коррелирует с частотой органных поражений, обусловливая тем самым неблагоприятный прогноз заболевания. На фоне терапии отмечено достоверное уменьшение ПД с 63,88 ± 3,66 до 51,3 ± 0,6 мм рт. ст. (р < 0,005), что свидетельствует об улучшении эластических свойств стенки крупных сосудов и является отображением положительного влияния Диротона на ремоделирование сосудов.

ИМТ на фоне терапии существенным образом не изменялся. В целом у пациентов наблюдалось изменение качественного состава липидов крови: снизился уровень общего холестерина и триглицеридов, уменьшились атерогенные фракции липопротеидов. Тем не менее, указанные выше изменения не достигли значения достоверности.

Отмечена хорошая переносимость препарата. В двух случаях (5,8%) наблюдалось возникновение кашля на второй неделе терапии, что согласовывается с данными литературы о частоте данного побочного эффекта при применении ингибиторов АПФ. Следует отметить, что все пациенты в ходе исследования продемонстрировали высокую приверженность к проводимой терапии. При долгосрочной терапии препарат отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным гипотензивным препаратам. Полученные результаты убедительно свидетельствуют, что Диротон является высокоэффективным гипотензивным препаратом для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии у больных с проявлениями метаболического синдрома.

Выводы

  1. Терапия Диротоном на протяжении 8 недель оказывает многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля АД: обеспечивает достоверное оптимальное снижение АД в течение суток на долгосрочной основе; достоверно нормализует индекс нагрузки давлением в дневное и ночное время; достоверно снижает изначально повышенную вариабельность САД и ДАД в течение суток; нормализует нарушенный двухфазный профиль АД.
  2. Эффективность лечения по клиническому АД и данным суточного профиля АД составляет 96,8%, достижение целевого АД до конца терапии — 84,3%.
  3. На фоне терапии препаратом не зафиксировано отрицательного влияния на липидный спектр, что позволяет применять препарат у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическими нарушениями.

Литература

  1. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Под ред. В. С.Моисеева // М.: Издательская группа «Сервье».: 1999.— 234 с.
  2. Мычка В. Б. Артериальная гипертензия и ожирение // http://www.consilium-medicum.com/.
  3. Gillis C. N., Chen X., Merker M. M. Lisinopril and ramiprilat protection of the vascular endothelium against free radial-indused functional injury //J. Pharmacol. Exp. Ther.– 1992.– Vol. 262.– P.212–216.
  4. Gim R. H., Grandist G. A., Cutler V. A., Stewart A. L. et al. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS) //Arch. intern. Med.— 1997.— Vol. 157.— P.638–648.
  5. Guidelines Subcommitte. 1999 World Health Organization-International Society Hypertension guidelines for management hypertension // J. Hypertension.— 1999.— Vol. 17 (2).— P. 151–183.
  6. Humbert H. B., Feinleib M., Mc Namara P. M. et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26 year follow-up of participant in the Framingam study //Circulation.— 1983.— Vol. 67.— P.968–967.
  7. Kannel W. B., Cuppels L. A., Ramaswammi K., Stokes J., Kreger B. E. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham study // J. Clin. Epidemiol.— 1991.— Vol. 44(2).— P.183–190.
  8. Nielsen F. S., Rossing P., Ali S. et al. Effects of lisinopril and atenolol on left ventricular mass in hipertensive type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients with diabetic nephropathy (abstract) //Am. J. Hypertens.— 1994.— Vol. 7. –P.40A.
  9. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease //Diabеtes.— 1988.— Vol. 37(12).— P.1595–1607.
  10. Reisen E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese patient with Hypertension (TROPHY) Study Group //Hypert.— 1997.— Vol. 30.— P.140–145.
  11. Sawers J. R. Comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) // Am. J. cardiol.— 1998.— Vol. 82.— P.15R-19R.
  12. Schrier R. W., Estacio R. O. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension //N. Engl. J. Med.— 2000.— Vol. 343.— P.1969.
  13. Slishko E. Influence of lisinipril on blood coagulation and fibrinolisis in hypertensive patients of different age (abstract) //Eur. Heart. J.— 1994.— Suppl. 15.— P.195.
  14. Sun G., Ratajska A., Weber K. T. Inhibition of angiotensin-converting enzyme and attenuation of myocardial fibroses by lisinopril in rats receiving angiotensin II //J. Lab. Clin. Med.— 1995.— Vol. 126.— P.95–101.
  15. Trials of hypertension prevention-I (TOMP-I) // Ann. Epidemiol.— 1995.— Vol. 5.— P.85–107.
  16. UК Prospective diabetes study group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ.— 1998.— Vol. 317.— P.71–72.
  17. Virdis A., Mattel P., Ghiadoni L. et al. Effect of lisinopril on endotelial function in hypertensive patients (abstract) //Am. J. Hypertens.— 1995.— Vol. 8.— P.178.
  18. Wassertheil-Smoller S., Olerman A., Blaufox M. D., Davis B., Langford H. The trial of antihypertensive intervention and management (TAIM) Study. Final results to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life //Am. J. Hypertens.— 1992.— Vol. 5.— P.37–44.

Представительство «Рихтер Гедеон Рт.» в Украине:
01054, г. Киев, ул. Тургеневская, 17-б, тел.: (044) 492-99-19, 492-99-11,
e-mail: ukraine@richter.kiev.ua,
www.richter.com.ua

Публикуется при содействии ООО «Гедеон Рихтер-Укрфарм»

На правах рекламы





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика