Логотип журнала "Провизор"








Антибактериальная терапия инфекций мочевой системы у детей с позиций доказательной медицины

В. Г. Майданник, чл.-кор. АМН Украины, профессор, Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, г. Киев

В последние годы много говорят о доказательной медицине. Однако в нашей стране эта принципиально новая система внедряется довольно медленно. Что же понимают под доказательной медициной? Первоначально, согласно определению, которое было представлено Sackett et al. (1996), доказательная медицина рассматривалась как «сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших из имеющихся доказанных сведений для принятия решений о помощи конкретным больным».

Однако такое определение упускает один очень важный аспект доказательной медицины. Прежде всего, это необходимость обязательного применения математических методов. Поэтому недавно Donald и Greenhaigh (2000) дополнили определение понятия доказательной медицины следующим образом: «усиление традиционных навыков клинициста в диагностике, лечении, профилактике и других областях путем систематического формулирования вопросов и применения математических оценок и риска».

В 1992 году в Оксфордском университете по инициативе Арчи Кокрейна были образованы интернациональные рабочие группы, которые начали разрабатывать практические рекомендации только на основе контролируемых клинических испытаний. К сожалению, в нашей стране эти принципы только внедряются в широкую клиническую практику, и многие рекомендации основаны только на мнении отдельных ученых. Поэтому критическая оценка лечебной практики свидетельствует, что почти в 30% случаев проведение диагностических или лечебных мероприятий может быть неоправданными. Кроме того, клинические рекомендации призваны облегчать процесс принятия решений, повысить эффективность затрат на здравоохранение, а также они являются основой для оценки профессионального уровня и качества работы.

Благодаря этой работе была создана Кокрановская библиотека, которая в настоящее время содержит уникальную базу данных самых достоверных исследований по медицинским вмешательствам, которые выполнены в соответствии со стандартами доказательной медицины (evedence-based medicine). В частности, она содержит базу данных систематических обзоров, базу рефератов эффективности лечебных вмешательств, регистр контролируемых клинических испытаний и базу работ по методологии обзоров.

Особо следует отметить, что доказательная медицина развенчала массу медицинских мифов. И то, что числилось очевидным и незыблемым и кочевало из руководства в руководство в виде классических примеров, оказалось неочевидным, негодным и даже вредным.

Специалистами Оксфордского центра доказательной медицины были разработаны критерии для определения уровня доказательности и степени достоверности клинических рекомендаций, которые представлены в таблицах 1 и 2. Именно с позиций представленных критериев рассмотрим современные подходы к антибактериальной терапии инфекций мочевых путей и почек у детей.

 

Таблица 1. Уровень доказательности методов диагностики и лечения (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Grades of Recommendation, 2001)

Уровень Тип доказательности
Ia Систематические обзоры и мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний
Ib Отдельные рандомизированные клинические испытания (с узким доверительным интервалом)
IIa Систематические обзоры хорошо спланированных контролируемых испытаний без рандомизации (когортные исследования)
IIb Отдельные когортные исследования (включая низкокачественные РКИ, например, менее 80% когортных испытаний)
III Хорошо спланированные неэкспериментальные исследования, такие как сравнительное изучение «случай—контроль», корреляционный анализ, описание случаев
IV Сообщения комитета экспертов, консенсусы специалистов, мнения лидеров или клинический опыт авторов без точной критической оценки

 

Таблица 2. Степень достоверности рекомендаций (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Grades of Recommendation, 2001)

Категория Рекомендации
A (уровень доказательств Ia, Ib) Высокий уровень достоверности, информация основана на результатах нескольких РКИ с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах
B (уровень доказательств IIa, IIb, III) Умеренная достоверность, информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний, но не рандомизированных или экстраполяции исследований I уровня доказательности
C (уровень доказательств IV) Ограниченная достоверность, информация основана на неконтролируемых испытаниях и консенсусе специалистов или экстраполяции исследований II или III уровней доказательности
D (GPP — good practice points) Строгие научные доказательства отсутствуют (РКИ не проводились), информация основана на мнении экспертов

 

Инфекции мочевой системы у детей подразделяют на инфекции верхних и нижних мочевых путей. К группе инфекций нижних мочевых путей относят уретрит и цистит, а к группе инфекций верхних мочевых путей — уретрит, пиелит и пиелонефрит. При этом каждая из указанных групп может иметь необструктивный или обструктивный характер. Инфекции при необструктивном характере заболевания развиваются при отсутствии обструктивных уропатий и структурных изменений в мочевой системе, а также отсутствии серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, нейтропения и др.), тогда как инфекции при обструктивном характере заболевания возникают при наличии обструктивных уропатий, обменных нарушений и серьезных сопутствующих заболеваний.

Следует подчеркнуть, что инфекция нижних мочевых путей — далеко не безобидное заболевание, поскольку в 5–25% случаев течение инфекции мочевых путей осложняется возникновением рубцовых изменений в почках (Deshpande P. V., Verrier Jones K., 2001). При остром пиелонефрите формирование рубцов в паренхиме почек отмечается у 57% детей (Kuang-Yen Lin et al., 2003). При этом факторами риска формирования рубцов в почках являются ранний возраст ребенка в момент возникновения заболевания, рецидивирующее течение, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса (особенно 3–5 степени), а также позднее начало лечения и неадекватная антибактериальная терапия (Berg U. B., Johansson S. B., 1983; Smellie J. M. et al., 1985; Kuang-Yen Lin et al., 2003). Обычно рубец в паренхиме почек формируется в течение 1–2 лет. При этом количество новых рубцов возрастает с каждым эпизодом инфекции мочевых путей (рис. 1) (Bergman et al., 1999).

 

Рисунок 1. Взаимоотношения между риском формирования рубцов в почках и количеством эпизодов инфекции мочевых путей (Bergman et al., 1999)

 

Рубцы в почках достаточно четко определяются по деформации чашечек и истончению вышележащей паренхимы на урограммах. При DMSA-сцинтиграфии наблюдаются области со снижением накопления, соответствующие формированию рубца в почке. Такие изменения могут быть и в остром периоде с их последующим восстановлением (регенерацией ткани). Для разграничения острого очагового воспаления и персистирующего рубцевания (от сморщивания) необходима повторная DMSA-сцинтиграфия. Острое воспаление исчезает через 3–6 мес. При исследовании через 1–2 года дефекты на сцинтиграммах трактуются как проявление сморщивания почек и могут быть подтверждены урографией (Сергеева Т. В., Комарова О. В., 2002).

Наличие рубцовых изменений в почках ассоциируется в будущем с нарушением роста почек и процессов гломерулярной фильтрации, рецидивированием пиелонефрита у взрослых, развитием ранней гипертензии и терминальной стадии почечной недостаточности (Larcombe J., 1999).

Выбор антибактериального препарата для лечения пиелонефрита в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически — на основании данных о преобладающих возбудителях (в частности, E. coli), их резистентности в регионе, возраста ребенка, степени активности заболевания и функции почек, предшествующей антибактериальной терапии и аллергологического анамнеза.

Этиологическая структура инфекций нижних мочевых путей у детей характеризуется преобладанием Е. coli, которая может достигать 85–90% всех штаммов уринокультур (рис. 2).

 

Рисунок 2. Этиологический спектр инфекций нижних мочевых путей у детей (McLoughlin et al., 2003)

 

Результаты исследований показали, что при остром пиелонефрите в подавляющем большинстве случаев выделяется один вид микроорганизма. Определение в образцах нескольких видов бактерий чаще всего объясняется нарушениями техники сбора и транспортировки материала. Но в то же время микробные ассоциации могут выявляться при хроническом течении пиелонефрита (у 15% больных).

В 95% случаев инфекция мочевых путей у детей обусловлена грамотрицательными микроорганизмами. Согласно полученным данным (рис. 3) основными возбудителями пиелонефрита являются представители семейства Enterobacteriaceae (82,4%), главным образом E. coli, которая обнаруживалась в 54,2% случаев (с колебаниями от 50,0% при остром до 58,4% при хроническом течении заболевания). Другие уропатогены выделяются значительно реже. Так, Enterobacter spp. был обнаружен у 12,7%, Proteus spp.— у 4,5%, Enterococcus spp.— у 8,7%, K. pneumoniae — у 5,0%, P. aeruginosa — у 4,4%.

 

Рисунок 3. Этиологическая структура пиелонефрита у детей

 

У 4,3% детей, больных пиелонефритом, в моче определялся Staphylococcus spp. У 6,2% больных выявляются микроорганизмы, которые обычно редко встречаются в клинической практике: Morganella morganii — 1,6%, Moraxella catarralis — 2,3%, Citrobacter freundii — 1,4%, Serratia marcescens — 0,7%, Acinetobacter iwoffii — 0,4%, Citrobacter diversus — 0,2%, Streptococcus pyogenes — 0,2%, Candida kruzei — 0,2%.

Обычно при выборе антибиотиков для лечения пиелонефрита необходимо учитывать резистентность к ним уропатогенов.

По данным разных авторов (Коровина Н. А. и соавт., 2002; Prais et al., 2003), включая наши собственные (В. Г. Майданник, 2003), чувствительность бактерий, выделенных из мочи больных с инфекцией нижних и верхних мочевых путей, к полусинтетическим пенициллинам колеблется в пределах 45–55%, цефалоспоринам — 90–97%, аминогликозидам — 90–100%, бисептолу — 65–85%.

В таблице 3 представлены схемы антибактериальной терапии, рекомендуемые для лечения инфекций нижних мочевых путей у детей, которые имеют высокий уровень не только клинической эффективности, но и доказательности.

 

Таблица 3. Антибактериальные препараты, рекомендуемые для лечения инфекций нижних мочевых путей у детей по данным систематических обзоров

АБ препарат Эффективность Категория и уровень доказательности Авторы
Бисептол*: ТМП 8 мг + СМК 40 мг/кг/сут ч/з 12 ч > 90% А, Ib Grubbs et al.,1992
Dagan et al., 1992
Нитрофурантоин*: 5–7 мг/кг/сут ч/з 6 ч > 90% А, Ib Lohr et al., 1981
Цефалексин: 25–50 мг/кг/сут ч/з 8 ч 80% А, Ib McCracken et al., 1981
Триметоприм: 8 мг/кг/сут ч/з 12 ч ~100% А, IIb Rajkumar et al., 1988–1989

* Применение препарата только после скрининга на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

 

Кроме того, недавно Keren et al. (2002) обобщили результаты рандомизированных клинических исследований эффективности лечения бисептолом инфекций мочевой системы. В опубликованном систематическом обзоре с помощью мета-анализа было показано, что удовлетворительные результаты получены у 100% детей с инфекциями нижних мочевых путей, у 72,7% больных острым пиелонефритом и у 61,5% больных хроническим пиелонефритом. Случаи неудовлетворительного лечения пиелонефрита наблюдались у детей, имеющих обструктивные нарушения в органах мочевой системы.

На основании представленных результатов можно заключить, что бисептол является достаточно эффективным антибактериальным препаратом и может быть рекомендован для лечения инфекций нижних мочевых путей в детском возрасте.

Что касается пиелонефрита, то наиболее предпочтительные схемы его лечения представлены в таблице 4. Однако обращает внимание, что в отношении антибактериальной терапии пиелонефрита уровень доказательности ее эффективности довольно низкий, поскольку отсутствуют результаты убедительных рандомизированных контролируемых испытаний, а также систематические обзоры. Поэтому существует настоятельная необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении.

 

Таблица 4. Антибактериальная терапия, рекомендуемая при пиелонефрите у детей

АБ препарат Эффективность Уровень Продолжительность лечения Авторы
Новорожденные
ампициллин 50–100 мг/кг/сут. ч/з 6 ч +
гентамицин 5–7,5 мг/кг/сут ч/з 8–12 ч (не более 3–5 дней)
> 91% В, IIb 10–14 дней в/в; терапия 2–3 дня, затем в/м B, IIb Baraff et al., 1993
Hoberman et al., 1999
Дети
гентамицин 5–7,5 мг/кг/сут. ч/з 8 ч (не более 3–5 дней)
цефтриаксон 50–100 мг/кг/сут. ч/з 24 ч или
цефотаксим 50–200 мг/кг/сут. ч/з 6–8 ч
~100% B, III


B, IIa
10–14 дней в/в или в/м; терапия 2–3 дня, затем per os B, III Bergman et al., 1999
Bloomfield et al., 2004

 

Бисептол был применен также с целью противорецидивного лечения пиелонефрита, причем для достижения этой цели были использованы малые дозы. Бисептол применяли как средство химиопрофилактики рецидивов пиелонефрита у 52 больных (у 30 с латентным, у 22 с рецидивирующим течением заболевания) однократно на ночь в дозах, составляющих 1/4–1/2 суточной, непрерывно в течение 3 месяцев. Бисептол как средство противорецидивной профилактики пиелонефрита оказался эффективным у 27 (90%) больных с латентным течением заболевания и только у 13 (59,1%) больных с рецидивирующим течением (табл. 5). При этом только у 2 больных с вторичным хроническим пиелонефритом сохранялась частичная клинико-лабораторная ремиссия в течение года.

 

Таблица 5. Эффективность разных схем антибактериальной профилактики рецидивов и реинфицирования при пиелонефрите у детей

Метод АБ профилактики ПКЛР через 6 мес, % ПКЛР через 12 мес, % К-во рецидивов на 1 больного
АБ препараты по схеме чередования на 7–10 дней каждого мес., 6 мес. (n = 56) 78,6 64,3 0,32
АБ препараты по схеме чередования на 7–10 дней каждого мес., 3 мес. (n = 116) 82,8 73,5 0,24
Бисептол по 1/4–1/2 суточной дозы однократно на ночь, 3 мес. (ТМП 2–4 +СМК 10–20 мг/кг/сут) (n = 52) 94,2* 90,0* 0,11*

* — статистически достоверные различия (р < 0,05).

 

Достаточно высокая противорецидивная эффективность бисептола при пиелонефрите, согласно полученным данным, может быть обусловлена, прежде всего, низким уровнем метаболизма препарата, поскольку бисептол, как и другие сульфаниламидные препараты, превращается в организме в неактивные метаболиты в реакции ацетилирования с помощью Nацетилтрансферазы. Однако у большинства детей (78,8%) с пиелонефритом наблюдаются низкая активность N-ацетилтрансферазы и, соответственно, медленный тип реакции ацетилирования. Это особенно касается детей с хроническим течением заболевания, поскольку медленный тип реакции ацетилирования был выявлен у 85% больных. Следовательно, низкая активность N-ацетилтрансферазы способствует более медленному метаболизму ряда химиопрепаратов, поддерживая их концентрации в организме на высоком уровне в течение длительного времени.

Другим важным фактором, влияющим на концентрацию антибактериальных препаратов, является их связывание с белками крови. Среди белков плазмы эту функцию выполняет в основном сывороточный альбумин, обеспечивающий связывание и транспорт различных эндо- и экзогенных низкомолекулярных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. Связывающая способность альбумина оказывает значительное влияние на фармакокинетику, фармакодинамику и терапевтическую эффективность антибактериальных препаратов, применяемых для лечения заболевания. В связи с этим мы сочли необходимым изучить связывающую способность альбумина и его конформационные изменения у детей, больных пиелонефритом.

Определение относительного содержания альбумина в белковых фракциях сыворотки крови показало, что при пиелонефрите перераспределение различных фракций белка не приводит к изменению среднего уровня альбуминов как при остром, так и при хроническом течении заболевания. У больных хроническим пиелонефритом наблюдалась только тенденция к более высокому (56,3 ± 0,9%), чем при остром течении заболевания (52,8 ± 3,4%), содержанию альбумина (р > 0,05). Однако связывающая способность альбумина у больных пиелонефритом оказалась сниженной по сравнению с таковой у здоровых детей. Так, у детей, больных острым пиелонефритом, связывающая способность альбумина составляла 0,191 ± 0,013 ед. экстинкции (в контроле 0,27 ± 0,012 ед. экстинкции; р < 0,05), а при хроническом — 0,146 ± 0,008 ед. экстинкции (р < 0,01). У детей с хроническим пиелонефритом связывающая способность альбумина оказалась достоверно более низкой, чем при остром (р <  0,01). Связывающая способность альбумина у больных хроническим первичным и вторичным пиелонефритом не различается (р > 0,05).

Снижение связывающей способности альбумина у детей с пиелонефритом может быть обусловлено конформационными изменениями, возникающими при синтезе альбумина. Содержание модифицированного альбумина в сыворотке крови у больных пиелонефритом было увеличено в 5–8 раз (14,5 ± 2,8%; р < 0,05) по сравнению с этим показателем у здоровых детей (2,5 ± 0,35%). Особенно возрастало количество модифицированного альбумина у больных хроническим пиелонефритом с давностью заболевания более 3 лет (21,3 ± 2,4%; р < 0,001).

Представленные результаты свидетельствуют о значительном снижении связывающей способности альбумина при хроническом пиелонефрите, что обусловлено, вероятно, увеличением количества конформационно-измененного альбумина в сыворотке крови, синтез которого увеличивается в печени. Кроме того, при длительном хроническом течении пиелонефрита у детей в крови накапливаются продукты метаболизма, транспорт которых осуществляется путем связывания с альбуминами. Это в свою очередь уменьшает связывающую емкость сывороточного альбумина и приводит к увеличению синтеза модифицированного альбумина.

Таким образом, у детей, больных пиелонефритом, наблюдается снижение связывающей способности альбумина в результате возникающих конформационных изменений, что, по-видимому, сказывается на фармакокинетике антибактериальных препаратов, их связывании с альбумином, на концентрации и скорости выведения из организма. Вместе с тем полученные результаты не могут полностью объяснить эффективность малых доз бисептола (триметоприма-сульфаметоксазола) при его применении для противорецидивной профилактики, поскольку к препарату чувствительны только 27,3% штаммов уринокультур, выделенных у больных с активной стадией пиелонефрита. С учетом этого трудно представить, что терапевтическая эффективность препарата обусловлена его бактерицидным или бактериостатическим эффектом. По-видимому, существуют какие-то другие механизмы, позволяющие предотвратить рецидив или реинфицирование органов мочевой системы.

Согласно современным представлениям инфицирование мочевого тракта и развитие пиелонефрита происходит обычно восходящим путем. В этом процессе начальным этапом является адгезия микроорганизмов к эпителиальным клеткам органов мочевой системы. В связи с этим мы поставили задачу изучить адгезивность эпителиальных клеток здоровых детей и больных пиелонефритом и влияние различных антибактериальных препаратов на нее. Адгезивную способность определяли на модели клеток буккального эпителия, адгезивность которых, как было показано, имеет очень сильную положительную корреляционную связь (r = 0,86; р < 0,0001) с адгезивной активностью эпителиальных клеток мочевых путей. Изучая влияние антибактериальных препаратов на адгезивность эпителиальных клеток, мы использовали их средние терапевтические концентрации.

Как показали полученные данные, у больных пиелонефритом адгезивность эпителиальных клеток значительно выше, чем у здоровых детей. Адгезивная способность клеток буккального эпителия не различалась в группах больных с острым и хроническим течением заболевания, с наличием или отсутствием обструктивных нарушений органов мочевой системы. Высокая адгезивность эпителия может предрасполагать к инфицированию мочевых путей и способствовать возникновению воспалительного процесса.

Кроме того, оказалось, что все изученные антибактериальные препараты угнетают адгезивные свойства эпителиальных клеток, но степень угнетения адгезивности под влиянием различных препаратов была неодинаковой. Наиболее значительно адгезивность снижалась под влиянием бисептола. После инкубации эпителиальных клеток с бисептолом их адгезивность снижалась практически до нуля, и только единичные клетки сохраняли эту способность.

Таким образом, для противорецидивной профилактики пиелонефрита можно применять бисептол (триметоприм-сульфаметоксазол). Препарат назначают однократно на ночь в малых дозах (1/4–1/2 суточной) непрерывно в течение не менее 3 месяцев после выписки больного из стационара. Такой метод противорецидивной профилактики показан детям с медленным типом ацетилирования, при латентном течении пиелонефрита и отсутствии обструкции в органах мочевой системы. При этом достаточно высокая концентрация препарата, согласно нашим данным, обусловлена его медленным метаболизмом и низкой связывающей способностью альбумина у больных пиелонефритом, из-за увеличенного уровня конформационно-измененного сывороточного альбумина. Терапевтический эффект бисептола при противорецидивной профилактике объясняется угнетением адгезивных свойств эпителиальных клеток, что препятствует реинфицированию мочевых путей, а не бактерицидным или бактериостатическим действием препарата. Больным с рецидивирующим течением хронического пиелонефрита противорецидивное лечение следует проводить прерывистым назначением (на 7–10 дней) химиопрепаратов в течение не более 3 месяцев после выписки из стационара.

Таким образом, при микробно-воспалительных заболеваниях мочевой системы у детей применение бисептола является достаточно эффективным при неосложненном течении инфекции мочевых путей и больных необструктивным пиелонефритом. Лечение детей с инфекцией мочевой системы бисептолом укорачивает сроки нормализации анализов мочи и продолжительность стационарного лечения. Бисептол в таблетках можно рекомендовать в широкую клиническую практику для лечения микробно-воспалительных заболеваний мочевой системы у детей.

 

Литература

  1. Майданник В. Г. Клінічні рекомендації з антибактеріальної терапії пієлонефриту у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія.— 2003.— № 3.— С. 16–27.
  2. Майданник В. Г., Бурлай В. Г., Кампи Ю. Ю. Критерии диагностики и антибактериальная терапия пиелонефрита у детей // Клиническая антибиотикотерапия.— 2003.— № 3.— С. 25–32; 2003.— № 4.— С. 19–21.
  3. Сергеева Т. В., Комарова О. В. Инфекция мочевыводящих путей у детей // Вопр. современ. педиатрии.— 2002.— № 1.— С. 49–53.
  4. Deshpande P. V., Verrier Jones K. An audit of RCP guidelines on DMSA scanning after urinary tract infection. Arch. Dis. Child.2001; 84: 324–7.
  5. Kuang-Yen Lin, Nan-Tsing Chiu, Mei-Ju Chen et al. Acute pyelonephritis and sequelae of renal scar in pediatric first febrile urinary tract infection. Pediatr. Nephrol. 2003; 18 (4): 362–5.
  6. Berg U. B., Johansson S. B. Age as a main determinant of renal function damage in urinary tract infection. Arch. Dis. Child.1983; 58: 963–9.
  7. Smellie J. M., Ransley P. G., Normand I. C. S. et al. Development of new renal scars; a collaborative study. Brit. Med. J.1985; 290: 1957–60.
  8. Bergman D. A., Baltz R. D., Cooley J. R. et al. The diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics 1999; 103 (4): 843–52.
  9. Larcombe J. Urinary tract infection in children. Brit. Med..J. 1999; 319: 1173–5.
  10. Sackett D. L., Rosenberg W. M. C., Gray J. A. M. et al. Evidence based medicine: what it is and what isn’t//BMJ.— 1996.— Vol. 312.— P. 71–72.

На правах рекламы





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика