Логотип журнала "Провизор"








Новые препараты для лечения неврологических заболеваний

Мемантина гидрохлорид

Мемантина гидрохлорид (Namenda; производитель Forest/Merz) — защищает нейроны от поражения, вызываемого повышенной активностью рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA), которая связана с целым рядом нейродегенеративных заболеваний. Это первый препарат, одобренный FDA для лечения болезни Альцгеймера от средней до тяжелой степени.


 

Апрепитант

Апрепитант (Emend; производитель Merck) — первый препарат нового класса антагонистов рецептора нейрокинина-1, способствующего появлению тошноты и рвоты. В марте 2003 г. этот препарат был одобрен FDA для применения в сочетании с другими противорвотными средствами в качестве профилактики тошноты и рвоты, сопровождающих первичные и повторные курсы химиотерапии с применением средств с сильным эметогенным действием.


 

Палоносетрона гидрохлорид

Палоносетрона гидрохлорид (Aloxi; производитель Helsinn Healthcare/MGI Pharma) является представителем класса антагонистов рецептора 5-HT3 в группе противорвотных препаратов. В июле 2003 г. он был одобрен FDA для профилактики острых приступов тошноты и рвоты при первичной и повторной химиотерапии средне- и высокоэметогенными препаратами, а также для профилактики острой и отложенной тошноты и рвоты при химиотерапии среднеэметогенными препаратами.


МЕМАНТИНА ГИДРОХЛОДРИД

Торговое название: Namenda.
Производитель: Forest/Merz.
Одобрен: 16 октября 2003 г.
Заболевание: болезнь Альцгеймера.
Действие: антагонист рецептора N-метил-d-аспартата.

Болезнь Альцгеймера, которой страдают около 15 миллионов человек во всем мире, представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей памяти и когнитивной функции [1]. В настоящее время нет ни одного одобренного препарата, который воздействовал бы на механизмы, лежащие в основе развития болезни. Основными средствами лечения болезни Альцгеймера сейчас являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которые тормозят расщепление ацетилхолина и тем самым препятствуют характерному для болезни Альцгеймера нарушению холинергической нейротрансмиссии [1]. Такие препараты одобрены для лечения легкой и среднетяжелой степени болезни Альцгеймера, но пока не используются для лечения на более поздних стадиях заболевания.

Основы разработки

Рецептор N-метил-d-аспартата (NMDA) представляет собой один из трех видов управляемых лигандами ионных каналов на нейронах, реагирующих на глютамат, главный возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающих [2]. Связывание глютомата и ко-агониста глицина необходимо для открытия каналов, через которые проникают внутрь ионы кальция. Кроме места связывания глицина, у канала есть и другие модуляторные центры (рис. 1а).

 

Рисунок 1. Гефитиниб

а) упрощенная схема передачи сигнала через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [3, 4]. Связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора. Это приводит к аутофосфорилированию рецептора, которое ингибируется гефитинибом.

b) Структура гефитиниба и его действие (in vitro) как ингибитора различных тирозинкиназ [9]. МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа; TGF — трансформирующий фактор роста; TK — домен тирозинкиназы.

 

Рецепторы NMDA играют важную физиологическую роль в процессах обучения и запоминания. Чрезмерная активность этих рецепторов, обусловленная повышенным выделением глютамата, приводит к избыточному накоплению кальция, которое вызывает отмирание нейронов (это явление известно под названием «эксайтотоксичность») [2]. Существует множество данных, подтверждающих, что эксайтотоксичность, опосредованная NMDA, играет важную роль в целом ряде нейродегенеративных заболеваний, как острых (инсульт), так и хронических (болезнь Альцгеймера). В связи с этим усилия ученых были направлены на разработку антагонистов NMDA для лечения таких заболеваний [2, 3]. Клинические испытания первого поколения антагонистов NMDA разочаровали, в основном, из-за побочных реакций со стороны ЦНС (например, галлюцинации). Однако позже были созданы антагонисты NMDA с лучшей переносимостью, в частности, мемантин.

Свойства препарата

Мемантин (рис. 1б) впервые был синтезирован компанией Eli Lilly в начале 60-х как потенциальное антидиабетическое средство, однако он оказался неэффективным в снижении уровня содержания сахара в крови [4]. Позже выяснилось, что мемантин способен воздействовать на ЦНС, и в 1986 г. в Германии были организованы клинические испытания этого препарата в лечении деменции, однако только в 1989 г. было установлено, что по механизму терапевтического действия мемантин является именно антагонистом рецептора NMDA [3, 5]. В 1989 г. компания Merz начала распространять мемантин, одобренный в Германии для лечения деменции.

Мемантин представляет собой неконкурентный антагонист NMDA с низким сродством к рецептору, однако он не вызывает таких побочных реакций со стороны ЦНС, как другие антагонисты NMDA [3]. Было высказано предположение, что это объясняется высокой вольт-зависимостью и скоростной разблокирующей кинетикой мемантина, благодаря которым мемантин тормозит только патологическое, а не физиологическое активирование рецепторов NMDA [3].

В июне 2000 г. компании Merz и Forest объявили о заключении соглашения о совместной разработке и распространении в США мемантина для лечения болезни Альцгеймера и других нарушений ЦНС. Было проведено несколько клинических испытаний, в т. ч. III фаза испытаний для лечения среднетяжелой и тяжелой степени болезни Альцгеймера [6, 7].

Клинические данные

Мемантина гидрохлорид применяется в начальной дозировке 5 мг один раз в день перорально с еженедельным повышением дозы на 5 мг в день до 20 мг в день (2 раза в день по 10 мг). Эффективность препарата в таком режиме дозирования при среднетяжелой и тяжелой степени болезни Альцгеймера оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях [7]. Когнитивную функцию оценивали с помощью специального набора тестов (Severe Impairment Battery), в который входят тесты на внимание, языковые навыки, ориентирование, память и т. п. Повседневные функции также оценивались с помощью специальных тестов (ADCS-ADL).

Первое исследование продолжалось 28 недель; в нем принимали участие 252 пациента с предварительным диагнозом — болезнь Альцгеймера среднетяжелой и тяжелой степени. У пациентов, получавших мемантина гидрохлорид, наблюдалось существенное улучшение как когнитивной, так и повседневных функций по сравнению с пациентами плацебо-группы [6, 7].

Второе исследование продолжалось 24 недели; в нем приняли участие 404 пациента с предварительным диагнозом — болезнь Альцгеймера среднетяжелой и тяжелой степени, которые ранее проходили лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы донепезилом (Aricept; производитель Pfizer/Eisai) в течение, как минимум, шести месяцев и которые получали постоянную дозу донепезила в течение последних трех месяцев [7]. Пациенты, получавшие мемантина гидрохлорид и донепезил, демонстрировали существенное улучшение как когнитивной, так и повседневных функций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и донепезил [7].

В обоих исследованиях у пациентов наблюдалось продолжение деградации, однако замедление этого процесса и даже некоторое улучшение у пациентов, получавших мемантина гидрохлорид, было более выраженным [7].

Показания

Мемантина гидрохлорид предназначен для лечения среднетяжелой и тяжелой деменции по типу болезни Альцгеймера [17].

Анализ рынка

За последние семь лет ситуация в лечении болезни Альцгеймера изменилась к лучшему, в основном благодаря появлению на рынке ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ): донепезила (Aricept; производитель — Pfizer/Eisai), ривастигмина (Exelon; производитель Novartis) и галантамина (Reminyl; производитель Janssen). В 2003 г. совокупный объем продаж этих трех препаратов на семи основных фармрынках превысил 900 млн долл. Однако эти препараты так и не смогли решить некоторые важные задачи в лечении болезни Альцгеймера. Самым существенным недостатком ингибиторов АХЭ является их неспособность останавливать прогрессирование заболевания и восстанавливать когнитивную функцию. Эти препараты лишь замедляют развитие симптомов. Кроме того, значительная часть пациентов плохо переносит побочное действие этих препаратов. И, наконец, ингибиторы АХЭ допущены к применению только у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью болезни Альцгеймера, которых в семи основных странах, потребляющих фармацевтическую продукцию (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и Япония), насчитывается около 3,7 млн, а еще 1,7 млн с тяжелой формой заболевания лишены возможности лечения [8].

Новые возможности

Недавнее появление мемантина на рынках США и Европы (за исключением Германии, где мемантин продается с 1989 г.) открывает новые терапевтические возможности для пациентов с тяжелой степенью болезни Альцгеймера. Мемантин можно использовать в сочетании с ингибиторами АХЭ или, как их альтернативу, для пациентов с непереносимостью этих препаратов или невосприимчивых к их действию. Мемантин продемонстрировал умеренную эффективность в ходе клинических испытаний. По всей видимости, он не влияет на основные причины болезни Альцгеймера: амилоидные бляшки и нейрофибриллярные узлы. Однако серьезная потребность в новом терапевтическом средстве и благоприятный профиль побочных эффектов заставили FDA одобрить мемантин как первое лекарственное средство с доказанной эффективностью в лечении среднетяжелых и тяжелых симптомов болезни Альцгеймера.

Перспективы рынка

В течение одного-двух лет мемантин будет занимать исключительное положение на рынке средств для лечения среднетяжелой и тяжелой степени болезни Альцгеймера. Кроме того, компания Forest объявила о своем намерении подать заявку на одобрение мемантина для применения при легкой степени болезни Альцгеймера, как только будет закончена III фаза клинических испытаний. Следовательно, доля мемантина на рынке в этот период будет стремительно расти. Несмотря на насыщенность рынка средств для лечения легких форм болезни Альцгеймера, ожидается, что объемы продаж мемантина будут довольно высокими. По данным клинических исследований, комбинированная терапия мемантином и донепезилом более эффективна, чем монотерапия донепезилом [7]. Многие эксперты предсказывают, что, благодаря более гибкой, чем в Европе, политике страховых компенсаций, в США мемантин будет применяться не только как монотерапия для среднетяжелой и тяжелой степени болезни Альцгеймера, но и как дополнение к ингибиторам АХЭ. Европейские эксперты более сдержаны в своих прогнозах относительно применения мемантина в комбинированной терапии из-за высокой стоимости и умеренной эффективности препарата.

Мемантину придется выдерживать конкуренцию на нескольких фронтах. Производители ингибиторов АХЭ планируют распространить область применения этих средств и на тяжелую степень болезни Альцгеймера. Клинические испытания ведутся уже давно, так что эти изменения могут быть одобрены в течение года. Более того, сейчас появляются средства, потенциально способные воздействовать на механизм развития заболевания, уменьшая количество амилоидных бляшек (табл. 1). Если эти средства окажутся эффективными, это станет переворотом в лечении болезни Альцгеймера. С появлением надежных диагностических средств акцент сместится на лечение заболевания на более ранних стадиях, когда легче остановить процесс формирования бляшек. Если препараты, воздействующие на механизм развития болезни Альцгеймера, появятся на рынке, на долю мемантина и ингибиторов АХЭ останется небольшое количество пациентов с поздними стадиями заболевания.

 

Таблица. Некоторые препараты, разрабатываемые для лечения болезни Альцгеймера

Препарат Класс Стадия испытаний Производитель
Phenserine Ингибитор ацетилхолинэстеразы и ингибитор формирования Аβ II/III фаза Axonyx
Clioquind Ингибитор агрегации Аβ II фаза Prana Biotechnologx
Alzhemed Ингибитор агрегации Аβ II фаза Neurochem
Несколько Ингибиторы β-секретазы Доклинические исследования Elan/Pfizer
Несколько Вакцины Аβ Доклинические исследования Несколько, в том числе: Elan/Wyeth, Eli Lilly, Novartis/Gytos, Mindset

Аβ — амилоид-β

 

По всей вероятности, мемантин будет применяться, в основном, как составляющая комбинированной терапии (по большей части, в США). Прогнозируется рост объемов продаж препарата с 33 млн долл. в 2004 г. до 350 млн долл. в 2014 г. (рис. 2).

 

Рисунок 2. Рынок препаратов для лечения болезни Альцгеймера

Другие препараты — средства для лечения осложнений болезни Альцгеймера (например, антидепрессанты и нейролептики). За пределами США мемантин распространяют компании Lundbeck (под маркой Ebixa) и Merz (под маркой Axura). Данные приведены для шести ведущих фармрынков мира (США, Франция , Италия, Испания, Великобритания и Япония).

 

Компания Forest намерена расширить список показаний к применению мемантина, включив в него, в частности, болевой синдром. Препарат проходит II фазу клинических испытаний. Если мемантин займет свое место на рынке средств против болевого синдрома, объем его продаж может превысить 1 млрд долл. В то же время, учитывая растущую конкуренцию на рынке средств для лечения болезни Альцгеймера, на этом рынке максимальный годовой объем продаж мемантина будет более скромным и достигнет 400–600 млн долл.

Информация по мемантина гидрохлориду основана на материалах статьи: Witt A., Macdonald N., Kirkpatick P. Memantin hydrochloride/Nature Reviews Drug Discovery 3, 2004.


АПРЕПИТАНТ

 
 

Торговое название: Emend.
Производитель: Merck.
Одобрен: 26 марта 2003 г.
Заболевание: тошнота и рвота, вызванная высокоэметогенной химиотерапией.
Действие: антагонист рецептора нейрокинина-1.

Рвота и тошнота — одни из самых неприятных побочных явлений при химиотерапии рака, поэтому нужны действенные средства для профилактики этих явлений. В этот раз усилия разработчиков были направлены на блокирование рецепторов нейротрансмиттеров в рвотном центре ствола мозга [9, 10]. Препараты, блокирующие рецептор 5-HT, эффективно предотвращают острую (в течение суток) рвоту, вызываемую применением таких высокоэметогенных средств, как, например, цисплатин, однако в профилактике отложенной рвоты, вызываемой теми же средствами, они намного менее эффективны [9].

Нейрокинин-1 (известный также как субстанция Р) представляет собой нейропептид с целым рядом функций в нервной системе (в частности, он участвует и в рвотном рефлексе). Поэтому у антагонистов рецептора нейрокинина-1, таких как апрепитант, есть несколько потенциальных областей применения [11, 12]. Апрепитант проявил способность предотвращать острую и отложенную рвоту, вызванную применением цисплатина, в экспериментах на лабораторных животных, после чего были организованы клинические испытания данного препарата в профилактике тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией.

В испытаниях принимали участие пациенты, получающие химиотерапию эметогенными препаратами, в том числе цисплатином [13, 14]. Апрепитант применялся перорально как дополнение к стандартному режиму антагонистов рецептора 5-HT3 и кортикостероидов. Полный эффект (отсутствие рвоты) наблюдался у значительно большего количества пациентов, получавших апрепитант, чем у получавших только стандартные средства [13, 14]. Апрепитант, в сочетании с другими противорвотными средствами, предназначен для профилактики острой и отложенной тошноты и рвоты при начальных и повторных курсах высокоэметогенной химиотерапии, в том числе большими дозами цисплатина [14].


ПАЛОНОСЕТРОНА ГИДРОХЛОРИД

 
 

Торговое название: Aloxi.
Производитель: Helsinn Healthcare/MGI Pharma.
Одобрен: 25 июля 2003 г.
Заболевание: тошнота и рвота, вызванные эметогенной химиотерапией.
Действие: антагонист рецептора 5-НТ3.

Для химиотерапии раковых заболеваний, особенно с применением таких средств, как цисплатин, характерна высокая частота тошноты и рвоты — одних из наиболее неприятных для пациентов побочных явлений. [9]. Тошноту и рвоту можно квалифицировать как острые (в течение 24 часов) или отложенные (по истечении 24 часов).

Изучение роли серотонина (5-НТ) в патофизиологии рвоты привело к созданию антагонистов рецептора 5-НТ3. В 90-х годах это был значительный шаг вперед в профилактике острой тошноты и рвоты при химиотерапии. Действие этих препаратов основано на блокировании процесса связывания 5-НТ с рецепторами, инициирующими рвотную реакцию. Палоносетрон является высокоизбирательным и мощным антагонистом рецепторов 5-НТ3 с длинным окончательным периодом полувыведения.

В ходе клинических испытаний было проведено сравнение палоносетрона гидрохлорида (раствор для внутривенных инъекций) и других антагонистов рецепторов 5-НТ3. В исследованиях принимали участие пациенты, получающие курс средне- или высокоэметогенной химиотерапии [17, 18]. По результатам исследования, палоносетрон показан для профилактики острой тошноты и рвоты при начальных и повторных курсах средне- и высокоэметогенной химиотерапии, а также для профилактики отложенной тошноты и рвоты при начальных и повторных курсах среднеэметогенной химиотерапии [17].

Литература

  1. Mayeux, R. & Sano, M. Treatment of Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 341, 1670–1679 (1999).
  2. Kemp, J. A. & McKernan, R. M. NMDA receptors as drug targets. Nature Neurosci. 5, 1039–1042 (2002).
  3. Parsons, C. G., Danysz, W. & Quack, G. Memantine is a clinically well-tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of the preclinical data. Neuropharmacology 38, 735–767 (1999).
  4. Gerzon, K. et al. The adamantyl group in medicinal agents. I. Hypoglycemic N-arylsulfonyl-NЃЊ-adamantylureas. J. Med. Chem. 6, 760–763 (1963).
  5. Bormann, J. Memantine is a potent blocker of N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor channels. Eur. J. Pharmacol. 166, 591–592 (1989).
  6. Reisberg, B. et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 348, 1333–1345 (2003).
  7. FDA Drug Approvals List [online] (cited 10 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/021487lbl.pdf> (2003).
  8. Alzheimer’s Disease (Decision Resources, Waltham, Massachusetts, Pharmacor, 2004).
  9. Tavorath, R. & Hesketh, P. J. Drug treatment of chemotherapyinduced delayed emesis. Drugs 52, 639–648 (1996).
  10. Navari, R. M. et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1 receptor antagonist. N. Engl. J. Med. 340, 190–195 (1999).
  11. Rupniak, N. M. J. & Kramer, M. S. Discovery of the antidepressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists. Trends Pharmacol. Sci. 20, 485–490 (1999).
  12. Hale, J. J. et al. Structural optimization affording 2-(R)- (1-(R)-3,5 bis(trifluoromethyl)phenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl) methylmorpholine, a potent, orally active, long-acting morpholine acetal human NK-1 receptor antagonist. J. Med. Chem. 41, 4607–4614 (1998).
  13. Hesketh, P. J. et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin — the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J. Clin. Oncol. 21, 4112–4119 (2003).
  14. Emend prescribing information [online] (cited 12 April 2004) <http://www.emend.com/emend/shared/documents/pi.pdf> (2003).
  15. Clark, R. D. et al. 2-(quinuclidin-3-yl)pyrido[4,3-b]indol-1-ones and isoquinolin-1-ones. Potent conformationally restricted 5-HT3 receptor antagonists. J. Med. Chem. 36, 2645–2657 (1993).
  16. Eglen, R. M. et al. Pharmacological characterization of RS 25259–197, a novel and selective 5-HT3 receptor antagonist, in vivo. Br. J. Pharmacol. 114, 860–866 (1995).
  17. Aloxi prescribing information [online] (cited 12 April 2004) <http://www.aloxi.com/images/downloads/pi.pdf> (2003).
  18. Gralla, R. et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann. Oncol. 14, 1570–1577 (2003).




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика