Логотип журнала "Провизор"








Нейропептид Семакс — лекарство XXI века

(история создания и изучения)

И. П. Ашмарин, зав. кафедрой физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, академик РАМН;
Л. А. Андреева, зав. сектора нейропептидов Института молекулярной генетики РАН;
А. В. Немерский, генеральный директор МФП ООО «Ватрос»;
Н. Ф. Мясоедов, зам. директора Института молекулярной генетики РАН, академик РАН

В современную эпоху очевидна необходимость создания лекарственных средств, повышающих эффективность умственного труда в сложных условиях, с одной стороны, и не обладающих негативными побочными воздействиями — с другой. Современная медицина располагает довольно широким перечнем психостимуляторов, однако ни один из них не сочетает одновременно высокую эффективность, длительность действия, скорость наступления эффекта и отсутствие негативных последствий. В поисках таких средств исследователи обращаются к возможному использованию эндогенных регуляторов организма или соединений, являющихся близкими их аналогами. В первую очередь внимание привлекают регуляторные пептиды.

Одним из перспективных направлений в этой области являются исследования по созданию лекарственных средств на основе аналогов фрагмента адренокортикотропного гормона, в частности фрагмента 4–10 аминокислотной последовательности адренокортикотропного гормона АКТГ(4–10).

Начало этим исследованиям положено в 60-х годах прошлого столетия. Де Видом и его сотрудниками была показана способность коротких пептидов, в частности содержащих 7 аминокислот АКТГ(4–10), стимулировать обучение белых крыс, не обладая при этом гормональной активностью. Однако использование этих пептидов в медицинских целях оказалось невозможным из-за крайней нестабильности в организме. Начались обширные работы по созданию аналогов АКТГ(4–10). Большой цикл исследований АКТГ(4–10) и его фрагментов, наряду с выявлением их способности стимулировать запоминание в опытах на экспериментальных животных, показал невозможность их практического использования. Как уже упоминалось, главным недостатком природных фрагментов АКТГ является кратковременность действия. Наши попытки продлить действие АКТГ(4–10) посредством повышения доз встретили препятствие в виде колоколообразной зависимости «эффект—доза». Повышение доз до 0,5 мг/кг приводило к потере эффекта. Вместе с тем углубленное исследование активности АКТГ(4–10) позволило скорректировать укоренившееся к началу 80-х годов представление о преимущественном влиянии пептида на внимание. Было установлено также его существенное положительное влияние на консолидацию памяти.

Задача оказалась чрезвычайно сложной, так как большинство аналогов приобретало нежелательные свойства.

История создания Семакса связана с широким циклом исследований, инициированных в конце 70-х годов Министерством обороны СССР и Академией медицинских наук СССР с целью разработки наиболее физиологических и практичных средств для стимуляции функций мозга в экстремальных условиях.

В первую очередь мы выявили минимальный фрагмент адренокортикотропного гормона, который еще сохранял способность влиять на когнитивные функции животных, не обладая гормональной активностью, таким фрагментом оказался АКТГ(4–7). Далее мы сосредоточили усилия на модификации АКТГ(4–7), не связанной с введением неприродных аминокислот и каких-либо заместителей, не свойственных эндогенным регуляторным пептидам.

Для создания пролонгированной формы пептида мы использовали тот факт, что большинство экзо- и эндопептидаз с  низкой специфичностью, широко представленных в органах и тканях теплокровных, не расщепляют последовательности, обогащенные пролиновыми остатками. Специфические пролингидролазы имеются, во-первых, в относительно небольшом количестве, а во-вторых, сосредоточены главным образом в отдельных тканях.

Исходя из этих соображений, был синтезирован ряд аналогов с участками, обогащенными пролиновыми остатками с С-конца молекулы пептида. Оказалось, что аналог, содержащий С-концевой трипептид Pro-Gly-Pro, приводит как к наибольшему усилению эффекта, так и к его пролонгированию. Кроме того, направленность действия этого аналога при выработке навыка у животных сохранялась в широком интервале доз. Установленная предельная продолжительность действия оказалась в 50 раз больше, чем у природного АКТГ(4–10). Именно эта последовательность была избрана для создания лекарственного препарата и получила название Семакс (семь аминокислот).

Эксперименты на животных показали, что введение Семакса в низких дозах стимулирует обучение, ослабляет амнезию, нормализует кровообращение в головном мозге и оказывает антигипоксическое действие. Было проведено сравнительное изучение устойчивости Семакса, его окисленного по метионину аналога и нативного АКТГ(4–10) к действию протеаз сыворотки крови человека. Показано, что первичным актом деградации во всех случаях является отщепление N-концевого метионина аминопептидазой. Но если природный фрагмент довольно быстро деградирует до отдельных аминокислот, то Семакс, как и его окисленный аналог, образует достаточно стабильный интермедиат (без метионина), который и сам проявляет нейротропную активность того же спектра, что и Семакс.

Исследование продолжительности действия Семакса в опытах на белых крысах показало достоверную эффективность доз порядка 0,050 мг/кг в течение 20–24 часов.

Все это послужило основанием для детального изучения действия Семакса на мнестические и другие функции мозга белых крыс и в дальнейшем человека.

Принципиально важным для понимания центральных эффектов Семакса является оценка его способности проникать в мозг. Серия экспериментов, в которых использовался меченый тритием Семакс и система адекватных контролей, доказала, что в головной мозг экспериментальных животных после внутривенного введения проникает 0,01% введенного пептида. Это сравнимо с теми величинами, которые описаны для одного из разработанных голландскими исследователями активных аналогов АКТГ(4–10) — Org 2766 (~ 0,04%).

Сложная проблема, возникающая при попытках создания пептидных лекарств, — нахождение адекватного способа введения пептида в организм. По понятным причинам пероральное введение практически исключается, хотя нам и известны отдельные попытки создания аналогов, устойчивых даже при введении через желудочно-кишечный тракт.

 

После приема Семакса эффект наступает через 40 минут и длится 24 часа. Не обладает гормональной активностью. Не вызывает аллергию. Не вызывает привыкания. Не вызывает судорожной активности. Интоксикация не обнаружена при превышении терапевтической дозы в 14 000 раз.

 

При исследовании Семакса вначале использовался главным образом внутрибрюшинный, реже внутривенный и подкожный способы введения. Будучи весьма удобными в экспериментах на животных (позволяют точно соблюдать дозу препаратов), эти инвазивные способы далеко не всегда широко применяются в клинической практике. Особенно трудно использовать инвазивные способы при работе со здоровыми людьми вне клинических учреждений: операторами, диспетчерами, военнослужащими, спортсменами и т. д. По этим причинам были проведены специальные исследования интраназального способа введения Семакса. При интраназальном введении Семакс достоверно ускорял выработку условного пищедобывательного рефлекса в тех же дозах, что и при внутривенном введении. Аналогичные результаты были получены и при исследовании его антигипоксического действия. Это позволило рекомендовать интраназальный способ введения Семакса и обосновать лекарственную форму препарата. Затем началась большая многолетняя работа по созданию лекарственного препарата. Были проведены предклинические испытания Семакса, включающие исследования острой и хронической токсичности, мутагенной активности, аллергизирующего и иммунотоксического действия, гормональной активности, тератогенных и эмбриотоксических свойств, местнораздражающего действия. Во всех тестах была показана полная безопасность препарата.

На основании полученных данных была разработана лекарственная форма препарата Семакс, получившая название «Семакс — 0,1% раствор».

В дальнейшем были проведены исследования на добровольцах и клинические испытания Семакса. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации от 20 декабря 1994 года № 294 Семакс был зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска (регистрационное удостоверение № 94/294/10).

 

Приказом министра МЧС России Семакс 0,1% раствор включен в реабилитационные наборы поисково-спасательных служб.

 

Семакс — стимулятор умственной работоспособности. Тестирование эффективности профилактического применения Семакса для оптимизации работы операторов, занятых на интенсивном производстве, проводилось с участием сотрудников операторских служб Пермской ГРЭС. Было показано, что одноразовое интраназальное введение Семакса за 1–2 часа до тестирования приводило к значительному снижению количества ошибочных реакций операторов в конце рабочего дня. Повторное тестирование (на следующий день после приема Семакса) также показало снижение количества ошибок в группе испытуемых, принимавших Семакс, по сравнению с контрольной группой. В дальнейшем, кроме вышеописанных исследований, более 300 здоровых людей использовали Семакс для поддержания и стимуляции умственной работоспособности в сложных условиях.

Курсовое применение Семакса (7–10 дней) в дозах порядка 2–5 мг/сутки приводило к достоверному улучшению показателей ЭЭГ, микроциркуляции крови, а также параметров, характеризующих интеллектуально-мнестические функции у подавляющего большинства испытуемых. При этом не отмечалось каких-либо побочных негативных эффектов. Было сделано заключение, что Семакс обладает позитивным действием, проявляющимся в длительной стимуляции внимания и оперативной памяти у человека; в дальнейшем препарат был рекомендован для широкого применения в качестве лечебно-профилактического средства как стимулятор умственной работоспособности.

Последующие клинические исследования Семакса показали, что возможная сфера его применения значительно шире. Семакс проявлял высокую эффективность при лечении больных с тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения. Семакс используется в реанимационных отделениях и нейрохирургических клиниках для лечения пациентов после тяжелых травм, затянувшихся реанимационных мероприятий и операций с многочасовым наркозом. Семакс применяется для лечения пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения на фоне атеросклероза сосудов головного мозга с наследственно-дегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, хорея Гентингтона).

В перечне других клинически оцененных патологических состояний, корректируемых Семаксом, обращают на себя внимание данные офтальмологов при лечении атрофии глазного нерва, дистрофии сетчатки, глаукомы. Использование его в педиатрии показало, что Семакс целесообразно использовать детям с мозговыми дисфункциями.

Получены интересные результаты, свидетельствующие об эффективности включения Семакса в комплексную терапию мозгового инсульта. Применение Семакса в первые часы и сутки после возникновения инсульта позволяет улучшить прогноз заболевания, повысить выживаемость больных, ускорить восстановление двигательных и речевых функций. Было доказано, что большие дозы Семакса (150–300 мкг/кг) оказывают более выраженное антигипоксическое и нейротрофическое действие. Это обстоятельство привело к необходимости создания нового лекарственного средства, в первую очередь для терапии ишемического инсульта. Была создана новая лекарственная форма, получившая название «Семакс — капли назальные 1%».

 

Применение Семакса в первые часы ишемического инсульта снижает летальность в 3 раза.

Сокращает сроки восстановления жизненно важных функций с 6–8 до 3–5 суток.

Позволяет уменьшить период госпитализации с 25–28 до 17–19 суток.

Увеличивает количество больных в удовлетворительном состоянии при выписке до 43% против 23% в группе сравнения.

Снижает проявления тяжелых нарушений в 2 раза по сравнению с контрольной группой.


Применение препарата нейропептидной природы Семакса в первые часы и дни острого церебрального инсульта. Метод. рекомендации каф. фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики РГМУ / Скворцова В. И., Стаховская Л.В., Ефремова Н. М., Платонова И. А., Шамалов Н. А.— М., 2003.

 

Наряду с клиническими исследованиями продолжаются работы по изучению молекулярных механизмов действия Семакса. Были получены данные о способности Семакса увеличивать выживаемость холинергических нейронов в первичных культурах, полученных из переднего мозга крыс.

Позже было показано, что при интраназальном введении меченого Семакса через 15 мин в ткани мозга обнаруживается неразрушенный Семакс, причем наибольшее количество пептида обнаруживается в подкорковых структурах мозга. Расчеты показали, что при интраназальном введении в мозг проникает порядка 1–3% от общего количества. Дальнейшие исследования выявили влияние Семакса на уровень нейротрофических факторов в мозге крыс. Было показано, что Семакс увеличивает уровень этих факторов в различных структурах мозга. Возрастание уровня нейротрофинов может лежать в основе нейропротекторных эффектов Семакса.

Учитывая, что в Российской Федерации нет предприятий, освоивших серийный выпуск пептидных лекарственных препаратов, в Институте молекулярной генетики РАН накоплен большой опыт по выпуску опытных серий препарата «Семакс — 0,1% раствор», а также институт укомплектован высококвалифицированными кадрами фармакологов, химиков, микробиологов, дирекция института в конце 1994 года приняла решение о создании в институте фармацевтического производства по выпуску лекарственного препарата «Семакс — 0,1% раствор». Объем производства был определен в 250 тыс. упаковок в год. Ориентиров очный объем выпуска на первые три года освоения производства препарата (1996–1999) определен в 30 тыс. упаковок. Требования к производственной документации были сформулированы таким образом, что при необходимости объем производства мог быть существенно увеличен. В соответствии с этим был разработан регламент на производство субстанции; разработана технологическая схема и опытно-промышленный регламент на производство «Семакса — 0,1% раствора», который прошел экспертизу и был согласован во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе. В соответствии с опытно-промышленным регламентом на производство «Семакса — 0,1% раствора» (капли в нос) был разработан проект опытно-промышленного участка на производство 250 тыс. флаконов в год при односменном режиме работы. Этот проект прошел экспертизу в специализированном экспертном базовом центре при ГИПРОНИИМЕДПРОМЕ. В соответствии с проектом в институте построен производственный участок по изготовлению лекарственного препарата «Семакс — 0,1% раствор», который укомплектован необходимым оборудованием, обучен персонал, создана группа технического контроля. Участок по производству препарата «Семакс — 0,1% раствор» принят всеми необходимыми инстанциями, в том числе Инспекцией по контролю качества лекарственных препаратов. На участке изготовлено семь опытных серий препарата «Семакс — 0,1% раствор», которые были представлены для предварительного контроля в Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю лекарственных средств. Согласно заключению этого института представленные образцы препарата «Семакс — 0,1% раствор» полностью соответствуют требованиям ВФС-42–2439–94, поэтому указанные препараты сняты с режима предварительного контроля. Одновременно в контрольный институт был направлен стандартный образец «Семакс-стандарт», изготовленный в соответствии с ВФС-42–2440–94, и после контроля аттестован в качестве государственного стандартного образца.

На основании проведенной работы Министерство здравоохранения и медицинской промышленности РФ разрешило Институту молекулярной генетики РАН производство, хранение и реализацию лекарственных средств (лекарственный препарат «Семакс — 0,1% раствор», капли в нос). Лицензия № 000285, серия М от 28 марта 1996 года. Эта дата считается началом промышленного выпуска препарата «Семакс — 0,1% раствор». К настоящему времени в Институте молекулярной генетики РАН выпущено более 1 млн упаковок препарата.

Препарат Семакс награжден золотыми медалями на 48-й и 50-й всемирных выставках в Брюсселе, золотой медалью международного салона промышленной собственности «Архимед-2000» и «Архимед 2001», дипломом на научно-промышленной выставке «Технология из России-2000», дипломом на международной выставке «Планета и здоровье» (2000), золотыми медалями на I и II международных салонах инноваций и инвестиций (2001 и 2002), Гран-при на V международном салоне промышленной собственности «Архимед-2002», дипломом на 93-м международном салоне изобретений «Concours- Lepine» (Париж, 2002). Работа по созданию этого препарата, организация его производства и внедрение в клиническую практику удостоена премии Правительства РФ за 2001 год.

Исследование спектра клинического воздействия и молекулярно-клеточных механизмов Семакса активно продолжается, но уже сейчас очевидно, что препарат занял достойное место в фармакологии XXI века.

Начиная с 2001 года в Институте молекулярной генетики РАН начаты работы по организации выпуска лекарственного препарата «Семакс капли назальные — 1%». Очень важным в этой работе оказалось получение Институтом молекулярной генетики РАН грантов РФФИ № 2002–04–08048-ИННО и ООО «Медико-фармацевтическим предприятием «Ватрос» гранта Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере № 3617 «Разработка, создание производства и внедрение в клиническую практику нового противоинсультного препарата «Семакс капли назальные — 1%». В 2002 году разработан промышленный регламент на производство этого препарата, создан производственный участок, оснащенный необходимым оборудованием, подготовлен персонал и освоено производство. В 2003 году получена лицензия на производство, выпущены опытные партии, которые прошли контроль в Институте контроля качества лекарственных препаратов. С  начала 2004 года лекарственный препарат «Семакс капли назальные — 1%» выпускается серийно и имеется в продаже в аптечной сети. Одновременно проводится большая работа по ознакомлению и способу применения этого препарата с лечащими врачами и фармацевтами.

Совместно с ИМГ РАН с 1997 года в проведении исследовательских работ, производстве и продвижении на фармацевтический рынок лекарственного препарата с торговой маркой «Семакс» участвует ООО «Медико-фармацевтическое предприятие «Ватрос». В 1998 году ООО МФП «Ватрос» было проведено изучение токсичности и местнораздражающего действия препарата «Семакс — 0,1% раствор» на неполовозрелых животных, что позволило получить разрешение МЗ на применение препарата у детей старше 5 лет. В 2003 году с привлечением специалистов Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) проведен клинический эксперимент и разработаны методические рекомендации по применению препарата «Семакс капли назальные — 1%» в лечении острого церебрального инсульта.

 

Российская национальная ассоциация по борьбе с инсультом и Российское научно-практическое общество скорой и неотложной медицинской помощи включило Семакс 1% раствор в методические рекомендации для лечения инсульта различной этиологии на догоспитальном этапе.

 

В настоящее время МФП «Ватрос» с использованием возможностей Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи осуществляет исследовательские работы с последующей разработкой методических рекомендаций по применению препарата «Семакс капли назальные — 1%» при лечении ишемического инсульта на догоспитальном этапе. ООО МФП «Ватрос» проводится также комплекс организационно-технических мероприятий, направленных на расширение объемов реализации лекарственного препарата «Семакс — 1% раствор». В этих целях в сентябре 2003 года препарат был представлен на I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», а в октябре 2003 года на Российском научном форуме и 4-й международной специализированной выставке «Скорая помощь 2003». Научные публикации о препарате имеются в журналах «Неотложная терапия», «Журнале неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова» и др. Препарат рекомендован специалистами для включения в базисную терапию лечения ишемического инсульта в догоспитальной практике.

Таким образом, в результате многолетнего кропотливого труда российских ученых (биологов, химиков, медиков, фармакологов) и при многогранном взаимодействии организаций различной организационно-правовой формы был получен и внедрен в клиническую практику не имеющий аналогов в мире оригинальный отечественный лекарственный препарат.


Эксклюзивный дистрибьютор препарата в Украине ЗАО «Мегаполис»,
г. Киев Телефон бесплатной «горячей» линии — 8 800 501-49-10





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика