Логотип журнала "Провизор"








Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях:
ЧТО НОВОГО?

И. Г. Березняков
Харьковская медицинская академия последипломного образования

В 2003 г. в Украине и за рубежом был издан ряд новых документов, регламентирующих антибактериальную терапию (АБТ) внебольничных пневмоний (ВП). В нашей стране подписан новый приказ Министерства здравоохранения № 499, в основу которого лег проект, обсуждавшийся на последнем съезде фтизиатров и пульмонологов Украины [1]. В соседней России также под грифом Министерства здравоохранения опубликованы практические рекомендации для врачей по диагностике, лечению и профилактике ВП [2]. Наконец, в декабре 2003 г. Американское общество инфекционных болезней (IDSA) распространило собственные обновленные рекомендации по ведению больных с ВП [3]. Это, кстати, уже третий подобный документ, изданный IDSA за последние 5 лет!

Во всех упомянутых руководствах констатируется возможность лечения больных с ВП как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Обсуждение АБТ госпитализированных пациентов с ВП выходит за рамки настоящей работы. Основное внимание будет сосредоточено на критической оценке подходов к АБТ больных с ВП в амбулаторных условиях.

Прежде всего, кто из больных с ВП может лечиться дома? В соответствии с приказом № 499, эти пациенты относятся к двум группам. В I группу входят больные с нетяжелым течением заболевания, у которых отсутствуют сопутствующие заболевания и другие «модифицирующие» факторы. Под последними понимают обстоятельства, повышающие риск инфицирования отдельными возбудителями. Например, для Streptococcus pneumoniae таковыми могут быть возраст старше 65 лет, терапия β-лактамами на протяжении последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммунодефицитные заболевания/состояния (в том числе лечение системными глюкокортикостероидами), разнообразные сопутствующие заболевания внутренних органов. Для Pseudomonas aeruginosa перечень «модифицирующих» факторов существенно изменяется. Риск инфицирования этим микроорганизмом существенно возрастает при наличии «структурных» заболеваний легких (например, бронхоэктазов, муковисцидоза), длительном лечении системными глюкокортикостероидами (прием преднизолона в дозе 10 мг/сут и выше), терапии антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней на протяжении последнего месяца, истощении.

Во II группу также относят больных с нетяжелым течением ВП, но имеющих сопутствующие заболевания (хронические обструктивные болезни легких, почечная и сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, опухоли, сахарный диабет, хронические заболевания печени разной этиологии, психические нарушения, хронический алкоголизм) и/или другие «модифицирующие» факторы. В то же время признается, что примерно у 20% пациентов этой группы может возникнуть необходимость в госпитализации вследствие неэффективности амбулаторного лечения и/или обострения/декомпенсации сопутствующих заболеваний [1].

Выделение групп больных, которые могут лечиться дома, опирается прежде всего на клиническую оценку течения заболевания. Если состояние пациента не внушает опасений, его можно лечить амбулаторно; если же заболевание протекает тяжело, больной нуждается в госпитализации. Разделение пациентов с нетяжелым течением ВП на две подгруппы обусловлено различиями в перечне вероятных возбудителей болезни и их чувствительности к антибиотикам. В соответствии с этими обстоятельствами разработаны стандарты эмпирической АБТ (табл. 1).

 

Таблица 1. Антибактериальная терапия больных с ВП в амбулаторных условиях

Группа больных Вероятный возбудитель Препарат выбора Альтернативный препарат
I группа S. pneumoniae,
M. pneumoniae,
C. pneumoniae,
H. influenzae
Пероральный прием:
амоксициллин или макролид
Пероральный прием: доксициклин
II группа S. pneumoniae,
H. influenzae,
M. pneumoniae,
C. pneumoniae,
S. aureus,
M. catarrhalis,
семейство Enterobacteriaceae
Пероральный прием:
амоксициллин/клавулановая кислота или цефуроксим аксетил
Пероральный прием:
макролид или фторхинолон III–IV поколения, или цефтриаксон*

* Парентеральное введение цефтриаксона назначают в случае невозможности перорального приема других препаратов.

 

Очевидным недостатком представленных рекомендаций является тот факт, что они подготовлены, главным образом, на основании соответствующих зарубежных рекомендаций и не были проверены в отечественных условиях. По сложившейся еще в советские годы традиции выявление у больного пневмонии предполагало его обязательную госпитализацию. Несмотря на то, что возможность и целесообразность лечения значительной части пациентов с ВП в домашних условиях обсуждается на врачебных конференциях уже без малого 10 лет и была отражена в предшествующем приказе Министерства здравоохранения Украины от 30.12.1999 г. № 211, указанная выше традиция сохраняет свою живучесть, а в ряде случаев — поддерживается и административным ресурсом. Еще одна проблема — распространенное недоверие к «таблеткам» (т. е. к препаратам для приема внутрь) и преувеличение достоинств лекарств, предназначенных для парентерального использования. Отечественных исследований, посвященных изучению эффективности амбулаторного лечения пациентов с ВП антибиотиками для приема внутрь, а также определению доли больных среди всех пациентов с ВП, которые могут и хотят лечиться дома, до последнего времени не проводилось. Получить хоть в какой-то степени ответы на эти вопросы призвано начатое в конце прошлого года под руководством Украинской ассоциации за рациональное использование антибиотиков сравнительное исследование эффективности амоксициллина и азитромицина у больных с ВП, относящихся к I группе. Первые результаты этого исследования будут представлены 12–13 февраля 2004 г. в Харькове на VII ежегодной международной конференции на тему «Клиническая микробиология и антибактериальная терапия: проблемы и решения».

Чтобы оценить адекватность рекомендаций по эмпирической АБТ больных с ВП, целесообразно вспомнить о проблемах чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. В отличие от других лекарственных средств, антимикробные препараты действуют не на компоненты клеток человеческого организма (рецепторы), а на микроорганизмы. При этом каждый антибиотик уничтожает или тормозит рост и размножение всех чувствительных к нему бактерий — вне зависимости от того, повинны ли они в возникновении заболевания у пациента или нет. Поэтому формирование и совершенствование разнообразных и эффективных механизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам стало условием выживания микроорганизмов в изменившейся окружающей среде.

В принципе, суждение о чувствительности или резистентности того или иного возбудителя к конкретному антибиотику должно опираться на оценку вероятности успеха или неуспеха лечения инфекции, вызванной этим микроорганизмом, при использовании данного препарата. В рутинной клинической практике утвердилось упрощенное толкование понятия «резистентность». Так, если концентрация препарата, необходимая для подавления роста и размножения выделенного микроорганизма, ниже той, которая ожидается in vivo, то данный возбудитель трактуется как резистентный. В действительности дело обстоит намного сложнее. Клиническая эффективность зависит не только от активности конкретного антибиотика в отношении данного возбудителя, но и от фармакокинетических параметров (например, способности препарата проникать в очаг инфекции известной локализации и накапливаться там), состояния собственных защитных сил макроорганизма и других факторов [4].

Резистентность может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика, либо если эта мишень недоступна. β-лактамные антибиотики, например, для реализации антибактериального эффекта связываются с ферментами транс- и карбоксипептидазами, локализованными в стенках бактериальных клеток. Эти ферменты, получившие название пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), отсутствуют у микоплазм, лишенных клеточных стенок. Поэтому Mycoplasma spp. обладают природной устойчивостью к β-лактамам. Другой пример. Клеточная стенка большинства грамотрицательных бактерий непроницаема для макролидов. Указанные микроорганизмы также обладают природной устойчивостью к этому классу антибиотиков.

Предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам в клинических условиях обычно не представляет особых сложностей. Напротив, появление резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний.

Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам. Мутационная резистентность возникает спонтанно у отдельных представителей популяции бактериальных клеток. В отсутствие антибиотиков резистентные мутанты, как правило, не имеют преимуществ перед чувствительными бактериями в борьбе за существование. Более того, обслуживание приобретенной устойчивости требует дополнительных затрат питательных веществ, энергии и т. д. Назначение антибиотиков, однако, приводит к уничтожению чувствительных и пролиферации устойчивых бактерий, в результате чего в перспективе может сформироваться популяция, состоящая почти целиком из резистентных микроорганизмов. Селекция (отбор) этого типа приобретенной устойчивости под влиянием антибиотиков была неоднократно подтверждена у многих бактерий как in vitro, так и in vivo [5].

Антибиотики вносят свой вклад в селекцию резистентных штаммов/видов микроорганизмов и в том случае, когда антибактериальные препараты применяются правильно, и тогда, когда назначение их (либо режим дозирования, доза, длительность терапии и т. д.) не оправдано. Человечество вынуждено мириться с появлением какого-то количества резистентных штаммов/видов бактерий, когда антимикробная терапия проводилась правильно и цель — излечение пациента от бактериальной инфекции — достигнута. Однако нерациональная антимикробная терапия угрожает появлением огромного числа устойчивых микроорганизмов и рано или поздно может лишить человечество одного из его величайших завоеваний — антибиотиков [6].

Обсуждая проблему различий в локальных и региональных данных о резистентности возбудителей, следует учитывать несколько обстоятельств, а именно: распространенность устойчивости, ее выраженность и механизм. Остановимся сначала на значении распространенности резистентности.

Рекомендации по АБТ различных инфекций опираются на результаты микробиологических исследований по определению чувствительности к антибиотикам ключевых возбудителей этих заболеваний. Такие исследования позволяют отслеживать динамику изменения чувствительности микроорганизмов к основным антибактериальным средствам и вносить коррективы в стандарты терапии. В клинической практике следует различать резистентность возбудителей внебольничных и госпитальных (внутрибольничных) инфекций. Как правило, профиль резистентности возбудителей внебольничных инфекций существенно не различается в разных регионах страны, что связано с общими традициями использования антибиотиков в условиях одного государства. Поэтому результаты микробиологических исследований, полученные в каком-либо одном регионе, должны учитываться врачами, работающими в других регионах страны. Из этого правила могут быть исключения. Рассмотрим для примера ситуацию с чувствительностью пневмококков к макролидам.

В силу разных причин в Украине отсутствуют достоверные данные о распространенности антибиотикорезистентности пневмококков. Поэтому отечественные специалисты вынуждены учитывать результаты микробиологических исследований, выполненных в сопредельных государствах. На сегодняшний день самые высокие уровни резистентности S. pneumoniae к эритромицину в Европе выявлены во Франции (57,6%) и Венгрии (55,6%) [7]. В России же аналогичный показатель составляет 6,2–6,8% [8]. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что при небольшом уровне резистентности эффективность АБТ не снижается. Однако лечение становится неэффективным, когда количество резистентных штаммов превышает некий пороговый уровень. Для внебольничных пневмококковых инфекций этот показатель составляет примерно 20–30% [9]. Исходя из представленных выше данных, можно заключить, что в Венгрии макролиды утратили свою роль препаратов выбора в лечении пневмококковых инфекций, а в России — нет. Следовательно, логичным будет предположить, что макролиды сохраняют свое значение в лечении пневмококковых инфекций на большей части территории Украины, возможно, за исключением граничащего с Венгрией Закарпатья, — по крайней мере, до тех пор, пока не будет доказано обратное. К сожалению, возможность особых протоколов эмпирической АБТ больных с ВП в отдельных регионах Украины в проекте рекомендаций не предусматривалась [1] и отсутствует в новом приказе.

Значение выраженности резистентности можно проиллюстрировать на примере внебольничных пневмококковых пневмоний. В соответствии с критериями NCCLS (Национального центра по клиническим лабораторным стандартам США), пневмококки считаются чувствительными к пенициллину, если МПК этого антибиотика ≤ 0,06 мкг/мл, умеренно устойчивыми — при МПК 0,12–1,0 мкг/мл и резистентными — при МПК ≥ 2,0 мкг/мл. Однако назначение бензилпенициллина или аминопенициллинов в высоких дозах позволяет в клинических условиях преодолеть умеренную устойчивость пневмококков у больных с пневмониями, но не у пациентов с менингитом.

Вероятными причинами преодоления в клинических условиях (умеренной) резистентности in vitro являются:

  • изменение физиологического состояния микроорганизмов при инфекциях и повышение их чувствительности к антибиотикам;
  • метаболизм антибиотика в организме пациента в ряде случаев может потенцировать их фармакологическую активность;
  • противовоспалительные эффекты антибактериальных препаратов
  • неадекватность лабораторных критериев чувствительности [10].

В то же время выраженная резистентность пневмококков к пенициллину при ВП, по-видимому, имеет клиническое значение. В частности, у больных с пневмококковой пневмонией и МПК пенициллина ≥ 4 мг/л риск смертности после четвертого дня госпитализации в 7 раз выше, чем у пациентов с тем же заболеванием, но вызванным чувствительными к пенициллину штаммами пневмококков [11]. В ряде исследований продемонстрирована статистически значимая связь между инфицированием лекарственноустойчивыми S. pneumoniae (DRSP) и длительностью госпитализации [12], тяжестью пневмонии и наличием гнойных осложнений (эмпиема плевры; абсцесс легкого; остеомиелит) [13], хотя в других работах подобная взаимосвязь отсутствовала [11].

Для иллюстрации значения механизма резистентности можно обратиться к Staphylococcus aureus. Вскоре после внедрения пенициллина в клиническую практику были описаны штаммы стафилококков, нечувствительных к этому антибиотику. Механизм устойчивости заключался в приобретенной бактериями способности вырабатывать специальные ферменты, разрушающие β-лактамное кольцо природных и аминопенициллинов. Эти ферменты, получившие название β-лактамаз, оказались, к счастью, чувствительными к ингибиторам — веществам β-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью, способным необратимо связываться с β-лактамазами и таким образом подавлять их активность («самопожертвование»). Внедрение в клиническую практику ингибиторозащищенных аминопенициллинов (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат) дало клиницистам возможность преодолевать данный механизм устойчивости стафилококков.

Однако выработка ферментов, разрушающих или модифицирующих антибиотики — не единственный возможный механизм резистентности бактерий. Ускользать от антибактериального действия антибиотиков микроорганизмы могут, например, и в том случае, если сформируют новый метаболический путь взамен того, который подавляется антимикробным препаратом. Те же S.  aureus в результате мутации приобрели способность синтезировать дополнительный ПСБ. Этого оказалось достаточно и для полноценного синтеза клеточной стенки стафилококков, и для формирования устойчивости не только к антистафилококковым (метициллину и оксациллину), но и ко всем β-лактамным антибиотикам, включая карбапенемы. Средствами выбора при лечении инфекций, вызванных метициллинорезистентными S. aureus (MRSA), являются гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин.

Основными возбудителями нетяжелых ВП являются Streptococcus pneumoniae (пневмококки), Haemophilus influenzae (гемофильные палочки) и так называемые «атипичные» микроорганизмы (микоплазмы, хламидофилы, легионеллы). О резистентности атипичных бактерий известно мало: они, к счастью, остаются чувствительными к антибиотикам, способным в высоких концентрациях накапливаться внутри клеток человеческого организма — макролидам, доксициклину, многим фторхинолонам. Рассмотрим ситуацию с пневмококками и гемофильными палочками.

S. pneumoniae не вырабатывают пенициллиназу. Основная проблема современности — появление и распространение устойчивости пневмококков к пенициллину. Ключевой механизм устойчивости к пенициллину связан с модификацией мишени для действия данного препарата. Благодаря этому часть штаммов становится резистентной к цефалоспоринам III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). К сожалению, устойчивость к пенициллину нередко ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу [14]. Данные российских исследований свидетельствуют о том, что чувствительность пневмококков к пенициллину составляет 91%, причем только 2% штаммов являются высокоустойчивыми. При этом аминопенициллины (амоксициллин) и цефалоспорины III поколения сохраняют высокую активность (уровень чувствительности 98–99,5%). Не составляет пока проблемы и чувствительность к макролидам — 94–98%. В то же время, зарегистрировано значительное снижение чувствительности пневмококков к тетрациклину (27% резистентных штаммов) и ко-тримоксазолу (уровень устойчивости — 33%) [15]. Таким образом, при лечении пневмококковых инфекций в России (и, по-видимому, в Украине) оправдано использование -лактамов (аминопенициллинов и цефалоспоринов III поколения), макролидов и «новых» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, которые характеризуются высокой активностью даже в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину). Применение же тетрациклинов (доксициклин) и ко-тримоксазола при этих инфекциях сопряжено с высоким риском клинических неудач и должно быть, по крайней мере, приостановлено. Соответствующий комментарий в отношении доксициклина содержится в российских рекомендациях, но, к сожалению, отсутствует в украинских [1, 2].

Основной механизм устойчивости H. influenzae к аминопенициллинам (ампициллин, амоксициллин) связан с выработкой β-лактамаз. Модификация мишени действия имеет меньшее значение. В настоящее время в России резистентность H. influenzae к ампициллину составляет 4,9%, амоксициллин/клавуланату — 0,5%, цефотаксиму, азитромицину и ципрофлоксацину — 0. В то же время, к ко-тримоксазолу она превышает 15% [8]. В целом, пока нет оснований отказываться от какого-либо антибиотика, применяемого для лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом.

Сравнительная характеристика антибиотиков для амбулаторной АБТ больных с ВП представлена в табл. 2 [3, с изменениями].

 

Таблица 2. Достоинства и недостатки антибиотиков для амбулаторного лечения больных с ВП

Антибиотики Достоинства Недостатки
Макролиды Активны в отношении большинства распространенных возбудителей, включая атипичные бактерии. Резистентность S. pneumoniae к макролидам, по-видимому, не превышает 8% (возможно, за исключением Закарпатья). Описано появление резистентности in vitro во время лечения.
Резистентность S. pneumoniae in vitro может ввести в заблуждение (так называемый М-фенотип, видимо, клинического значения не имеет); концентрация антибиотика в альвеолярной жидкости или внутри клеток может иметь большее значение, нежели плазменные концентрации, которые используются для определения активности in vitro. Пневмококковая бактериемия, по-видимому, чаще встречается при инфицировании штаммами, резистентными к макролидам, нежели к β-лактамам или фторхинолонам.
Эффективность закономерно подтверждается в клинических исследованиях, в том числе в случаях инфицирования резистентными in vitro штаммами. Эритромицин плохо переносится и, по сравнению с «новыми» макролидами (азитромицин, кларитромицин) менее эффективен в отношении H. influenzae.
Азитромицин может назначаться 1 раз в сутки и хорошо переносится.  
Амоксициллин Антибиотик выбора для пероральной терапии заболеваний, вызванных пенициллиночувствительными S. pneumoniae. Не активен в отношении атипичных бактерий и микроорганизмов, вырабатывающих β-лактамазы
Активен в отношении 98% и более штаммов S. pneumoniae. Для преодоления умеренной резистентности пневмококков требуется применение высоких доз (3–4 г/сут).
Стандарт амбулаторного лечения больных с ВП во многих Европейских рекомендациях и рекомендациях CDC*. Количество недавних публикаций, документирующих эффективность, невелико.
Амоксициллин/
клавуланат
По сравнению с амоксициллином, спектр активности in vitro включает бактерии, вырабатывающие β-лактамазы (большинство штаммов H. influenzae, метициллиночувствительные S. aureus и анаэробы). Не активен в отношении атипичных бактерий.
Эффективность подтверждена в клинических исследованиях. По сравнению с амоксициллином дороже и чаще вызывает побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.
Стандарт амбулаторного лечения больных с ВП во многих Европейских рекомендациях и рекомендациях CDC*. Количество недавних публикаций, документирующих эффективность, сравнительно невелико.
Цефуроксим аксетил Активен в отношении 75–85% штаммов S. pneumoniae и фактически всех H. influenzae (данные США). Не активен в отношении атипичных бактерий.
Эффективность подтверждена в клинических исследованиях. Активность амоксициллина в отношении S. pneumoniae более предсказуема.
Доксициклин Активен в отношении атипичных бактерий и > 93% штаммов H. influenzae (российские данные). Резистентность S. pneumoniae в России > 25%.
Недорогой; обычно хорошо переносится. Количество недавних публикаций, документирующих эффективность, крайне ограничено; редко используется клиницистами.
Фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) Активны в отношении > 98% штаммов S. pneumoniae, включая резистентные к пенициллину. Опасения чрезмерного использования с риском возрастания резистентности среди S. pneumoniae; описаны случаи клинических неудач вследствие появления резистентности в процессе лечения и селекции резистентных штаммов (например, 23F), которые обычно устойчивы также к макролидам и β-лактамам.
Большое количество клинических исследований, подтверждающих эквивалентность или превосходство над традиционными альтернативными режимами АБТ; при мета-анализе установлено, что исходы заболевания при лечении фторхинолонами значительно лучше, чем при лечении β-лактамами или макролидами [16]. Стоимость выше, чем многих альтернативных антибиотиков (доксициклин, эритромицин и др.).
Активны в отношении H. influenzae, атипичных бактерий, метициллиночувствительных S. aureus.  

Примечание: *CDC — Центры по контролю за заболеваниями (США)

Выводы

  1. Антибиотиками выбора для амбулаторной терапии больных с нетяжелой ВП, не имеющих сопутствующих заболеваний, являются амоксициллин и макролиды. Применение доксициклина сопряжено с высоким риском клинических неудач и должно быть, по крайней мере, приостановлено.
  2. При амбулаторной терапии больных с нетяжелой ВП, имеющих сопутствующие заболевания или другие «модифицирующие» факторы, предпочтение следует отдавать пероральному приему амоксициллин/клавулановой кислоты или цефуроксим аксетила. Альтернативой -лактамам могут быть «новые» фторхинолоны. Предложение использовать макролиды в качестве альтернативы у этой группы больных представляется недостаточно обоснованным. Если пациент не способен принимать антибиотики внутрь (например, страдает синдромом нарушенного кишечного всасывания), но желает лечиться дома, допускается парентеральное ведение цефтриаксона в дозе 1–2 г 1 раз в сутки.
  3. Необходимо организовать и провести отечественные исследования, посвященные изучению распространенности и выраженности резистентности основных возбудителей ВП, эффективности амбулаторного лечения пациентов с ВП антибиотиками для приема внутрь, а также определению доли больных среди всех пациентов с ВП, которые могут и хотят лечиться дома. Полученные результаты помогут переоценить предлагаемые режимы терапии и внести необходимые коррективы.
  4. Гипотеза о целесообразности разработки для некоторых регионов Украины специальных протоколов по АБТ больных с ВП нуждается в микробиологической и клинической проверке.

Литература

  1. Фещенко Ю.І., Дзюблик О. Я., Мухін О. О. Негоспітальна пневмонія у дорослих (етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактерільна терапія) (проект рекомендацій) // Укр. хіміотер. журнал.— 2003.— № 1.— С. 3–22.
  2. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Яковлев С. В., Страчунский Л. С., Козлов Р. С., Рачина С. А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей.— Смоленск, 2003.
  3. Mandell L. A., Bartlett J. G., Dowell S. F., File T. M.Jr., Musher D. M., Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin. Inf. Dis. 2003; 37: 1405–33.
  4. Towner K. J. The problem of resistance. In: Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. Oxford, New York: Oxford University Press; 2001. p. 137–144.
  5. Березняков И. Г. Резистентность микробов к антибиотикам // Клин. антибиотикотер.— 1999.— № 1.— С. 27–31.
  6. Levy S. B. The challenge of antibiotic resistance. Scientific American 1998; 278: 32–39.
  7. Синопальников А. И., Гучев И. А. Макролиды: современная концепция применения // Рус. мед. журнал.— 2003.— № 11.— С. 88–93.
  8. Страчунский Л. С., Богданович Т. М. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. В кн.: Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н., ред. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии.— Москва: Боргес, 2002.— С. 32–9.
  9. Яковлев С. В. Стратегия применения антибиотиков в стационаре // Клин. антибиотикотер.— 2001.— № 5–6.— С. 3–10.
  10. Bishai W. J. The in vivo — in vitro paradox in pneumococcal respiratory tract infections. Antimicrob. Chemother. 2002; 49: 433–6.
  11. Ewig S., Ruiz M., Torres A., Marco F., Martinez J. A., Sanchez M. et al. Pneumonia acquired in the community through drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Am. J. Rasp. Crypt. Care Med. 1999; 159: 1835–42.
  12. Poufs J. F., Bremen R. F., Fickle R. R. & the Franklin County Pneumonia Study Group. JAMA 1996: 275: 194–8.
  13. Metlay J. P., Hofmann J., Cetron M. S., Fine M. J., Farley M. M., Whitney C. et al. Impact of penicillin susceptibility on medical outcomes for adult patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin. Infect. Dis. 2000; 30: 520–8.
  14. Сидоренко С. В. Механизмы резистентности микроорганизмов. В кн.: Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н., ред. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии.— Москва: Боргес, 2002.— С. 21–31.
  15. Козлов Р. С., Кречикова О. И., Сивая О. В., Ахметова Л. И., Вишнякова Л. А., Гугунидзе Е. Н. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-I) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.— 2002.— № 4 (3).— С. 267–277.
  16. Salkind A. R., Cuddy P. G., Foxworth J. W. Fluoroquinolone treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Ann. Pharmacother. 2002; 36:1938–43.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика