Логотип журнала "Провизор"








Новые противоопухолевые препараты

Гефитиниб

Гефитиниб (Iressa; производитель — AstraZeneca) — первый представитель нового класса препаратов-ингибиторов активности тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста в процессах роста и развития опухолей.

Одобрен FDA в мае 2003 года как монотерапевтическое средство для лечения пациентов с локализованным или метастатическим немелкоклеточным раком легких в тех случаях, когда химиотерапия доцетакселом или другими препаратами оказалась неэффективной.


 

Абареликс

Абареликс (Plenaxis; производитель — Praecis Pharmaceuticals) — представитель класса препаратов, блокирующих рецептор ЛГРГ (релизинг фактор лютеинизирующего гормона) и тормозящих выработку андрогенов, которые участвуют в развитии рака предстательной железы. В ноябре 2003 года препарат был одобрен FDA для паллиативного лечения пациентов с развитыми симптомами рака простаты, которым противопоказана терапия агонистами ЛГРГ и которые отказались от хирургического вмешательства.


 

Тоситумомаб и 131J тоситумомаб

Тоситумомаб — это мышиное моноклональное антитело, воздействующее на антиген CD20, который находится на поверхности нормальных и злокачественных B-клеток. Bexxar — препарат, основанный на тоситумомабе и 131J тоситумомабе (производитель — Corixa/GSK), был одобрен FDA в июне 2003 года для лечения пациентов с CD20 положительной фолликулярной неходжкинской лимфомой, резистентной к ритуксимабу, в случае рецидивов после химиотерапии.


 

Бортезомиб

Бортезомиб (Velcade; производитель — Millenium Pharmaceuticals) — первый представитель нового класса препаратов, которые уничтожают раковые клетки, ингибируя активность протеасомы 26 S, играющей важную роль в гомеостазе клеток. В мае 2003 года этот препарат был одобрен FDA для лечения множественной миеломы у пациентов, прошедших, как минимум, два курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.


ГЕФИТИНИБ

Торговое название: Iressa.
Производитель: AstraZeneca.
Одобрен: 5 мая 2003 года.
Заболевание: немелкоклеточный рак легких.

Цитотоксическая химиотерапия успешно применяется в лечении различных видов рака, однако ее возможности в борьбе с солидными опухолями ограничены из-за тяжелых побочных эффектов. Это особенно существенно в случае рака легких — основной причины смертности от онкозаболеваний в мире [1]. Самая распространенная форма этого заболевания — немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) (75% всех случаев) — у 50% пациентов не подлежит хирургическому вмешательству, а стандартная химиотерапия на основе препаратов платины лишь незначительно продлевает жизнь больным [2]. Терапевтические средства второй линии при распространенном НМКРЛ имеют еще больше ограничений, тем более, что доцетаксел является единственным одобренным FDA препаратом из этой группы. На более поздних стадиях НМКРЛ химиотерапия является, скорее, паллиативным средством, а высокая токсичность используемых препаратов снижает ценность их эффекта в устранении симптомов заболевания.

Ограниченная эффективность и недостаточная избирательность цитотоксической химиотерапии в целом подсказали новое направление поиска: разработка таких средств, которые различали бы злокачественные и нормальные клетки, воздействуя на аномальные молекулярные пути, способствующие росту и развитию опухоли, и тем самым способствовали достижению лучших результатов при меньшем количестве побочных эффектов. Так, например, выяснилось, что ключевую роль в управлении большинством аспектов раковых поражений играют протеинкиназы. В настоящее время разрабатывается целый ряд ингибиторов киназ. Среди этих препаратов выдающееся место занимают средства, ингибирующие активность тирозинкиназы рецепторов клеточных мембран, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [3].

Основы разработки

EGFR — представители семейства рецепторов ERBB, которое делится на четыре тесно связанные части: EGFR (ERBB1), HER1 (ERBB2), HER2 (ERBB3) и HER3 (ERBB4). Эти рецепторы состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы [4] (рис. 1а). Лиганд, связанный с EGFR, вызывает димеризацию рецептора (либо с другим мономером EGFR, либо с другим членом семейства ERBB). В результате происходит активация тирозинкиназы во внутриклеточном домене. Это приводит к аутофосфорилированию рецептора и инициации каскадов сигнальной трансдукции, участвующих в процессе пролиферации и выживания клеток [4] (рис. 1а).

 

Рисунок 1. Гефитиниб

а) упрощенная схема передачи сигнала через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [3, 4]. Связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора. Это приводит к аутофосфорилированию рецептора, которое ингибируется гефитинибом.

b) Структура гефитиниба и его действие (in vitro) как ингибитора различных тирозинкиназ [9]. МАРК — митоген-активируемая протеинкиназа; TGF — трансформирующий фактор роста; TK — домен тирозинкиназы.

 

Активация EGFR играет важную роль в некоторых процессах роста и развития раковых опухолей, таких как пролиферация клеток, торможение апоптоза, ангиогенез и метастазирование [3] (рис. 1а). EGFR присутствует в целом ряде солидных опухолей, включая 40–80% НМКРЛ. Очевидно, выраженность EGFR тесно связана с прогрессированием заболевания и обусловливает неблагоприятный прогноз. Таким образом, имеются веские основания исследовать действие ингибиторов EGFR на различные виды раковых опухолей, в том числе и на НМКРЛ [5, 6].

Механизм действия

Существует несколько возможных путей воздействия на EGFR, один из которых — использование моноклональных антител, направленных против внеклеточного лиганд-связывающего домена, и мелкомолекулярных ингибиторов внутриклеточного домена тирозинкиназы [3]. Гефитиниб (рис. 1б) представляет собой мелкую молекулу, которая препятствует присоединению АТФ к внутриклеточному домену тирозинкиназы EGFR, тормозит аутофосфорилирование рецептора и блокирует трансдукцию сигнала [7–9].

Клинические данные

Гефитиниб (250 или 500 мг перорально один раз в день) прошел клинические испытания в качестве терапевтического средства третьей линии для лечения НМКРЛ. В испытаниях приняли участие 142 пациента с распространенным НМКРЛ, у которых болезнь продолжала прогрессировать после, по крайней мере, двух курсов химиотерапии, включая препараты платины и доцетаксел, или для которых эти препараты оказались неприемлемыми из-за высокой токсичности [8]. При введении рекомендуемой дозы (250 мг один раз в день) количество объективных реакций со стороны раковых опухолей составило 13,6%, а средняя продолжительность объективных реакций составила 8,9 месяцев [8].

Гефитиниб также прошел испытания в сочетании с химиотерапией препаратами платины. Были проведены два клинических испытания, в которых приняли участие 2130 пациентов с поздней стадией НМКРЛ. Включение гефитиниба в схему лечения не привело к повышению эффективности лечения или увеличению выживаемости [8].

Показания к применению

Гефитиниб показан как монотерапия для лечения пациентов с локальным НМКРЛ на поздних стадиях или с метастатическим НМКРЛ после неэффективной химиотерапии доцетакселом или препаратами платины.

Гефитиниб: анализ рынка

В 2002 году объем рынка препаратов для лечения НМКРЛ составил приблизительно 1,6 млрд долл., и, по нашим подсчетам, должен достичь 6 млрд долл. в 2012 году (рис. 2). В настоящее время на рынке доминируют цитотоксические препараты, прежде всего препараты платины и таксаны. Гефитиниб впервые появился в июле 2002 года на фармрынке Японии, где объем его продаж оказался сравнительно небольшим — 67 млн долл. Однако в 2003 году объем продаж гефитиниба во всем мире составил уже 228 млн долл., а за первый квартал 2004 года — 93 млн долл., несмотря на то, что в Европе он одобрен еще далеко не везде (в марте 2004 года поступило сообщение об одобрении препарата в Швейцарии). Впрочем, AstraZeneca сообщает, что гефитиниб с нарушением маркировки широко применяется и в других европейских государствах.

 




Рисунок 2. Рынок препаратов для лечения немелкоклеточного рака легких (млн долл.)

Данные по семи основным фармацевтическим рынкам (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и Япония).

Прогноз рынка для гефитиниба

НМКРЛ. Гефитиниб решает ранее неразрешимую задачу в лечении НМКРЛ. Он является средством третьей линии, которое можно использовать для лечения пациентов, по тем или иным причинам не поддающихся терапии первой и второй линии. Это может привести к тому, что максимальный годовой объем продаж гефитиниба только для лечения НМКРЛ может достичь 500 млн долл. Впрочем, такой же объем продаж (500 млн долл.) прогнозируется и для ближайшего конкурента гефитиниба — мелкомолекулярного ингибитора EGFR эрлотиниба (торговое название — Tarceva; производители: Roche/OSI/Genetech) (табл. 1). Если эрлотиниб будет одобрен FDA, как и ожидается в 2004 году, гефитиниб может потерять преимущество «первого на рынке». Не так давно компания Roche опубликовала данные о высокой эффективности монотерапии эрлотинибом при рецидивирующем НМКРЛ. Исследования продемонстрировали общее повышение уровня выживаемости по сравнению с плацебо-группой. Эти результаты дают эрлотинибу коммерческое преимущество перед гефитинибом, который был одобрен на основании данных II фазы испытаний, где проявил клиническую эффективность, но никак не повлиял на выживаемость.

 

Таблица 1. Некоторые ингибиторы EGFR, разрабатываемые для лечения резистентных опухолей

Объект воздействия Препарат Стадия разработки Компания- распространитель
EGFR-TK эрлотиниб III фаза клинических испытаний Roche/OSI/Genetech
EGFR цетуксимаб (антитело С225) Одобрен ImClone/BMS
EGFR ABX-EGF (антитело) II фаза клинических испытаний Abgenix/Amgen
EGFR-TK и HER-TK CI-1033 (канертиниб diHCl) II фаза клинических испытаний Pfizer
EGFR-TK и HER-TK GSK 572016 (лапатиниб дитосилат) II фаза клинических испытаний GlaxoSmithKline

 

Другие онкологические заболевания. Компания AstraZeneca продолжает исследовать эффективность гефитиниба в лечении целого ряда других заболеваний, в том числе рака молочной железы, яичников, толстой кишки, предстательной железы, почек, а также глиомы. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний гефитиниба: и в качестве самостоятельной терапии, как дополнение к стандартным средствам лечения, включая средства первой линии. Рассматривается возможность применения гефитиниба на ранних стадиях рака в дополнение к хирургическому вмешательству. Предполагается, что гефитиниб не будет одобрен в качестве средства первой линии или адъюванта, и прогнозируется максимальный годовой объем продаж до 1,5 млрд долл.: в случае применения этого препарата как средства второй или третьей линии для лечения НМКРЛ и некоторых других видов рака.

Ведутся также испытания гефитиниба в сочетании с трастузумабом (Herceptin; производитель — Genetech/Roche) для лечения метастатического рака молочной железы. Основанием для этого исследования послужили результаты доклинических экспериментов, которые продемонстрировали объединенный ингибирующий эффект при воздействии одновременно на рецепторы EGFR и HER2. В рамках этого же направления были разработаны еще два низкомолекулярных ингибитора рецепторов тирозинкиназы двойного действия — CI-1033 (Pfizer) и S72016 (GlaxoSmithKline), которые в настоящее время проходят первые стадии клинических испытаний.

Другие инновационные препараты

Два-три года назад перспективы для принципиально новых средств лечения рака выглядели радужно. Специалисты с оптимизмом предсказывали, что эти средства могут произвести революцию в лечении онкозаболеваний. Однако негативные результаты испытаний бевацизумаба (Avastin; производитель — Genetech) в 2002 году и споры вокруг отказа FDA одобрить цетуксимаб (Erbitux; производитель — ImClone/BristolMyersSquibb) поубавили энтузиазм ученых (бевацизумаб — моноклональное антитело, действующее против фактора роста сосудистого эндотелия, предназначенное для лечения рака груди; цетуксимаб — моноклональное антитело, действующее против эндотелиального фактора роста, предназначенное для лечения рака толстой кишки).

Тем не менее, последние несколько месяцев принесли хорошие новости. Цетуксимаб был одобрен как средство второй линии для лечения рака толстой кишки (декабрь 2003 года — в Швейцарии, февраль 2004 года — в США), несмотря на то, что он не повышает уровень выживаемости пациентов. Планируется III фаза клинических испытаний, в которых примут участие около тысячи пациентов с НМКРЛ и в ходе которых будет проводиться сравнение стандартной комбинированной химиотерапии цисплатином и винорельбином с применением и без применения цетуксимаба в качестве дополнительного средства.

Бевацизумаб также получил одобрение в США как дополнение к терапии на основе 5-флюороуроцила для лечения рака толстой кишки. Решение об одобрении было принято на основании данных о существенном увеличении выживаемости пациентов. Уже окончен набор пациентов (640 больных НМКРЛ) для II-III фаз клинических испытаний, в ходе которых испытуемые будут проходить химиотерапию паклитакселом и карбоплатином с применением или без применения бевацизумаба.

Благодаря успехам бевацизумаба и цетуксимаба в лечении рака толстой кишки рыночный потенциал, прогнозируемый для средств для лечения НМКРЛ на 2012 год, существенно возрос. Максимальный прогнозируемый годовой объем продаж бевацизумаба должен составить около 3 млрд долл., а цетуксимаба — до 0,5 млрд долл. В результате доля гефитиниба на рынке средств для лечения НМКРЛ уменьшится.

Информация по гефитинибу основана на материалах статьи: Muhsin M., Graham I and Kirkpatriks P. Gefitinib/Nature Reviews Drug Discovery 2 (2003).


ТОСИТУМОМАБ И 131J ТОСИТУМОМАБ

Торговое название: Bexxar.
Производитель: Corixa/GlaxoSmithKline.
Одобрен: 30 июня 2003 года.
Заболевание: неходжкинская лимфома.
Действие: моноклональное антитело к CD20.

Неходжкинские лимфомы являются наиболее распространенными формами рака крови. По оценкам специалистов, на эту группу заболеваний приходится около 3% всех смертей от рака [1]. Недавнее появление моноклонального антитела ритуксимаба (Rituxan; производитель — Genetech/BiogenIdec) существенно повлияло на успешность лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы [20]. Действие ритуксимаба направлено на антиген CD20, который находится на поверхности нормальных и злокачественных В-клеток. Однако некоторые пациенты невосприимчивы к действию ритуксимаба и других противораковых средств. Поиск средств для лечения таких пациентов привел к созданию радиомаркированных антител, направляющих разрушительную силу радионуклидов на раковые клетки [20].

Первый препарат радиомаркированного антитела к CD20; Zevalin (производитель — BiogenIdec) был одобрен FDA в 2002 году, а теперь к нему присоединился Bexxar (тоситумомаб и 131J тоситумомаб) [21–23]. Препарат Bexxar вводится в организм в два этапа, каждый из которых представляет собой последовательное вливание тоситумомаба, а затем 131J тоситумомаба. Было проведено клиническое испытание препарата Bexxar на пациентах с некоторыми видами лимфомы, в частности с фолликулярной крупноклеточной лимфомой, у которых болезнь оказалась резистентной к ритуксимабу или прогрессировала после лечения ритуксимабом [23]. На основании результатов этого исследования было установлено, что Bexxar показан для лечения пациентов с CD20 положительной фолликулярной неходжкинской лимфомой, при наличии или отсутствии трансформации, у которых заболевание устойчиво к действию ритуксимаба или у которых наблюдались рецидивы после химиотерапии ритуксимабом [23].


АБАРЕЛИКС

Торговое название: Plenaxis.
Производитель: Praecis Pharmaceuticals.
Одобрен: 25 ноября 2003 года.
Заболевание: рак предстательной железы.
Действие: антагонист рецептора гонадотропин-релизинг гормона (ГРГ).

Рак простаты — одна из наиболее распространенных форм рака, диагностируемого у мужчин, и одна из основных причин смертности от рака. Для лечения этого заболевания долгое время применялось снижение уровня андрогена, которое можно осуществить несколькими способами: хирургической кастрацией, введением эстрогена, а также с помощью применения агонистов рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ) релизинг гормона (ЛГРГ). ЛГРГ, известный также как гонадотропин-релизинг гормон (ГРГ), стимулирует выработку ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом. Таким образом, ЛГРГ играет ключевую роль в регулировании уровня тестостерона [20, 25]. Агонисты ЛГРГ сначала вызывают повышение уровня тестостерона — «прилив» тестостерона, в результате чего могут появиться болевые ощущения и симптомы обструкции. Однако их постоянное применение снижает сродство рецептора к ЛГРГ и приводит к такому же снижению уровня тестостерона, как и хирургическая кастрация [24].

Для лечения рака простаты были разработаны и прямые антагонисты ГРГ, преимущество которых состоит в том, что они снижают уровень тестостерона, не вызывая начального прилива тестостерона [24, 25]. Абареликс, синтетический декапептид (acetyl-D-β-naphthylalanyl-D-4-chlorophenylalanyl-D -3-pyridylalanyl-L-seryl-L -N-methyl-tyrosyl-D -asparagyl-L -eucyl-L isopropyl-lysyl-L -prolyl-D -alanyl- amide) стал первым средством такого типа, одобренным FDA для лечения рака предстательной железы [25, 26].

Абареликс в форме внутримышечных инъекций был испытан на пациентах с распространенным симптоматическим раком простаты, у которых имелся риск резкого прилива тестостерона в случае применения агонистов ЛГРГ. В  ходе испытаний было установлено, что применение абареликса позволяет таким пациентам избежать хирургической кастрации [26, 27]. Абареликс показан к применению в качестве паллиативного средства при лечении пациентов с распространенным симптоматическим раком простаты, которым противопоказано применение агонистов ЛГРГ и которые отказываются от хирургической кастрации. При этом обязательным является наличие одного или более из следующих условий: риск неврологических нарушений в результате метастазирования; обструкция уретры или выхода из мочевого пузыря в результате местного поражения или метастазирования; сильные болевые ощущения в костях как результат скелетных метастазов, не купируемые наркотическими анальгетиками [26].


БОРТЕЗОМИБ

Торговое название: Velcade.
Производитель: Millenium Pharmaceuticals.
Одобрен: 13 мая 2003 года.
Заболевание: множественная миелома.
Действие: ингибитор протеасомы.

Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное В-клеточное новообразование, характеризующееся остеолитическим поражением костной ткани. Это заболевание занимает второе место по распространенности среди раковых заболеваний крови (после неходжкинской лимфомы). Лечение основано, прежде всего, на глюкокортикоидах (таких как преднизон) и на алкилирующих средствах (чаще всего, мелфалан). Эти препараты увеличивают выживаемость (количество проживших свыше пяти лет составляет 29%), однако болезнь остается неизлечимой.

Основы разработки

Бортезомиб (ранее известный под кодовым названием PS341) представляет собой обратимый ингибитор протеасомы 26S — бочковидной белковой частицы, присутствующей в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток. Эта протеасома — ключевой компонент, катализирующий расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток [11, 12]. Кроме того, протеасомы избирательно уничтожают потенциально вредоносные аномальные или развернутые белки, которые при раке (особенно ММ) могут вырабатываться в повышенных количествах.

In vitro миеломные клетки почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы [13]. Основным фактором, объясняющим различие реакций, является, по-видимому, способность ингибиторов протеасом блокировать активацию ядерного фактора — κB (NF-κB) транскрипционного фактора, который входит в состав миеломных клеток и играет важную роль в патогенезе большинства воспалительных и неопластических заболеваний [14]. Протеасома необходима для активации NF-κB, так как она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-κB p50 из неактивного предшественника p150 и разрушение ингибирующего белка LκB [14, 15] (рис. 3).

 

Рисунок 3. Бортезомиб

а) Структура бортезомиба.

b) Бортезомиб и ядерный фактор — κB (NF-κB). Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-κB. В нормальных клетках NF-κB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LκB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-κB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т. к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-κB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LκB. Затем активированный NF-B может проникнуть в ядро, что позволяет ему выполнять множество функций в опухолевой клетке, которые помогают клетке выживать и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-κB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

 

Кроме того, NF-κB обладает антиапоптозным действием [13], поэтому ингибиторы протеасомы могут сделать клетки чувствительными к другим противораковым препаратам [16].

Механизм действия

Бортезомиб (рис. 3) представляет собой модифицированную борную кислоту, специально измененную так, чтобы она соответствовала активному центру протеасомы. Протеасома обладает тремя типами каталической активности: химотрипсиноподобным, трипсиноподобным и каспазоподобным действием. Группа борной кислоты образует комплекс с треонингидроксильной группой в химотрипсиноподобном активном центре и действует как ингибитор химотрипсиноподобного действия протеасомы, чего достаточно для торможения протеолиза [17].

Клинические данные

Бортезомиб (в форме внутривенных инъекций) прошел II фазу клинических испытаний. В испытаниях приняли участие 202 пациента с рецидивирующей и резистентной ММ, которые ранее прошли, как минимум, два курса лечения и у которых болезнь продолжала прогрессировать после последнего курса. У 35% пациентов была отмечена реакция на бортезомиб (10% — полная или почти полная реакция, у 18% — частичная, 7% — минимальная) [18]. Средняя продолжительность реакции составила 12 месяцев. Испытания на минимальную эффективную дозу на 54 пациентах показали, что 30% реагируют на малые дозы (1,0 мг/м2) и 38% — на более высокие (1,3 мг/м2) [19]. Среди наиболее частых побочных реакций отмечались симптомы со стороны ЖКТ, тромбоцитопения и периферическая сенсорная невропатия.

Показания к применению

Бортезомиб применяется для лечения пациентов с ММ, которые ранее проходили, как минимум, два курса терапии и у которых болезнь прогрессировала со времени последнего курса лечения [19].

Бортезомиб: анализ рынка

На рынке средств для лечения ММ наступило время перемен. В 2001 году основными такими средствами на семи ведущих фармрынках мира были цитотоксические препараты, интерферон и бифосфонаты. Поскольку эти препараты в большинстве своем — дженерики, имеющие невысокую стоимость, объем продаж средств для лечения ММ на этих рынках составил 419 млн долл. Появление принципиально новых лекарств (первым из которых стал бортезомиб) должно оказать существенное влияние на объем рынка ММ, который к 2011 году может достичь 1,1 млрд долл.

 




Рисунок 4. Рынок препаратов для лечения множественной миеломы (млн долл.). Прогноз от августа 2003 г.

Данные по семи основным фармацевтическим рынкам (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и Япония). Объем продаж бортезомиба за первый квартал 2004 г. составил 29,6 млн долл.

Текущее состояние

В настоящее время применение бортезомиба ограничено небольшим количеством пациентов, прошедших безуспешно два курса лечения (бортезомиб имеет статус «orphan drug» — препарат для лечения редких заболеваний). Если это ограничение останется в силе, прогнозируемые объемы продаж бортезомиба вряд ли существенно превысят теперешние 200 млн долл. И это еще при самом благоприятном для бортезомиба развитии ситуации, если на рынке не появятся новые средства, не менее эффективные, но с лучшей переносимостью (что, впрочем, маловероятно).

Будущее бортезомиба на рынке ММ

Распространенность ММ будет постепенно увеличиваться как побочный результат изменения возрастной структуры населения. Однако этого увеличения самого по себе недостаточно для существенного роста объемов продаж бортезомиба. Поэтому крайне важно добиться одобрения бортезомиба для применения на более ранних стадиях ММ. В III фазе базового исследования оценивалась эффективность бортезомиба в лечении пациентов, проходивших ранее один-два курса терапии. Предварительный анализ результатов показал значительное увеличение выживаемости под воздействием бортезомиба. Как только были получены эти данные, пациентам, отобранным случайным образом в контрольную группу, было разрешено также принимать бортезомиб. Положительные результаты, полученные в данном исследовании, позволяют назначать бортезомиб на более ранних стадиях заболевания, тем самым расширится рынок сбыта препарата.

Небольшие экспериментальные исследования также продемонстрировали эффективность бортезомиба в сочетании с дексаметазоном и цитотоксическими средствами. Бортезомиб способен повышать чувствительность к другим препаратам у пациентов, невосприимчивых к традиционной химиотерапии, включая мелфалан, винкристин и доксорубицин. Кроме того, был обнаружен синергизм между доксорубицином и бортезомибом. Все эти данные заставляют врачей задуматься о возможности применения бортезомиба на более ранних этапах лечения. В будущем бортезомиб должен стать одним из важных компонентов комплексного лечения ММ. Впрочем, возможности применения данного препарата могут быть ограничены его побочным действием. Во II фазе клинических испытаний у 38% пациентов развилась периферическая невропатия. Само по себе это не так уж страшно, но следует помнить, что талидомид, применяемый на более ранних стадиях ММ, тоже может вызывать периферическую невропатию, так что при включении бортезомиба частота этого побочного эффекта становится угрожающей. Поскольку на ранних стадиях заболевания предпочтительно использовать талидомиб, бортезомиб отодвигается на второй план как препарат второй или третьей линии для лечения пациентов, у которых не наблюдались или наблюдались минимальные симптомы периферической невропатии.

В 2003 году компания Millenium заключила коммерческое соглашение с компанией Ortho Biotech на распространение препарата в США. Во всех остальных странах Ortho Biotech будет иметь эксклюзивные права на бортезомиб. Разрешение на распространение бортезомиба в Европе должно быть получено во II-III кварталах 2004 года.

Другие средства для лечения ММ

В настоящее время разрабатывается целый ряд многообещающих препаратов для лечения ММ (табл. 2), среди которых талидомид (Thalomid; производитель — Celgene) может стать просто революционным. Многие клинические испытания подтвердили эффективность талидомида как для лечения пациентов, проходивших курс лечения впервые, так и более «опытных». Аналоги талидомида, работа над которыми в самом разгаре, будут иметь такую же эффективность и при этом вызывать намного меньше побочных реакций. Многообещающими выглядят также триоксид мышьяка (Trisenox; производитель — Cell Therapeutics) и антисмысловой олигонуклеотид облимерсен (Genasense; производитель — Genta/Aventis). Когда (и если) эти средства появятся на рынке, они отвоюют свою долю у бортезомиба.

 

Таблица 2. Некоторые препараты для лечения множественной миеломы

Препарат Действие Стадия разработки Компания-распространитель
Талидомид (Thalomid) Иммуномодулятор/ ингибитор ангиогенеза Заявка принята FDA Gelgene
CDC 501 (Revlimid) Иммуномодулятор III фаза клинических испытаний Gelgene
CC-394 (Actimid) Иммуномодулятор II фаза клинических испытаний Gelgene
Триоксид мышьяка (Trisenox) Стимуляция апоптоза II фаза клинических испытаний Cell Therapeutics
Облимерсен (Genasense) Снижение экспрессии BCL-2 III фаза клинических испытаний Genta/Aventis

 

Другие области применения

ММ представляет собой относительно небольшой рынок сбыта противораковых средств. Поэтому, чтобы приносить значительную прибыль, бортезомибу необходимо расширить область применения. В ходе целого ряда клинических исследований были получены очень интересные, но не окончательные данные о возможности применения бортезомиба при лечении других онкозаболеваний, в том числе рака молочной железы, лимфомы, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легких и рака толстой кишки. До тех пор, пока не будут одобрены другие показания к применению бортезомиба, объемы продаж этого препарата останутся на уровне нескольких сотен миллионов долларов.

Информация по бортезомибу основана на материалах статьи: Paramore A., Frantz S. Bortezomib/Nature Reviews Drug Discovery 2, 2003

Литература

  1. Parkin, D. M. et al. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur. J. Cancer 37, S4– S66 (2001).
  2. Cersosimo, R. J. Lung cancer: a review. Am. J. Health Syst. Pharm. 59, 611– 642 (2002).
  3. Dancey, J. & Sausville, E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for the treatment of cancer. Nature Rev. Drug Disc. 2, 296– 313 (2003).
  4. Yarden, Y. & Sliwkowski, M. X. Untangling the ErbB signalling network. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2, 127– 137 (2001).
  5. Baselga, J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. The Oncologist 7(S4), 2– 8 (2002).
  6. Salomon, D. S. et al. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 19, 183– 232 (1995).
  7. Barker, A. J. et al. Studies leading to the identification of ZD1839 (IRESSA): an orally active, selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor targeted to the treatment of cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1911– 1914 (2001).
  8. FDA Drug Approvals List [online] (cited 20 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21399_iressa_lbl. pdf> (2003).
  9. Wakeling, A. E. et al. ZD1839 (Iressa): an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy. Cancer Res. 62, 5749– 5754 (2002).
  10. Coux, O. et al. Structure and functions of the 20S and 26S proteasomes. Annu. Rev. Biochem. 65, 801– 847 (1996).
  11. King, R. W. et al. How proteolysis drives the cell cycle. Science 274, 1652– 1659 (1996).
  12. Kisselev, A. F. & Goldberg, A. L. Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chem. Biol. 8, 739– 758 (2001).
  13. Hideshima, T. et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res. 61, 3071– 3076 (2001).
  14. Barnes, P. J. & Karin, M. Nuclear factor-??B: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N. Engl. J. Med. 336, 1066– 1071 (1997).
  15. Palombella, V. J. et al. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-??B1 precursor protein and the activation of NF-??B. Cell 78, 773–785 (1994).

Материал подготовлен Mohamed Muhsin, Joanne Graham, Andrew Paramore, Simon Frantz and Peter Kirkpatrick и включает материалы, впервые опубликованные в Nature Reviews Drug Discovery

www.nature.com/nrd/

Перевод Натальи Тышецкой





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика