Логотип журнала "Провизор"








Новые препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ

Кари Берг, Регина Эум, Петер Киркпатрик

35, 27, 24, 17, 21. Вам говорит о чем-нибудь эта последовательность? Скорее всего, нет. Правильнее было бы изобразить ее в виде диаграммы — ведь именно так принято отображать значительные достижения в фарминдустрии. А эти пять чисел как раз и представляют собой такое достижение: 35, 27, 24, 17 и 21 — это количество новых лекарственных веществ, одобренных FDA за последние пять лет. Но если цифры, в конце концов, становятся достоянием общественности, то с историей лекарств, стоящих за этой простой арифметикой, удается познакомиться немногим, а ведь не всегда путь к новому препарату оказывается прямым и безоблачным. Британское издание «Nature Reviews Drug Discovery» дает возможность поближе узнать «свежеиспеченные» лекарственные препараты, одобренные в 2003 г., открывающие новые потрясающие перспективы в лечении некоторых распространенных заболеваний и активно завоевывающие рынок.

Сегодня речь пойдет о препаратах для лечения некоторых редких заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ. В дальнейшем мы расскажем о противораковых, кардиологических, противовоспалительных, противоинфекционных и неврологических препаратах.

Пегвисомант (Pegvisomant)

 
 

Пегвисомант (Somavert), Pfizer — представляет собой аналог человеческого гормона роста с измененной структурой, действующий как антагонист рецепторов гормона роста. В марте 2003 г. он был одобрен FDA для лечения акромегалии.



Агальзидаза β(Agalsidase beta)

 
 

Агальзидаза β (Fabrazyme), Genzyme — рекомбинантная форма человеческой α-галактозидазы А. Одобрена FDA в апреле 2003 г. для лечения болезни Фабри, редкого генетического нарушения, обусловленного дефицитом α-галактозидазы А.



Ларонидаза (Laronidase)

 
 

Ларонидаза (Aldurazyme), Biomarin/Genzyme — рекомбинантная форма человеческой α-L-идуронидазы. В апреле 2003 г. была одобрена FDA для лечения мукополисахаридоза I типа, редкого генетического заболевания, причиной которого является дефицит α-L-идуронидазы.



Ибандронат натрия (Ibandronate sodium)

 
 

Ибандронат натрия (Boniva), Roche/GlaxoSmithKline — является представителем класса бифосфонатов, которые ингибируют активность остеокластов и таким образом замедляют резорбцию кости. Одобрен FDA в мае 2003 г. для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде.



Альфузозина гидрохлорид (Alfuzosin hydrochloride)

 
 

Альфузозина гидрохлорид (Uroxatral), Sanofi-Synthelabo — избирательный антагонист 1-адренорецепторов в нижних отделах мочевыводящих путей. В июне 2003 г. был одобрен FDA для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.



Миглустат (Miglustat)

 
 

Миглустат (Zavesca), Actelion — представляет собой ингибитор глюкозилцерамид синтетaзы. Был одобрен в июле 2003 г. для лечения взрослых пациентов с легкой и среднетяжелой формой болезни Гоше I типа (нарушение накопления гликосфинголипидов), которым противопоказана ферментозаместительная терапия.



Нерастворимый прусский синий (берлинская лазурь) (Insoluble Prussian blue)

 
 

Капсулы нерастворимой берлинской лазури (Radiogardase), HEYL Chemisch-pharmazeutische Fabrik — содержат нерастворимый гексацианоферрат (II) железа (III). В октябре 2003 г. нерастворимый прусский синий был одобрен для лечения пациентов с установленным или предполагаемым отравлением радиоактивным цезием и/или радиоактивным или нерадиоактивным таллием с целью ускорения выведения этих веществ.



ПЕГВИСОМАНТ

Торговое название: Somavert.
Производитель: Pfizer.
Одобрен: 25 марта 2003 г.
Заболевание: акромегалия.
Действие: антагонист рецепторов гормона роста.

Акромегалия — это редкое эндокринное заболевание, вызываемое повышенной секрецией гормона роста (ГР), обычно из-за соматотропной аденомы гипофиза [1]. Длительное повышение уровня ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который вырабатывается под действием ГР на его рецептор, приводит к развитию таких признаков и симптомов заболевания, как отек мягких тканей, артралгия, повышенная утомляемость, усиленное потоотделение и головная боль. У больных акромегалией может развиться сахарный диабет и гипертензия. При отсутствии лечения ожидаемая продолжительность жизни таких больных снижается.

Основная цель лечения — тщательный контроль за уровнем ГР и ИФР-1. Стандартным методом лечения акромегалии является применение аналогов соматостатина — пептида, ингибирующего секрецию нескольких пептидных гормонов, в том числе ГР. Обычно этот метод применяется как дополнение к хирургическому устранению аденомы, но и в этом случае остается много пациентов, у которых связь ГР—ИФР-1 недостаточно хорошо регулируется.

Пегвисомант — аналог ГР человека, основанный на рекомбинантной ДНК, к которому ковалентно присоединены несколько полимеров полиэтиленгликоля, представляет собой препарат нового типа, получивший специальный статус FDA (так называемый «orphan drug status»*). Последовательность пептидов в нем изменена так, чтобы усилить его сродство с рецепторами ГР по сравнению с естественным ГР и в то же время затормозить димеризацию рецепторов. В сущности, пегвисомант действует как антагонист рецепторов ГР, тормозящий выработку ИФР-1 [2].

* Примечание переводчика: статус «orphan drug» в США присваивается препаратам, предназначенным для лечения малораспространенных заболеваний (менее 200 тыс. пациентов). Так как эти препараты потенциально малоприбыльны, специальный статус дает им некоторые налоговые и другие привилегии.

В ходе 12-недельного клинического исследования с плацебо-контролем, в котором принимали участие больные акромегалией, ранее перенесшие хирургическое вмешательство, прошедшие лучевую терапию и/или медикаментозное лечение, выяснилось, что у пациентов, получавших инъекции пегвисоманта (один раз в день, подкожно), наступало улучшение симптомов и снижение уровня ИФР-1, причем у многих пациентов этот уровень нормализовался [3, 4]. Длительные исследования без плацебо-контроля показали, что нормальный уровень ИФР-1 можно поддерживать и в дальнейшем [5]. Пегвисомант показан для лечения пациентов с акромегалией, у которых хирургическое вмешательство и/или лучевая и/или медикаментозная терапия не дали должного эффекта, либо которым перечисленные методы лечения не подходят.

АГАЛЬЗИДАЗА

Торговое название: Fabrazyme.
Производитель: Genzyme.
Одобрен: 24 апреля 2003 г.
Заболевание: болезнь Фабри.
Действие: рекомбинант α-галактозидазы А человека.

Болезнь Фабри — это редкое Х-сцепленное рецессивное нарушение, вызванное дефицитом лизосомного фермента α-галактозидазы А, которая метаболизирует гликосфинголипид глоботриаозилцерамид (GL3) [6]. Накопление GL3 в течение длительного времени приводит к почечной недостаточности, нарушению сердечной цереброваскулярной деятельности и ранней смерти [6, 7].

Агальзидаза β является рекомбинантной формой человеческой α-галактозидазы А, которая обеспечивает экзогенный источник данного фермента у пациентов с болезнью Фабри. Это первый препарат для лечения таких больных в США, где он получил специальный статус «orphan drug».

Пятимесячное клиническое исследование с плацебо-контролем показало, что у большинства пациентов, получающих агальзидазу β (внутривенное вливание каждые две недели), отложения GL3 в эндотелиальных клетках почек уменьшались до нормы или почти до нормального уровня. В плацебо-группе пациентов с таким улучшением не было вообще. После отмены плацебо-контроля исследование было продолжено, и все пациенты получали агальзидазу β. В результате у большинства отложения GL3 уменьшились до нормы или почти до нормы в эндотелиальных клетках почек, сердца и кожи [8]. У пациентов также очистились интерстициальные и мезангиальные клетки почек.

НЕРАСТВОРИМЫЙ ПРУССКИЙ СИНИЙ (БЕРЛИНСКАЯ ЛАЗУРЬ)

Торговое название: Radiogardase.
Производитель: HEYL Chemischpharmazeutische Fabrik.
Одобрен: 2 октября 2003 г.
Заболевание: отравление цезием или таллием.
Действие: связывает изотопы цезия и таллия.

 
 

Изотопы тяжелых металлов, такие как радиоактивный цезий-137, широко применяются в промышленности и медицине. Однако, поскольку они представляют потенциальную опасность с точки зрения их применения террористами, были предприняты попытки выделить агенты, которые можно использовать как противоядие в случае необходимости [20].

Уже много лет нерастворимый прусский синий применяется для стимуляции выделения цезия и таллия из организма в каловые массы. Нерастворимый прусский синий с помощью ионного обмена, адсорбции и механического улавливания в кристаллической решетке связывает изотопы цезия и таллия в желудочно-кишечном тракте после их поглощения или после того, как они выходят из печени в составе желчи. Таким образом, уменьшается реабсорбция этих изотопов в ЖКТ [21].

Решение FDA об одобрении нерастворимого прусского синего (в форме капсул) и о присвоении ему статуса «orphan drug» было основано на анализе данных эпидемиологических исследований о лечении пациентов нерастворимым прусским синим в случаях воздействия цезия-137 или таллия [20, 21].

Нерастворимый прусский синий показан к применению у пациентов с установленным или предполагаемым отравлением радиоактивным цезием и/или радиоактивным или нерадиоактивным таллием для ускорения выведения этих веществ из организма [21].

ИБАНДРОНАТ НАТРИЯ

Торговое название: Boniva.
Производитель: Roche/GlaxoSmithKline.
Одобрен: 16 мая 2003 г.
Заболевание: остеопороз.
Действие: замедление резорбции кости.

 
 

Остеопороз — это поражение костной ткани, характеризующееся снижением прочности кости, в результате чего повышается риск переломов. Чаще всего это заболевание наблюдается у пожилых людей, в частности у женщин в постменопаузальном периоде. Костная ткань постоянно разрушается и восстанавливается. Ключевую роль в процессе реконструкции играют остеоклаcты, разрушающие и поглощающие старую костную ткань, и остеобласты, формирующие новую [11].

Препараты из класса бифосфонатов ингибируют активность остеокластов, уменьшая резорбцию кости и способствуя увеличению костной массы [11, 12]. Ибандронат натрия — новый высокоэффективный представитель этого класса [12, 13].

Исследования с плацебо-контролем, в которых принимали участие женщины в постменопаузальном периоде, показывают, что ибандронат натрия (принимаемый орально один раз в день) существенно снижает количество новых вертебральных переломов у пациенток с остеопорозом и предотвращает потерю костной ткани у пациенток, у которых остеопороз на момент начала исследования не диагностировался [12].

АЛЬФУЗОЗИНА ГИДРОХЛОРИД

Торговое название: Uroxatral.
Производитель: Sanofi-Synthelado.
Одобрен: 12 июня 2003 г.
Заболевание: доброкачественная гиперплазия простаты.
Действие: антагонист α1-адренорецепторов.

 
 

Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) — это незлокачественное увеличение простаты в результате чрезмерной пролиферации клеток железы и стромы. Это заболевание часто встречается у пожилых мужчин и его частота увеличивается с возрастом [14]. Чрезмерное разрастание тканей может привести к обструкции мочеиспускательного канала и появлению симптомов поражения нижних отделов мочевых путей (НОМП), сопровождающегося повышенным тонусом гладкой мускулатуры [14]. Самым первым видом помощи пациентам с симптомами поражения НОМП и с подозрением на ДГП является медикаментозная терапия. Поскольку сокращение гладкой мускулатуры простаты опосредованно, в основном α1-адренорецепторами, то для лечения таких больных обычно применяются антагонисты α1-адренорецепторов [14, 15]. Первое поколение таких препаратов давало системные побочные эффекты, связанные с расширением сосудов, поэтому ученые работали над повышением избирательности этих средств. Альфузозин вполне конкурентоспособный антагонист α1-адренорецепторов, с избирательным воздействием на α1-адренорецепторы нижних отделов мочевых путей [15, 16].

Альфузозина гидрохлорид прошел клиническое испытание с плацебо-контролем (в форме таблеток пролонгированного действия, которые назначались один раз в день), в ходе которых у пациентов наблюдалось существенное улучшение симптомов со стороны НОМП по сравнению с исходными [16].

МИГЛУСТАТ

Торговое название: Zavesca.
Компания: Actelion.
Одобрен: 31 июля 2003 г.
Заболевание: болезнь Гоше I типа.
Действие: подавление глюкозилцерамид синтетазы.

 
 

Болезнь Гоше I типа — редкое заболевание, связанное с нарушением накопления гликосфинголипидов, обусловленное дефицитом лизосомного фермента β-глюкоцереброзидазы [17], который расщепляет глюкозилцерамид. Это нарушение приводит к лизосомному накоплению глюкозилцерамидов в макрофагах тканей организма, что вызывает увеличение селезенки и печени, аномалии крови, такие как анемия и тромбоцитопения, и поражение костей [17].

Современная стратегия лечения большинства пациентов с болезнью Гоше I типа предполагает ферментозаместительную терапию с помощью -глюкоцереброзидазы — метод высокоэффективный, однако требует регулярных внутривенных вливаний и явялется дорогостоящим. Миглустат — оральный препарат, олицетворяющий собой новый подход к лечению данного заболевания, известный как метод уменьшения субстрата. Препарат получил статус «orphan drug» в США и странах ЕС.

Путем подавления глюкозилцерамид синтетазы препарат уменьшает скорость биосинтеза гликосфинголипидов, тем самым снижая количество глюкозилцерамида до уровня, при котором остаточного действия дефицитного фермента глюкоцереброзидазы достаточно для его расщепления [18, 19].

В ходе клинических исследований на взрослых под действием миглустата (три раза в день) у больных, ранее не получавших никакого лечения, и у больных, не получавших и ферментозаместительных средств в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалось значительное улучшение [19]. Миглустат показан для лечения взрослых пациентов с легкой и среднетяжелой формой болезни Гоше I типа, которым не подходит ферментозаместительная терапия [19].

ЛАРОНИДАЗА

Торговое название: Aldurazyme.
Производители: Biomarin/Genzyme.
Одобрен: 30 апреля 2003 г.
Заболевание: мукополисахаридоз I типа.
Действие: рекомбинант α-L-идуронидазы человека.

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — редкое наследственное заболевание, вызываемое дефицитом α-L-идуронидазы — лизосомной гидролазы, необходимой для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Дефицит этого фермента приводит к патологической аккумуляции ГАГ в лизосомах [6, 9]. Клинически это заболевание может проявляться различной степенью тяжести. Наиболее тяжелая форма, синдром Гурлер, характеризуется нарушениями умственной деятельности, гепатоспленомегалией, тяжелыми поражениями костей и ухудшением сердечно-легочной деятельности. При среднетяжелой форме (синдром Гурлер—Шейе) умственное развитие у пациентов в норме, симптомы менее выражены, а процесс деградации идет медленнее. У больных самой легкой формой (синдром Шейе) умственное развитие нормальное, симптомы выражены слабо и велика вероятность нормальной продолжительности жизни.

Для стабилизации состояния больных с синдромом Гурлер применяется пересадка костного мозга в первые два года жизни, однако этот метод всегда ограничен необходимостью поиска подходящего донора. Ларонидаза, рекомбинантная форма α-L-идуронидазы, представляет собой экзогенный источник данного фермента [9, 10]. Это первый препарат для лечения пациентов с МПС I в США, где он получил статус «orphan drug».

В ходе клинического исследования с плацебо-контролем, длившегося 26 недель, у пациентов, получавших ларонидазу в форме еженедельных внутривенных вливаний, наблюдалось увеличение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и отмечалось увеличение расстояния, преодолеваемого за шесть минут (большинство пациентов страдали среднетяжелой формой болезни — синдромом Гурлер—Шейе). В последующие 36 недель испытаний, уже без плацебо-контроля, среднее значение ФЖЕЛ оставалось на прежнем уровне, а дистанция шестиминутной ходьбы еще увеличивалась.

Ларонидаза показана пациентам с такими формами МПС I, как синдром Гурлер и Гурлер—Шейе, а также пациентам с синдромом Шейе при средней и тяжелой степени выраженности симптомов [10].

www.nature.com/nrd/

Перевод Натальи Тышецкой

Литература

  1. Paisley, A. N. & Trainer, P. J. Medical treatment in acromegaly. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 672– 677 (2003).
  2. Parkinson, C. et al. Pegvisomant in the treatment of acromegaly. Adv. Drug Deliv. Rev. 55, 1303– 1314 (2003).
  3. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21106_somavert_lbl.pdf> (2003).
  4. Trainer, P. J. et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N. Engl. J. Med. 342, 1171–1177 (2000).
  5. Van der Lely, A. J. et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 358, 1754–1759 (2001).
  6. Desnick, R. J. & Schuchman, E. H. Enzyme replacement and enhancement therapies: lessons from lysosomal disorders. Nature Rev. Genet. 3, 954–966 (2002).
  7. Eng, C. M. et al. Safety and efficacy of recombinant human α-galactosidase A replacement therapy in Fabry’s disease. N. Engl. J. Med. 345, 9– 16 (2001).
  8. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/agalgen042403LB.pdf> (2003).
  9. Kakkis, E. D. et al. Enzyme-replacement therapy in mucopoly-saccharidosis I. N. Engl. J. Med. 344, 182–188 (2001).
  10. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/larobio043003LB.pdf> (2003).
  11. Goltzman, D. Discoveries, drugs and skeletal disorders. Nature Rev. Drug Disc. 1, 784–796 (2002).
  12. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21455_boniva_lbl.pdf> (2003).
  13. Muhlbauer, R. C. et al. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6, 1003– 1011 (1991).
  14. Cooper, K. L. et al. α-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drugs 57, 9– 17 (1999).
  15. Roehrborn, C. G. Alfuzosin: overview of pharmacokinetics, safety, and efficacy of a clinically uroselective -blocker. Urology 58, (S6A) 55–64 (2001).
  16. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21287_uroxatral _lbl.pdf> (2003).
  17. Beutler, E. & Grabowski, G. A. Gaucher disease. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease Vol. 2 (eds Scriver, C. R. et al.) 3635–3668 (McGraw-Hill, New York, 2001).
  18. Cox, T. M. et al. Advisory Council to the European Working Group on Gaucher Disease. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type 1 (non-neuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J. Inherit. Metab. Dis. 26, 513–526 (2003).
  19. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21348_zavesca_lbl.pdf> (2003).
  20. FDA News [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/ bbs/topics/NEWS/2003/NEW00950.html> (2003).
  21. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/021626lbl.pdf> (2003).




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика