Логотип журнала "Провизор"








Трансдермальные терапевтические системы

Л. В. Львова, канд. биол. наук

Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для некоторых — альтернативой парентеральному и пероральному введению. Причем альтернативой весьма привлекательной. Хотя бы потому, что в сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата и помогает избежать проблем, связанных со снижением его активности в результате первого пассажа и желудочного метаболизма. Мало того, при таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций — немедленно прекратить лечение. К тому же трансдермальное введение намного удобнее для пациентов. Особенно страдающих хроническими заболеваниями, требующими постоянного медикаментозного лечения. В то же время трансдермальная доставка имеет ряд ограничений. Во-первых, трансдермальные формы лекарств могут вызвать раздражение кожи по причине аллергической реакции на действующие вещества или неактивные компоненты системы. Во-вторых, для начала их действия требуется больше времени по сравнению с инъекционными формами. В-третьих, таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие вполне определенными физико-химическими свойствами. Прежде всего, молекула лекарства должна быть нейтральной, поскольку заряд — как отрицательный, так и положительный — может воспрепятствовать ее продвижению по гидрофобному роговому слою. Кроме того, лекарство должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. И, наконец, лекарственная молекула должна быть относительно небольшой — ее молекулярная масса не должна превышать 500 Д. Однако, несмотря на все эти ограничения, использование трансдермальных систем считается чрезвычайно перспективным: по оценкам специалистов, анализирующих фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.

В поисках совершенства

Терапевтическая трансдермальная система доставки лекарственных средств предполагает наличие вполне определенных компонентов:

  • основной мембраны, предотвращающей высвобождение лекарства во внешнюю среду и попадание влаги извне;
  • лекарственного резервуара для растворения, хранения и высвобождения препарата;
  • мембраны, обеспечивающей оптимальную скорость высвобождения лекарства;
  • клея, склеивающего при надавливании и используемого для создания адекватного контакта системы с кожей;
  • защитной пленки для хранения системы.

В первых моделях подобных систем, известных под названием «равиоли», лекарство в виде раствора или геля вводилось в пространство между основной мембраной и лекарственным резервуаром, после чего термоспособом их, т. е. основную мембрану и резервуар, сваривали с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, и по периметру покрывали склеивающим при надавливании клеем и защитной пленкой (рис. 1а).

 

Рисунок 1. Трансдермальные терапевтические системы

 

Достаточно трудоемкое изготовление и довольно громоздкий пластырь, получавшийся в результате, вынудили специалистов искать новое конструктивное решение. В итоге появились сравнительно простые в изготовлении матриксные системы, имеющие вид очень тонкого пластыря (рис. 1б). Их главное отличие от «равиоли» состоит в том, что склеивающий при надавливании клей одновременно выполняет несколько функций, обеспечивая контакт системы с кожей, хранение и высвобождение лекарства, а также контроль за уровнем его высвобождения. Правда, подобрать подходящий клей — дело непростое. Ведь вдобавок к способности обеспечивать на всем протяжении действия трансдермальной терапевтической системы растворение и высвобождение препарата без кристаллизации или фазы сепарации, этот самый клей должен быть еще и устойчивым. (В противном случае растворение и высвобождение лекарства могут уменьшить силу склеивания и сцепления с кожей.)

Но как бы там ни было, к сегодняшнему дню для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью. К примеру, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний с успехом используются пластыри нитроглицерина и клонидина: в первом случае трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12–14 часов, во втором — на протяжении семи дней. (Для сравнения: оральное назначение клонидина требует 2–3-разового приема.)

Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая длительную — трехдневную — анальгезию.

Трансдермальная терапевтическая система с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до семи дней. При этом поддерживается желательное физиологическое соотношение между эстрадиолом и его малоактивным метаболитом эстроном, а концентрация препарата в крови составляет 1/6 от введенной дозы. (При оральном приеме эстрадиола его большая часть превращается в печени в эстрон, а уровень эстрадиола в крови составляет лишь 1/20 от введенной дозы.)

Однако вернемся к проблеме улучшения трансдермальной доставки лекарств. «Конструктивные ухищрения» — не единственный способ ее усовершенствования, считают специалисты. Есть и другие.

Один из них заключается в использовании химических соединений, облегчающих проникновение лекарств через труднопреодолимый кожный барьер за счет разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Судя по имеющимся данным, в наибольшей степени искомая «разрушительная» способность присуща многоатомным спиртам. В наименьшей — терпенам. Жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот занимают промежуточное положение между самыми мощными и самыми слабыми химическими агентами, способными облегчить трансдермальную доставку лекарственных средств.

Широкого коммерческого применения «вещества-усилители» пока не нашли. Главным образом, из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями. (Согласно этим требованиям необходимо не только доказать, что они действительно увеличивают проникающую способность лекарства, но и провести дорогостоящие исследования токсичности, краткосрочной и долгосрочной безопасности используемых химических агентов.)

Второй путь повышения эффективности трансдермальных терапевтических систем специалисты видят в физико-химической модификации лекарственной молекулы. В этом случае измененная молекула, так называемое пролекарство, не обладающее терапевтической активностью, без «посторонней» помощи легко проникает в роговой слой, где при активном участии ферментов превращается в терапевтически активное лекарственное вещество. Такой подход был апробирован на самых различных лекарствах. Однако до его коммерческого использования дело пока не дошло. (По той же причине, что и «веществ-усилителей»). В равной мере это относится и к доставке лекарств с помощью везикул жира, способных проникать сквозь кожу, самостоятельно депонироваться в роговом слое и там же «включаться» в работу, действуя по принципу систем с контролируемым высвобождением. В коммерческом плане трансдермальная транспортировка препаратов с использованием везикул считается наиболее перспективной: хотя изучение наиболее эффективных «транспортных средств» только началось, но информацией о безопасности, токсичности и способности к распаду жировых везикул специалисты располагают, поскольку парентеральные системы с использованием везикул уже не первый год применяются в клинической практике. По этой причине, в случае простого инкапсулирования лекарственной молекулы без какой-либо модификации ее физических или химических свойств, объем дополнительных исследований, необходимых для регистрации трансдермальной формы препарата, значительно сокращается, что позволит разработчикам сэкономить и время, и деньги.

Третий путь усовершенствования терапевтических трансдермальных систем связан с использованием хорошо известных физических методов — ионофореза, сонофореза и электрофореза.

Ионофорез предполагает использование внешнего электрического поля для транспортировки заряженной лекарственной молекулы сквозь кожу. В будущем ионофорез планируется применять в онкологии для доставки обезболивающих лекарств.

Область применения сонофореза пока не определена. Но уже доказано, что ультразвуковые волны, разрывая роговой слой и вызывая раскрытие пор, существенно облегчают трансдермальную транспортировку различных лекарственных молекул.

Электрофорез, предполагающий использование высоковольтного миллисекундного импульса, рассчитан на создание в роговом слое транзитных путей для крупных лекарственных молекул. То, что такие пути действительно формируются, исследователи уже доказали. Дело за малым — обеспечить безопасность метода, поскольку внешний высоковольтный импульс может вызывать серьезное повреждение кожи.

Нарушенное равновесие

Симптом «масталгия» представляет собой субъективные болевые ощущения в груди различной интенсивности и является проявлением различных функциональных и органических заболеваний молочной железы.

А. Л. Тихомиров

Масталгия может возникать в предменструальном, пубертатном и пременопаузальном периодах. Она может быть связана с мастопатией, приемом оральных контрацептивов и беременностью.

Этиология и патогенез масталгии до конца непонятны.

Взять хотя бы так называемую циклическую масталгию, проявляющуюся нагрубанием и болезненностью молочных желез в предменструальный период.

Одни объясняют ее нарушением метаболизма эссенциальных жирных кислот. Другие — психоэмоциональными или даже психиатрическими нарушениями. Третьи развитие циклической масталгии связывают с относительным увеличением количества эстрогенов на фоне низкого уровня прогестерона. При этом они руководствуются следующими соображениями.

В конце фолликулярной фазы эстрогены в содружестве с фолликулостимулирующим гормоном вызывают гиперплазию железистых долек. Под воздействием прогестерона гиперплазия усиливается, что проявляется набуханием молочных желез. В то же время прогестерон противодействует увеличению проницаемости капилляров, обусловленной эстрогенами, и уменьшает интенсивность циклического отека соединительно-тканной стромы молочных желез. Секреторные же преобразования железистого компонента на фоне нарушенной секреции прогестерона сопровождаются задержкой жидкости и перерастяжением ткани молочных желез, что, в конечном итоге, и приводит к развитию болевого синдрома.

Многим специалистам именно роль недостаточности прогестерона в возникновении масталгии представляется наиболее обоснованной. На их взгляд, точно такой же механизм формирования болевого синдрома, скорее всего, «срабатывает» и в других случаях — при приеме пероральных контрацептивов, при беременности, в пубертатном и пременопаузальном периодах. Более того, вполне возможно, что все тот же дисбаланс между эстрогенами и прогестероном лежит и в основе столь распространенной патологии как мастопатия. (По одним данным, смешанной формой диффузной мастопатии страдает каждая третья женщина, по другим — каждая вторая.)

Эстрогены, как известно, вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы. Прогестерон же, обладая способностью снижать экспрессию эстрогеновых рецепторов, наоборот, противодействует пролиферации, способствует дифференцировке эпителия и прекращению митотической активности. Кроме того, прогестерон действует опосредованно, через фермент 17-β-гидроксистероид-дегидрогеназу-2, содержащийся в эпителии молочных протоков. Под воздействием прогестерона активность этого фермента, который переводит более активный эстроген — эстрадиол в менее активный эстрон возрастает, что ведет к снижению локального уровня активных эстрогенов и, как следствие, к ослаблению стимуляции пролиферации. Поэтому вполне логично предположить, что именно высокое эстроген/прогестеронное соотношение, наблюдаемое при мастопатии, и приводит к пролиферации соединительно-тканного и эпителиального компонентов молочных желез. Иногда вследствие подобной пролиферации развивается обструкция протоков при наличии секреции в альвеолах, что со временем приводит к увеличению альвеол и образованию кистозных полостей.

Интересно, что морфологическая картина болезни зачастую коррелирует с возрастом. У подростков и молодых женщин, к примеру, чаще всего диагностируется диффузная мастопатия с умеренно выраженной болезненностью в верхне-наружном квадранте молочной железы. У 30–40-летних женщин, как правило, выявляются множественные мелкие кисты и отмечается значительный болевой синдром. В постменопаузальном периоде и мастопатия, и масталгия имеют свойство регрессировать и снова возникать при монотерапии эстрогенами. При сочетанном приеме эстрогенов и прогестерона проявления мастопатии уменьшаются, что тоже указывает на способность прогестерона тормозить пролиферативные процессы, обусловленные действием эстрогенов на ткани молочной железы. Однако на самом деле эффект, оказываемый прогестероном, отнюдь неоднозначен.

Дело в том, что при оценке влияния гормональных изменений во время менструального цикла выяснилось, что возрастание синтеза ДНК соотносится с циклическим возрастанием митотической активности эпителиальных клеток, пик которой, как и максимальный синтез ДНК, приходится на конец лютеинной фазы. Вместе с тем при исследовании пролиферации тканей молочной железы у больных мастопатией обнаружилось, что количество митозов и величина маркера индекса клеточной пролиферации в группе больных, пролеченных эстрадиолом, гораздо выше, чем у пациенток, принимавших прогестерон. В тонкостях наблюдаемого феномена разобраться не удалось. Но уже сейчас понятно, что прямо противоположные эффекты прогестерона регулируются довольно сложными локальными рецепторно-сигнальными взаимодействиями.

Как известно, в органах-мишенях присутствуют два типа рецепторов прогестерона: одни из них обеспечивают действие прогестерона на клетку, другие же, напротив, подавляют его активность. В норме количество обоих типов рецепторов равно. Но при развитии патологического процесса — будь то доброкачественный или злокачественный, неважно — равновесие нарушается, и в ткани начинает преобладать один из типов рецепторов, что, естественно, сказывается на чувствительности органа-мишени к прогестерону. Кроме того, проявление эффектов прогестерона в значительной мере определяется паракринными факторами, опосредующими его действие на ткани органов-мишеней: эпидермальным фактором роста, инсулиноподобным фактором роста I, трансформирующими факторами роста α и β. Продуцирование всех факторов регулируется прогестероном, который повышает экспрессию эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста и снижает экспрессию двух остальных факторов роста. По прошествии какого-то времени после воздействия прогестерона факторы роста «принимаются за работу»: одни стимулируют пролиферацию эпителия, другие же ее ингибируют. При этом факторы роста взаимодействуют между собой, что отражается как на их экспрессии, так и на связывании с рецепторами. По-видимому, именно разнонаправленным действием индуцируемых прогестероном факторов роста и обусловлены противоположные эффекты прогестерона на ткани.

Что касается лечения масталгии и мастопатии, то здесь, по мнению специалистов, целесообразно применять трансдермальные формы прогестерона.

Во-первых, при накожном применении препарата он действует непосредственно в молочной железе. В системный кровоток прогестерон попадает в виде неактивного метаболита. И это очень важно, поскольку доброкачественные заболевания молочной железы зачастую сочетаются с лейомиомой матки, в развитии которой прогестерону отводится одна из главных ролей. (В лейомиоме — в особенности на периферии узлов — наблюдается преобладание рецепторов, обеспечивающих высокую чувствительность ткани к прогестерону. Кроме того, действуя через посредников — эпидермальный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста I — прогестерон стимулирует пролиферацию злокачественных клеток. Вдобавок ко всему он повышает экспрессию онкопротеина Bcl-2, защищающего клетки от генетически запрограммированной гибели, что ведет к накоплению клеток с хромосомными дефектами.)

Во-вторых, по данным широкомасштабных исследований, при изолированной масталгии различного генеза, масталгии на фоне мастопатии и различных формах мастопатии к концу третьего месяца применения трансдермального прогестерона в среднем у 90% женщин отмечается значительное уменьшение болевого синдрома. При диффузных формах мастопатии улучшение пальпаторной картины наблюдается в 35–40% случаев. Узловые формы мастопатии лечению поддаются несколько хуже: узлы уменьшаются в 20–40% случаев. Зато полностью ликвидируется болевой синдром.

Безопасность + эффективность

Для купирования болевого синдрома при плече-лопаточном периартрите — наиболее распространенной форме не только всех периартритов, но и поражений плечевого сустава в целом — традиционно применяются нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды. Но, как известно, длительное применение НПВС чревато развитием гастропатий, а локальное введение глюкокортикоидов в болевые зоны — усилению дегенеративных изменений в сухожилиях. В поисках более безопасных способов лечения специалисты обратились к трансдермальным формам НПВС. И не ошиблись.

Как показали фармакокинетические исследования, трансдермальное введение НПВС, обеспечивая проникновение терапевтической дозы лекарства в зону воспаления, в частности в капсулу сустава и синовиальную жидкость, позволяет избежать осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. (Уровень препарата в плазме крови в десятки раз меньше, чем при его приеме внутрь.) Не менее обнадеживающим оказались и результаты изучения эффективности трансдермальных НПВС. В частности, геля двойного действия, содержащего ибупрофен и левоментол — два активных компонента, дополняющих и потенцирующих действие друг друга. Быстрое и в то же время продолжительное действие препарата обеспечивает один из компонентов гелевой основы — диизопропаноламин, облегчающий проникновение молекул ибупрофена через кожу в ткани-мишени.

При использовании геля в комплексной терапии плече-лопаточного периартрита на 3–4-й день у больных значительно уменьшались болевые ощущения. На 4–5-й день почти половине пациентов была снижена доза НПВС. Стандартной терапией НПВС и хондропротекторами в эти сроки подобных эффектов добиться не удалось.

К окончанию лечения (т. е. на 10-й день) у подавляющего большинства пациентов из опытной группы отмечалось уменьшение боли и в покое, и при движении. У 35,7% больных объем движения в плечевом суставе восстановился полностью, у остальных — частично. В контрольной группе на 10-й день лечения положительные результаты отмечались менее чем у половины пациентов.

Лечение водой

В бальнеологии — и особенно в водолечении — преимущественно используются большие концентрации веществ, более 5 г/л. Хотя при реабилитации больных, в первую очередь с эколого-зависимыми патологиями, сопровождающимися функциональными нарушениями мембранной активности, столь высокие концентрации чреваты развитием побочных реакций. Совершенно иное дело — принципиально новые препараты для водолечения с довольно низкой — не более 0,1 г/л — концентрацией активных веществ. Мало того, что эти препараты не вызывают нежелательных побочных реакций. Они, судя по результатам апробирования на курортах Урала, Сибири и Алтая, обладают еще и довольно высокой эффективностью. Во всяком случае, когда речь идет об оздоровлении пациентов с синдромом дезадаптации.

Надо заметить, что в этих препаратах в качестве трансдермального проводника фармакоактивных соединений разработчики использовали вещества, «совместимые с химической и структурной организацией кожного покрова». На их взгляд, одним из наилучших трансдермальных проводников микроэлементов и биологически активных веществ является вода «как наиболее совместимое с организмом человека вещество». Однако в последние годы появилась целая серия препаратов для трансдермальной «подпитки» организма, где проводниками служат природные кристаллические вещества со сбалансированным составом. Для получения готового препарата достаточно с помощью специальной технологии в дефекты кристаллической решетки этих веществ внести экстракты лекарственных растений.

По мнению все тех же разработчиков, применение таких искусственно усовершенствованных кристаллов дает возможность организму самостоятельно выбрать самое необходимое из предлагаемого набора. При условии, что этому самому организму интенсивное физиотерапевтическое или бальнеологическое лечение не требуется. А ему просто нужно помочь самовосстановиться, «подпитав» биологически активными веществами и микроэлементами.

 

Литература

  1. Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика.— 2001.— № 1.
  2. Щеткина Н. И.,  Талалаева Г. В. Адаптогенный эффект трансдермальных ванн с кристаллами «Легран» и применение их в бальнеологии // www.sgen.ru
  3. Тер-Вартаньян С. Х. Применение локальной терапии в лечении больных с плече-лопаточным периартритом// www.mif-ua.com
  4. Тихомиров А. Л.,  Дубинин Д. М. Местные гормональные препараты в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы, сопровождающихся масталгией // www.med. ru




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика