Логотип журнала "Провизор"








Комментарий коллектива авторов Центральной лаборатории по анализу качества ЛС к статье канд. хим. наук С. В. Сура «Об экстремизме в дискуссии»

Т. В. Герасимчук, канд. фарм. наук, директор,
И. Р. Дидух, канд. хим. наук, заместитель директора,
В. Н. Жерноклев, ст. научный сотрудик,
М. Г. Левин, доктор хим. наук, научный консультант
ГП «Центральная лаборатория по анализу качества лекарственных средств»

Со времен Горбачевской гласности, т. е. за последние почти 20 лет, у многих сложилось впечатление, что можно публиковать свое мнение по одной из важнейших проблем — качество лекарств.

Актуальность вопроса, как видно, например, из материалов статьи [1] состоит в том, что нам обязательно предстоит пересмотреть многие представления о качестве лекарственных средств. Это вытекает не только из того, что цвет нашей фармацевтической науки исповедовал и продолжает исповедовать взгляды на качество лекарств, которые отличаются от принятых в цивилизованном мире. Самое главное в нашей отрасли — исповедовать известную доктрину Бенжамина Франклина, которая звучит примерно так: «Я не согласен с вашей точкой зрения, но я готов отдать жизнь за то, чтобы вы могли ее открыто высказывать». Поэтому в наше сложное время необходимо быть терпимым к открытому высказыванию и публикации в печати самых разных точек зрения, пусть даже диаметрально противоположных. Именно поэтому мы искренне благодарны С. В. Суру за его статью [2]. Мы надеемся, что она привлекла внимание читателей уважаемого нами журнала «Провизор» к тем реальным проблемам качества лекарств, которые мы затронули в наших публикациях [4–6, 10, 12–16, 21, 24, 25, 28–30]. Однако так как инициатором и соавтором многих наших публикаций был безвременно ушедший Первый заместитель Главного государственного инспектора Украины Виталий Григорьевич Варченко, то мы хотели бы еще раз, вслед за его коллегами [3], подчеркнуть, что одним из основных достижений лично Виталия Григорьевича было разрушение в рамках его компетенции монополии на «истину в последней инстанции», когда один и тот же коллектив разрабатывал лекарственный препарат, проводил экспертизу, утверждал технологические регламенты, аналитическую нормативную документацию и т.д. Не хочется верить в то, что основные заслуги Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины (ГИ МЗ) будут ликвидированы, поскольку носят «злой характер» по отношению к «корифеям фармацевтического анализа», воспрявших духом после начала разрушения сложившейся системы государственного контроля качества лекарств. К сожалению, остались сильными традиции в науке «колебаться вместе с линией руководства».

Все наши публикации посвящены решению практических задач улучшения качества конкретных лекарственных препаратов на рынке Украины, и хотя не содержат явной рубрикации, однако в них очерчены реальные проблемы, раскрыты причины, проводится теоретическое исследование, и когда это возможно (в 8 из 15 статей),— экспериментальная разработка вопроса.

Мы вынуждены констатировать, что в рассматриваемой статье [2] имеет место постоянное перекручивание фактов и искажение событий. Так, укажем на самые существенные искажения, когда они затрагивают браковку реальных препаратов:

  1. Касательно декстранов и реополиглюкина. Предписание о запрете использования субстанции декстрана 40 серии 020415 производства фирмы «Биотика» (Словакия) и изготовленных из него четырех серий реополиглюкина было сделано на основании результатов лаборатории фармакопейного анализа (ЛФА) ГНЭФЦ, а вовсе не Центральной лаборатории по анализу качества лекарственных средств (ЦЛ) [11], которая разобралась в ситуации и объяснила свои негативные результаты по трем сериям реополиглюкина из четырех [12]. Более того, положительное заключение о качестве субстанции декстрана и четырех серий реополиглюкина было представлено ЦЛ, но, к сожалению, не было принято во внимание как автором статьи [2], так и привлеченными специалистами [17].
  2. Автор не учитывает тот факт, что многие эксперименты проводились в присутствии представителей предприятий, и полученные результаты не были оспорены. Например, касательно таблеток валидола. Ложноотрицательные результаты по количественному определению валидола в препарате производства «Луганского ХФЗ» были получены в строгом соответствии с методикой АНД, причем в совместном эксперименте с участием как представителя ГИ МЗ, так и завода-изготовителя. Поэтому ЦЛ имела полное право оставить в силе результаты анализа, повлекшие за собой предписание об отзыве забракованных серий препарата «Луганского ХФЗ», однако она провела дополнительные исследования и показала, что проблема была не в препарате, а в методике, представила эти данные ГИ МЗ, которая приняла их во внимание и отозвала предписание о запрете использования на основании дополнительных исследований, а не после расследования первичных данных ЦЛ по анализу препарата, как указано в статье [2].

Обращаем внимание читателей, что далее названия разделов идут в соответствии с вышеупомянутой статьей [2].

«1.1. Долгая песнь о предфильтрах»

Несколько странную методологию научных исследований, предлагаемых авторами [8, 9], можно проследить на примере определения микробиологической чистоты нестерильных лекарственных средств (МБЧ НЛС). Проблемы контроля качества лекарственных средств (ЛС), которые поднимала ЦЛ, возникли не в одночасье и решались на протяжении 2000–2004 гг. Результаты этих решений освещались в печатном органе Государственного фармакологического центра и ГИ МЗ Украины — журнале «Вестник фармакологии и фармации», других журналах (журнал «Фарматека», Россия, «Фармацевтичний журнал»). По этому вопросу хотим отметить, что в рассматриваемой статье [2] имеет место предвзятое передергивание фактов. История с предфильтрами состоит в следующем: начиная с 1999 г., когда ЦЛ представила рецензию на проект р.2.6.12 ГФУ (ЦЛ имеет копии как рабочих, так и исходящих материалов рецензии данной монографии), где четко указана рекомендация «п. 43.… и указать дополнительную информацию о размере пор и материале предфильтра». Это замечание, к сожалению, не было учтено составителями ГФУ, поскольку необходимо было провести большую, правильно спланированную работу по проверке пригодности предполагаемых материалов, чего не было сделано. ЦЛ целенаправленно занялась изучением возможности использования предфильтров при определении МБЧ НЛС с мая месяца 2000 г. Поэтому в январе 2001 г. она доложила о своих результатах по поводу невозможности использования предфильтров АР 15 при определении МБЧ НЛС на совместном расширенном заседании Государственного фармакологического центра, ГИ МЗ, Фармакопейного комитета, руководителей служб качества предприятий-производителей и т. д., что было признано всеми сторонами. Подготовленная статья по этой проблеме впервые была опубликована в журнале «Фарматека», Россия [4], и только после этого в Украине [5], поскольку имело место противодействие со стороны С. В. Сура. Так, он предлагал самые «забавные» выводы к данной статье, например: «По нашему мнению, следует рассмотреть целесообразность использования неправильного метода в национальной части монографии ГФУ «2.6.12. Испытания микробиологической чистоты жизнеспособных аэробных микроорганизмов»… Приведенный фрагмент в принципе не нуждается в дальнейших комментариях.

На сегодня проблема определения МБЧ НЛС, связанная с рекомендацией национальной части ГФУ 2.6.12. «При випробуванні лікарського засобу (ЛЗ), нерозчинного у воді й такого, що утворює суспензії (таблетки, порошки та ін.), проводять фільтрацію надосадової рідини або використовують попередню фільтрацію крізь передфільтр, вміщуючи його у фільтраційну установку перед мембранним фільтром» [7], решена органом по регистрации — Государственным фармакологическим центром, который заключил договор с ЦЛ и ЛФА на выполнение научно-исследовательской работы «Сравнительная оценка методов определения микробиологической чистоты для нестерильных лекарственных средств». Для объективности оценки результатов исследований двух исполнителей и принятия решения по данной проблеме были привлечены независимый эксперт — кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии НМУ им. А. А. Богомольца в лице заведующего кафедрой, академика НАН Украины, профессора В. П. Широбокова и доцента кафедры А. И. Якименко. Выводы, которые были сделаны Центральной лабораторией по результатам научно-исследовательской работы, легли в основу предложения Ученого совета ГФЦ по исключению из национальной части р.2.6.12. ГФУ вышеприведенной рекомендации. Со стороны независимых экспертов была дана оценка работе, проведенной ЦЛ и ЛФА, и подтверждена правильность полученных результатов и обоснованность выводов ЦЛ. На заседании расширенного Ученого совета ГФЦ в присутствии всех заинтересованных сторон были заслушаны доклады ЦЛ, ЛФА и независимого эксперта, состоялся обмен мнениями, и в результате дискуссии было принято предложение ЦЛ. При этом следует отметить, что член-корреспондент НАН Украины В. П. Георгиевский публично признал правильность этих выводов и обязался внести соответствующее изменение в дополнение к ГФУ. Поэтому особенно странно выглядит статья [9], где коллектив авторов (в числе которых и В. П. Георгиевский) снова пытается с помощью различных статистических ухищрений отстоять предфильтры, т. е. снова внести неразбериху в отрасль. Для нас совершенно не удивительно, что автором [2] не раскритикована наша статья «Изучение возможности использования надосадочной жидкости при определении микробиологической чистоты нерастворимых в воде лекарственных средств» [10], так как с ней ЛФА ГHЭФЦ согласна, т. е. там, где позиция ЦЛ совпадает с позицией ЛФА, экстремизма нет, а где не совпадает — экстремизм чистой воды.

«1.2. Роман о ММР декстранов»

Об эпиграфе. Сокамерника небезызвестного героя Войновича — Ивана Чонкина обвинили в том, что он латинский шпион, так как он в кругу партийцев прочитал басню на латинском языке. Автору [2] следовало написать: либо древнеримская пословица, либо просто латинская пословица (т. е. пословица на латинском языке).

По сути проблемы, которую мы назовем «декстрановая проблема». ЦЛ выявила в методиках контроля молекулярно-массового распределения (ММР) декстранов, «разработанных и валидированных» ЛФА, большое количество положений, делающих эти методики непригодными. Уполномоченным органам сделаны предложения по проведению необходимых корректирующих действий. Кроме того, в материалах, представленных ЛФА ГНЭФЦ, на основании которых были забракованы серия декстрана фирмы «Биотика» и четыре серии препарата «Реополиглюкин», изготовленных из этой серии, нами были выявлены признаки как некомпетентности, так и недобросовестности. Просим заинтересованного читателя обратиться к нашим публикациям по этому вопросу [12–16]. В связи с выходом статьи [18] считаем своим долгом обратить внимание научной общественности только на одно положение, на котором, однако, базируются все методки определения ММР декстрана 40 и препаратов, на его основе «разработанных и валидированных» нашими оппонентами, от которого они никак не могут отказаться,— это использование в качестве подвижной фазы 0,9% раствора хлорида натрия. Из-за этого методику нельзя реализовать на обычном ВЭЖХ хроматографе из-за угрозы его порчи (если авторов [2, 18] не устраивает ссылка на книгу Шатца и Сахартовой [19], так как она якобы устарела, то просим посмотреть книгу «Как избежать ошибок в ВЭЖХ» Пол С. Садек (США) [20] (перевод распространен фирмой «Алси», г. Киев, на своем последнем семинаре)). В ней написано, что наиболее агрессивны по отношению к нержавеющей стали, из которой сделаны многие части современных высокоэффективных жидкостных хроматографов, соляная кислота и ее соли, и настоятельно рекомендуется избегать их применения в качестве компонентов подвижных фаз. Поэтому все обширные экспериментальные и теоретические труды авторов [18] оказываются проделанными зря.

«1.3. Басня о гемодезе» [21]

Нами критиковалась статья [22], где сделаны заявления о молекулярно-массовом распределении ПВП в препаратах «Гемодез» и «Неогемодез», и указанные препараты «обвинены» в содержании высокомолекулярных фракций полимера, которых, как оказалось, нет. Суть проблемы в том, что мицелла и прочие временные лабильные образования никак не определяют среднюю молекулярную массу полимера (в противном случае жирным кислотам, входящим в состав обыкновенного мыла, пришлось бы приписывать молекулярные веса в миллионы дальтонов — масса мицеллы мыла в воде). Кроме того, кровь не является дистиллированной водой, где упомянутые мицеллы, по предположению автора [2], существуют. В статье от 2002 г. [23], о которой упоминается в статье [2], его концепция о существовании в Гемодезе и Неогемодезе макрофракций ПВП с молекулярным весом 160 000 и более никак не затрагивается, поэтому данная статья к делу не относится. Еще раз заметим, что условия хроматографирования в статье г. С. В. Сура и соавторов [22] были выбраны крайне неправильно и выводы просто смехотворны. Накопление ПВП в организме связано никак не с образованием мицелл, а вероятно с тем, что ПВП — полимер, для расщепления которого в организме человека нет или недостаточно необходимых энзимов, поэтому он и накапливается.

«1.4. Комедия о дилетантах» [24]

Здесь важно разобрать не личности авторов, а конкретные результаты.

Суть проблемы, как мы уже писали в нашей статье [24], состоит в том, что неопределенность в десятые доли процента в содержаниях ментола и камфоры в соответствующих субстанциях, взятых для приготовления тестового образца, никак не объясняла систематического занижения в несколько процентов, полученного практически всеми участниками 2-го раунда. А все попытки наших оппонентов обратить внимание на наличие некоторого явления, которое систематически искажает результаты практически всех участников, разбилось об их страстное желание просто скомпрометировать ЦЛ. Кроме того, не подобает автору [2], который считает себя специалистом в ГЖХ и даже пишет докторскую диссертацию на эту тему, не знать о существовании дискриминации пробы. Никакие рассуждения о GLP не замаскируют этого факта.

Подбор тестовых образцов для исследования по второму раунду планировался, обсуждался и согласовывался руководителем ППТ от ГИ МЗ С. В. Суром, однако возможной проблемы он не видел. Полученные лабораториями-участницами неприемлемые результаты подвигли его на самое простое решение — отмена результатов.

О профессионализме судят по ежедневной работе, а не по регалиям однажды заработанным или приобретенным. Все мы учимся, и важно не скрывать как своих недоработок, так и промахов других. Важно, чтобы был стимул к открытой полемике, которая пойдет на пользу всем. К сожалению, в описании качеств авторов публикации [24], а следовательно, нашего профессионального уровня, автор статьи [2] опустился исключительно до субъективного уровня, причем исказил факты, поскольку почти все авторы в свое время (1995–1999) выполняли хоздоговорные работы по разработке аналитической нормативной документации (АНД) на лекарственные средства, которые регистрировались в Украине, материалы отчетов которых обобщены в докторской диссертации С. В. Сура (это о дилетантах).

Да, мы не боимся и не стыдимся признать, что мы не знали о существовании явления дискриминации пробы в ГЖХ на момент проведения второго раунда, открыто заявили о наличии проблемы, в которой необходимо разобраться, и впоследствии мы нашли причину проблемы и опубликовали статью, дабы предупредить своих коллег об этом.

Чиновник, конечно, может принимать решения, что-то отменяя или запрещая, но мы считаем себя вправе его за это критиковать. По нашему мнению, следовало создать рабочую группу по изучению причин таких необъяснимых результатов и выработке корректирующих действий. Центральную лабораторию эта оставленная без решения проблема «догнала» при количественном определении валидола в препарате «Таблетки валидола».

«1.5. «Триллер» о вазелиновом масле» [25]

Несколько замечаний по сути дела:

До проведения наших исследований и выхода соответствующей статьи [25] на рынке лекарственных препаратов Украины под маркой «Масло вазелиновое» реально находилось два разных препарата, один примерно соответствующий Маслу вазелиновому по ГФ Х — Liquid Paraffin, а другой Light Liquid Paraffin [26] (латинские названия даны в соответствии с действующими изданиями Европейской фармакопеи и Британской фармакопеи). Чтобы снять техническое замечание, указанное в статье [2] касательно плотности, хотим обратить внимание читателя, что пределы толерантности по плотности в соответствии с указанными фармакопеями для этих двух препаратов почти полностью перекрываются: 0.827–0.890 и 0.810–0.875. Как известно, АНД у нас разрабатываются на основе сертификатов производителя и монографий фармакопей (в данном случае Европейской или Британской). Как видно из таблицы 2 нашей статьи [25], два предприятия под маркой «Масло вазелиновое» выпускали Light Liquid Paraffin, который и находился на рынке. При этом естественно предположить, что молекулы низкомолекулярных углеводородов, имея малые размеры, будут проникать через мембраны желудочно-кишечного тракта, в отличие от больших молекул более тяжелых углеводородов. Аналогией здесь может служить следующая ситуация: низкомолекулярные этиленгликоль, ди-, три- и тетраэтиленгликоли и другие низкомолекулярные полиэтиленгликоли при приеме внутрь — яды, высокомолекулярные же полиэтиленгликоли являются компонентами оральных препаратов и, более того, начиная с некоторого молекулярного веса являются маркерами отсутствия всасывания в ЖКТ. Если мы не правы в этом фармакологическом утверждении, то пусть фармакологи нас поправят.

Вопрос о том, как это произошло, что было в начале — ГОСТ или ГФ Х, как отмечается в нашей статье [25], является риторическим. Дело в том, что до ГОСТа 3164–78 был другой ГОСТ, добыть который нам не удалось. Как нам удалось обнаружить, в более ранних изданиях ГФ СССР вязкость масла вазелинового определялась при 50°С.

И, наконец, по поводу того, что в странах СНГ нет государственных инспекций, можно бы было написать на западный манер — «Тем, кого это касается». Однако мы уверены, что нас поняли и услышали.

Мы считаем, что наша работа была весьма актуальна и полезна. Ее главный результат — это то, что люди перестали принимать потенциально опасный препарат, вторым результатом является то, что регистрирующие органы (и все кого это касается) будут более внимательно относиться к препаратам, разработанным во времена СССР и получившим как бы новую жизнь в условиях независимости. В качестве очередного примера такого препарата можно назвать «Реополигюкин». Под названием «Реополигюкин» в настоящее время на рынке Украины находятся три достаточно различных препарата. Первый, для которого пределы толерантности по средней молекулярной массе декстрана составляют 30,000–40,000 дальтонов (как это было в СССР), второй — 35,000–45,000 (как регламентирует ЕФ) и третий — представляющий собой «кентавра» с пределами толерантности 30,000–45,000. Причем следует отметить, что пределы по относительной вязкости для этих препаратов одинаковы (советские), а так как вязкость критическим образом зависит от средней молекулярной массы, то это вызывает большие коллизии. Но это тема нашей будущей публикации.

«1.6. Детектив об осадке в растворе аммиака» [28]

Раствор аммиака — народный препарат, при помощи которого выводят людей из обморока, что зачастую спасает жизнь. Если из-за наличия небольшого количества силикатов его бы продолжали массовым образом браковать, то предприятия просто перестали бы его выпускать. Добавим, что для наработки взвеси из данного препарата были переработаны все серии этого препарата, забракованные ЦЛ, и дополнительно привезенные с множества фармацевтических фабрик — это многие сотни флаконов. Но основное количество вещества было наработано Ассоциацией фармацевтических фабрик Украины (АФФ). Марки стекла и пробок для данного препарата отражены в соответствующих АНД. Мы достаточно подробно, т. е. верифицируемым образом, описали методику наработки осадка [28], поэтому любая заинтересованная лаборатория может наработать осадок и проверить наши выводы с привлечением современных методов (например, ААС). В статье [28] мы только подтвердили литературные данные о том, что взвесь в данном препарате представляет собой силикаты, и высказали свое мнение о возможности внесения изменения по разделу описание для данного препарата, что было учтено производителями препарата и, как нам известно, поддержано и регистрирующим органом в ответ на официальное обращение Первого заместителя Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств В. Г. Варченко (письмо ГИ МЗ от 29.01.04 г. № 312/08–02). Это, по нашему мнению, и есть государственный подход к решению проблем отрасли регулирующими органами. Мы считаем, что, устранив угрозу исчезновения препарата (поскольку за период 2002–2003 гг. только Центральной лабораторией было забраковано 50% серий препарата, проходившего контроль, по показателю «Описание»), мы сделали большое и очень полезное дело.

И еще по поводу ИК спектров. ИК спектры неорганических солей возможно мало информативны, но весь комплекс свойств осадка позволяет утверждать, что он представляет собой сложный силикат. При этом напоминаем нашему оппоненту, что методики математической обработки спектров с целью получения коэффициентов идентичности применяются только для сравнения спектров индивидуальных веществ, причем для тех, которые находятся в одной и той же кристаллической и гидратной форме и т.д. Поэтому мы считаем наши исследования в данном случае достаточными.

«1.7. Короткая философическая повесть о зеленке с очень длинным названием» [29]

Автор статьи [2] нас просто не понял. В данной статье мы выдвигаем предложение создать фармакопею готовых лекарственных средств, так как закрытые досье на такие препараты, как раствор бриллиантового зеленого 1 и 2% приводят к напрасному распылению сил и средств производителей и затрудняют как государственный, так и общественный контроль за рынком лекарственных препаратов. В концепцию ГФУ не вошли монографии на конкретные готовые лекарственные препараты. Однако практически все доступные нам национальные фармакопеи содержат монографии на конкретные готовые лекарственные препараты (Японская, Американская, Британская, Индийская). Проблема это серьезная и, как нам представляется, заслуживает серьезного обсуждения, поэтому личные амбиции автора [2] здесь явно неуместны.

Авторы благодарны С. В. Суру за найденную описку при цитировании методики из АНД, следует читать «1 мл 0,1 М раствора йода соответствует 0,005932 г бриллиантового зеленого». Компетентные читатели на такие вещи обычно внимания не обращают, причем очень компетентные понимают, что при обратном титровании (избыток йода оттитровывается раствором тиосульфата натрия), в методике следовало бы писать «1 мл 0,1 М раствора тиосульфата натрия соответствует 0,005932 г бриллиантового зеленого».

В рассматриваемой статье, на наш взгляд, убедительно показано, что методика определения бриллиантового зеленого страдает неустранимым недостатком. Она основана на весьма сложном и неустойчивом процессе, поэтому результат определения зависит от множества параметров, таких как концентрации спирта в препарате, концентрации компонентов в 0,1 М растворе йода, а возможно, и других, например температура скорости смешивания растворов и т. д. Это приводит к регулярным браковкам препарата и конфликтным ситуациям, которые, возможно, имеют место на протяжении 50 лет. На наш взгляд, эту проблему следует коллективно устранять и наилучший способ — создание единой АНД (или монографии) для всех производителей.

Центральная лаборатория имеет письма — обращения производителей этого препарата помочь разобраться с проблемой определения количественного содержания бриллиантового зеленого в препарате, ведь им-то виднее, есть проблема или ее нет. Плохо, что автор статьи [2] этой и и многих других реальных проблем не видит или не хочет видеть.

«1.8. Ода исследователям валидола» [30]

Комментарий по сути дела: четыре украинских производителя таблеток «Валидол» имеют четыре разные методики количественного определения. Как оказалось, все эти методики в той или иной степени страдают аналитическими недостатками, один из которых является следствием явления дискриминации компонентов пробы, это показано в нашей статье [30], и мы не будем повторяться. Предложенная нами на обсуждение методика, естественно, от недостатков не свободна, в частности, она приводит к накоплению сахарозы и продуктов ее пиролиза в испарителе. Для решения этой проблемы существует несколько вариантов: в частности, регулярная замена кварцевой ваты в испарителе (или иной способ очистки испарителя) и уменьшение нагрузки по сахару и компонентам валидола путем дополнительного разведения пробы и стандарта. Имеется возможность уменьшения нагрузки в 5–10 раз без заметного ухудшения метрологических характеристик. Мы очень благодарны предприятиям ОАО «Лубныфарм», «Луганский ХФЗ» за помощь в обсуждении методики, ее практическую реализацию, выявление слабых мест и ценные рекомендации по ее улучшению. Надеемся, если обстоятельства позволят, в недалеком будущем опубликовать следующую статью по этому вопросу. Может быть, и не стоило бы, но мы все же позволим себе обратить внимание, что определение проведения пробоподготовки «спустя рукава» в тексте нашей статьи [30] полностью объяснено, возможно, оно и не удачно, но мы на тот момент ничего лучшего не придумали.

Что касается темы корпоративной этики, которая затронута в статье [2], то мы предоставляем сделать выводы нашему читателю.

Литература

  1. О. Стефанов, В. Чумак, А. Мешковский. Почему не прижились правила GMP в СССР? К тридцатилетию принятия первого варианта правил GMP в СССР // Провизор.— 2004.— № 8.— С. 8–14.
  2. С. Сур. Об экстремизме в дискуссии // Провизор.— 2004.— № 14.— С. 30–36.
  3. В. Чумак, К. Курищук, П. Тертичний. Он был Государственным человеком // Провизор.— 2004.— № 13.— С. 6–8.
  4. В. Жерноклев, О. Тысячная, Т. Герасимчук. Изучение правильности метода определения микробиологической чистоты при помощи мембранной фильтрации с использованием предфильтров // Фарматека.— 2002.— № 4.— С. 65–69.
  5. В. Варченко, Т. Герасимчук, В. Жернокльов, О. Тисячна. Вивчення правильності визначення мікробіологічної чистоти нестерильних лікарських засобів методом мембранної фільтрації з використанням передфільтрів // Фармацевтич. журнал.— 2002.— № 3.— С. 63–69.
  6. В. Варченко, Т. Герасимчук, В. Жерноклев, О. Тысячная. Биологические методы фармакопейного анализа в Украине должны соответствовать требованиям ЕС // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 7–8.— С. 39–44.
  7. Державна фармакопея України.— 2001, 1 вид.— 556 С.
  8. Е. Жемерева, Н. Деркач, Е. Дунай, С. Литкевич, А. Мирошниченко, О. Шермухамедова, Т. Поддубная. Изучение пригодности метода мембранной фильтрации с использованием предфильтра для контроля микробиологической чистоты нестерильных лекарственных средств // Фармаком.— 2002.— № 4.— С. 22–30.
  9. Е. Жемерева, Е. Дунай, О. Шермухамедова, Ю. Подпружников, А. Гризодуб, В.Георгиевский. Фармакопейные аспекты проверки пригодности методик контроля микробиологической чистоты лекарственных средств // Фармаком.— 2004.— № 2.— С. 9–20.
  10. В. Варченко, Т. Герасимчук, В. Жерноклев, О. Тысячная. Изучение возможности использования надосадочной жидкости при определении микробиологической чистоты нерастворимых в воде лекарственных средств // Вісник фармакологіі і фармації.— 2004.— № 1.— С. 18–23.
  11. Про скасування висновків лабораторії /Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів МОЗ України, від 12.05.03 № 1537/11–02.
  12. В. Варченко, И. Дидух, Т. Герасимчук, А. Козлов, М. Левин. Некоторые проблемы определения молекулярно-массового распределения в декстране 40 и лекарственных препаратах на его основе при помощи эксклюзионной хроматографии по АНД, действующей в Украине // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 9.— С. 25–30.
  13. В. Варченко, И. Дидух, Т. Герасимчук, А. Козлов, А. Коробов, М. Левин. Некоторые особенности определения параметров молекулярно-массового распределения декстранов по Европейской фармакопее // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 11.— С. 45–49.
  14. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, М. Левин, А. Козлов. О стандартных образцах и стандартах Государственной Фармакопеи Украины в частности. Сообщение 1. // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 12.— С. 40–41.
  15. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, М. Левин, А. Козлов, А. Коробов. О выборе подхода к построению калибровочной кривой при анализе декстрана методом эксклюзионной хроматографии // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 2.— С. 14–18.
  16. Т. Герасимчук, И. Дидух, М. Левин, А. Козлов. Печальный опыт анализа реального отчета по валидации // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 3.— С. 34–35.
  17. Отчет по валидации методики определения ММР субстанции декстрана 40 и раствора реополиглюкина, утвержденный зам. директора по научной работе ГП НЭФЦ, проф. А. И. Гризодубом.
  18. Д. Леонтьев, А. Гризодуб, Ю. Подпружников, Л. Иванов. Фармакопейные аспекты методики определения молекуляно-массового распределения в субстанции декстран 40 и готовом лекарственном препарате «Реополиглюкин» // Фармаком.— 2004.— № 1.— С. 3–21.
  19. Шатц В. Д., Сахартова О. В. Высокоэффективная жидкостная хроматография.— Рига: Зинатне,1988.
  20. Troubleshooting HPLC systems: a bench manual. Paul Charles Sadek o Publisher: New York : Wiley, ©2000. o ISBN: 0471178349.
  21. М. Левин. К вопросу о молекулярно-массовом распределении поливинилпирролидона в препаратах Гемодез и Неогемодез // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 2.— С. 10–13.
  22. С. Сур, В. Мартюшова, Р. Нигматулін. Вивчення молекулярно-масового розподілу полівінілпіролідону у препаратах «Гемодез» і «Гемодез-Н» за допомогою ексклюзійної ВЕРХ // Фармацевтичний журнал.— 1997.— № 5.— С. 57–63.
  23. В. Мартюшова, Н. Ветютнєва, Т. Герасимчук. Вивчення взаємодії між макромолекулами полівінілпіролідону у воді та в ізотонічному розчині натрію хлориду методом гель-хроматографії // Фармацевтичний журнал.— 2002.— № 4.— С. 69–73.
  24. Т. Герасимчук, А. Ефремова, И. Дидух, М. Левин, А. Макаренко. О «пропавшем» экспериментальном раунде программы профессионального тестирования в системе государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств, или «Великое закрытие» // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 4.— С. 12–14.
  25. В. Варченко, Т. Герасимчук, Т. Манилевич, М. Левин, В. Мартюшова, Е. Бронина, Н. Овчаренко. Простые лекарственные препараты. Сообщение 1. Вазелиновое масло // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 1.— С. 23–25.
  26. European Pharmacopoeia.— 4th ed.— 2002 (on CD ROM).
  27. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд.— М.: Медицина, 1968.— 1079 с.
  28. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, Т. Манилевич, А. Ефремова, О. Руденко, Р. Амелина. Простые лекарственные препараты. Сообщение 2. О природе осадка в 10% растворе аммиака // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 2.— С. 19–20.
  29. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, Т. Манилевич, В. Юрчинина, М. Левин. Простые лекарственные препараты. Сообщение 3. Зеленка, просто зеленка, или Философическая повесть о том, что зеленка будет такой же неисчерпаемой, как и атом, если, в конце концов, не разобраться // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 3.— С. 20–22.
  30. Т. Герасимчук, А. Єфремова, И. Дидух, М. Левин. Простые лекарственные препараты. Сообщение 4. Валидол и аннулированный тур программы профессионального тестирования лабораторий // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 4.— С. 23–33.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика