Логотип журнала "Провизор"








Перспективы применения гепатопротекторов на фоне осложненной гестации

Н. А. Цубанова

Здоровье женщин — это важнейшая характеристика развития населения, от этого зависит здоровье новых поколений. Во многих странах мира достигнуты значительные успехи в области охраны здоровья, планирования семьи, которые привели к значительному улучшению здоровья женщин. Чтобы идти в ногу с современными мировыми тенденциями Украине необходимо пересмотреть концепцию женского здоровья. Предпосылками для надлежащей охраны здоровья женщин является соответственный уровень охраны репродуктивного здоровья, обеспечение полноценного питания, разрешение проблем, с которыми сталкивается женщина в обществе.

Одним из главнейших критериев, характеризующих здоровье женщины и качество медицинской помощи беременным, является материнская смертность, уровень которой в Украине не имеет тенденции к уменьшению.

В структуре причин материнской смертности на протяжении последних лет первые места занимают кровотечения, гестозы, септические осложнения беременных.

Показатель материнской смертности в регионах колеблется от 12 до 70 на 100 тыс. новорожденных. На сегодняшний день наблюдается увеличение количества случаев материнской смертности от гестозов, сепсиса и кровотечений. Эта тенденция является прямым следствием ухудшения здоровья беременных; количество послеродовых осложнений увеличилось в 2 раза. Увеличился удельный вес заболеваний, связанных с течением беременности и родов. Согласно последним данным в Украине частота невынашивания составляет 17% от всех беременностей.

Анализ заболеваемости детей всех возрастных групп свидетельствует, что наибольший уровень заболеваемости наблюдается среди детей первого года жизни (увеличился на 21,3%). В последнее десятилетие наблюдается значительное увеличение (в 1,9 раза) патологических состояний, возникших в перинатальном периоде (с 28-й недели беременности до первых 7 дней жизни), в 1,4 раза — врожденных пороков развития и болезней органов пищеварения.

Каждый пятый ребенок, родившийся от матери, страдающей гестозом, в той или иной мере отстает в физическом и психоэмоциональном развитии.

Смертность детей в возрасте до 1 года является одним из наиболее чувствительных индикаторов ступени социально-экономического развития общества, что аккумулирует в себе уровень образования и культуры, состояние окружающей среды, эффективность профилактических мероприятий, уровень доступности и качества медицинской помощи.

Начиная с 1990 года в Украине наблюдается увеличение показателя смертности детей до года. В 1990 — 12,8 на 1 тыс. новорожденных, в 1996 — 14,3 на 1 тыс. новорожденных. С 1992 года уровень смертности детей первого года жизни вырос на 10,3%.

Причины смертности детей первого года жизни на 10 тыс. живых новорожденных остаются стабильными. Первое место занимают состояния, возникающие в перинатальном периоде,— 35% (с 28-й недели беременности и первые 7 дней жизни); на втором месте врожденные пороки развития — 28,2%, тенденция к неравномерному увеличению некоторых из них наблюдается на протяжении последних 7 лет; на третьем месте — болезни органов дыхания.

По последним данным на 1000 рожденных детей приходится:

  • преждевременных родов — 5,2;
  • врожденных пороков — 39,8;
  • неонатальной смертности — 7,5;
  • перинатальной смертности — 12,2;
  • ослабленных новорожденных весом до 2,5 кг — 54,0.

Анализ сложившейся ситуации свидетельствует, что повышение уровня здоровья детей и женщин и понижение детской смертности является общегосударственной проблемой, разрешение которой требует комплексного подхода и значительных капиталовложений.

С точки зрения медицинского обеспечения как одного из слагаемых, влияющих на уровень здоровья детей и женщин, приоритеты определены, и концептуально они могут быть сформулированы так:

  • обеспечение рождения здорового ребенка;
  • профилактика заболеваний беременных;
  • возможность получения высококвалифицированной медицинской помощи.

В последние десятилетия в нашей стране и за рубежом сложилось отчетливое представление, что причиной неблагополучного течения и исхода беременности для женщины и плода часто является не специфическая акушерская патология, а экстрагенитальная [110, 112, 115].

К числу наиболее часто встречающихся осложнений беременности и родов относятся гестозы, занимающие значительное место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Чрезвычайная актуальность проблемы обусловила то внимание, которое уделяется ее изучению в нашей стране и за рубежом [37, 150], в частности вопросам фармакотерапии гестоза, подбору оптимальной схемы лечения.

Этиология, патогенез и клиника гестозов

Гестоз — это нарушение адаптации всего организма при наличии у женщин экстрагенитальной патологии, психоэмоциональных стрессов, других неблагоприятных факторов. Гестоз проявляется полиорганной и полисистемной недостаточностью. Под гестозом понимают сложный нейрогуморальный процесс, проявляющийся различными расстройствами функций центральной и вегетативной нервной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, а также нарушением ряда обменных процессов, иммуногенеза и других функций организма беременной.

Частота гестозов остается высокой (в среднем 8–12%) и не имеет тенденции к снижению. Гестозы по времени проявления можно подразделить на ранний и поздний. По данным разных авторов ранний токсикоз развивается у 1,8–14,8% беременных [81]. Согласно современным представлениям частота случаев позднего гестоза в среднем колеблется от 2 до 15% [81]. Поздний гестоз значительно чаще (свыше 40%) развивается у женщин, страдающих различными соматическими заболеваниями. Данная патология часто наблюдается у первородящих, особенно среди юных (до 18 лет), а также у беременных старше 30 лет. Известно, что поздний токсикоз чаще развивается у женщин при перерастяжении матки во время беременности (многоплодие, многоводие, крупный плод). Чаще всего возникновение позднего токсикоза имеет место среди женщин с признаками изоконфликта (между матерью и плодом); при артериальной гипотонии и ожирении, а также при уменьшении в рационе содержания белков его частота достигает 44%.

Поздний гестоз является одной из ведущих причин материнской смертности (20–25%). До сих пор высокой остается перинатальная смертность детей, в 3–4 раза превышающая таковую в группе здоровых женщин. Поэтому гестозы следует рассматривать не только как заболевание материнского организма, но и как патологию плода, тяжесть течения которой соответствует тяжести состояния матери [22, 81].

При поздних гестозах беременных в плаценте возникают значительные дистрофические и некробиологические процессы, которые охватывают все ее структурные элементы. Особенно уменьшается количество концевых ворсин, а также наступает опустошение капилляров с нарушением кровообращения в плаценте [9]. При гестозах наступает иммунодефицитное состояние как в организме матери, так и у новорожденных с ранней инволюцией плаценты и преимуществом патологических изменений над компенсаторными.

Поражение плода при гестозе зависит не только от наличия хронической гипоксии, возникшей вследствие дегенеративных изменений в плаценте и анемии материнского организма, но и от прямого патологического действия иммунных антител на его ткани и органы. У новорожденных, родившихся от беременных, страдавших нефропатией, выявлена выраженная анемия, которая в неонатальный период продолжала прогрессировать со снижения гемоглобина до 80 ед. и ниже [7].

Неблагоприятное влияние гестоза на плод выражается в развитии хронической гипоксии, уменьшении его средней массы, нарушении соотношения массы тела и роста, вялости, понижении тонуса мышц, заторможенности двигательных рефлексов, изменениях сосудистой и дыхательной систем и медленном восстановлении первоначальной массы. Гипотрофия плода при позднем токсикозе наблюдается в 6,8–15%, а при длительном его течении — в 37,6% случаев [3]. Имеется прямая зависимость частоты проявления гипотрофии плода не только от длительности течения позднего токсикоза, но и от тяжести его клинической формы. Последствия перенесенного гестоза в дальнейшем сказываются на психофизическом развитии и повышенной заболеваемости детей.

Общепринятым считается выделение отдельных клинических форм позднего гестоза, которые в зависимости от ряда причин способны переходить из одной в другую, поэтому могут рассматриваться как своего рода стадии развития одного и того же заболевания.

Следует иметь в виду, что наряду с «чистым», или «первичным», гестозом принято различать «сочетанный», который развивается на фоне каких-либо экстрагенитальных заболеваний: гипертонической болезни, заболеваний почек, печени, сахарного диабета, ревматизма и т. д.

Среди «чистых» форм позднего гестоза принято различать моносимптомный (отеки и гипертензия) и полисимптомный токсикоз (нефропатия беременных, преэклампсия и эклампсия).

Несмотря на большое число теорий развития этого осложнения беременности, до сих пор отсутствует единое мнение о причинах его возникновения и патогенезе [81]. Некоторые авторы склоняются к мнению о полиэтиологичности возникновения гестоза [31].

Была выявлена связь между гипертензией беременных и снижением концентрации витамина Е в плазме крови [125].

В настоящее время все большее число исследователей полагают, что гестозы возникают вследствие нарушения антиокислительного равновесия [29, 37, 38, 59], которое в норме поддерживается витамином Е (внутриклеточный и циркулирующий в крови), глутатион-пероксидазой, постоянной или индуцированной супероксиддисмутазой и каталазой, а также внутриклеточным и внеклеточным церулоплазмином.

При беременности отмечают наличие прогрессирующего иммунодефицита, способствующего обострению хронических заболеваний.

Пусковым моментом в развитии гестоза является иммунная недостаточность, на фоне которой гемодинамические, реологические и гемостатические сдвиги свертывания и фибринолиза приводят к морфофункциональным изменениям в паренхиматозных органах, в частности в печени и почках [22].

Классическая триада симптомов позднего токсикоза (отеки, протеинурия, гипертензия), описанная в 1913 г. немецким акушером Цангемейстером, обусловлена рядом патогенетических факторов, которые, по современным данным, тесно взаимосвязаны друг с другом и представляют собой следующие весьма серьезные нарушения и расстройства жизненно важных функций организма.

  1. Сосудистые расстройства в виде генерализованного спазма артериол, повышения внутрисосудистого давления, стаза крови в капиллярах, повышения проницаемости мелких сосудов с образованием мелких или крупных (сливных) кровоизлияний. Все это приводит к артериальной гипертензии, нарушению кровообращения в жизненно важных паренхиматозных органах (головном мозге, печени, почках, сердце, легких).
  2. В ряде случаев резкие изменения в сосудах способствуют выпадению фибрина в их просвет, агрегации тромбоцитов и эритроцитов. В подобных случаях еще более ухудшаются условия кровообращения в тканях вообще, и особенно в жизненно важных органах. Эти нарушения могут приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови.
  3. Циркуляторные нарушения кровообрашения в печени приводят к снижению ее дезинтоксикационной активности и белковообразовательной функции.
  4. В результате расстройства гемодинамики почек наступает ишемия коркового слоя с последующим развитием почечной недостаточности в виде уменьшения клубочковой фильтрации и резкого снижения диуреза, задержки натрия и воды, протеинурии.
  5. Длительный спазм сосудов нарушает деятельность сердечной мышцы: развивается так называемая ишемическая кардиомиопатия.
  6. Вследствие снижения белковообразовательной функции печени развиваются гипо- и диспротеинемия, влекущие за собой уменьшение осмотического и онкотического давления, что в свою очередь способствует развитию гиповолемии, гемоконцентрации, а также задержке воды в интерстициальном пространстве.
  7. Из-за циркуляторных расстройств и хронического кислородного голодания развивается метаболический ацидоз.
  8. При гиповолемии вследствие раздражения ангиорецепторов наблюдается патологическая реакция ЦНС и опосредованно через нее гипофиза и надпочечников, выражающаяся в увеличении выработки антидиуретического гормона, 17-оксикортикостероидов и альдостерона, что способствует задержке в организме воды и натрия.
  9. Спазм почечных сосудов, гипоксия почек приводят к избыточному выбросу ренина и ангиотензина, а также к усилению активности альдостерона. Все это способствует еще большему ангиоспазму и повышению артериального давления.
  10. Спазм сосудов головного мозга, снижение мозгового кровотока, гипоксия мозга создают условия для развития отека мозга и его оболочек. Клинически это проявляется мозговыми симптомами, а в особо тяжелых случаях — наступлением судорожных припадков.
  11. Спазм сосудов матки ведет к нарушению маточно-плацентарного кровообращения, к глубоким изменениям в мышце матки и плаценте, при этом может наступить преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, а также так называемая готовность к шоку в последовом и раннем послеродовом периодах.

12.Наблюдается отчетливое отрицательное влияние позднего токсикоза на плаценту и плод [81].

Схематически патогенетическое развитие гестоза можно представить следующим образом (рис. 1).

 

Рисунок 1. Основные патогенетические механизмы возникающих нарушений

Ангиоспазм

ишемия органов:

почек

ишемия коркового слоя

почечная недостаточность, задержка Na и воды в организме, протеинурия, кроме того активация ренин-ангиотензиновой системы

повышение уровня альдостерона и ангиотензина 2

сужение сосудов, задержка Na
печени

снижение дезинтокси-кационной и белково-синтетической функции

гипоонкия, выход воды в интерстиций, гиповолемия
миокарда

ишемическая кардиомиопатия, усугубляющая расстройства кровообращения
головного мозга

гипоксия, отек

повышение судорожной готовности
матки, нарушение маточно-плацентарного кровообращения

нарушение плацентарного барьера

поступление плацентарных антигенов

образование иммунных комплексов

фибриноидные изменения сосудов (эндотелиоз), усугубляющие ишемию, кроме того, возможна преждевременная отслойка плаценты

 

Таким образом, в патогенезе гестоза ведущая роль принадлежит сосудистым и волемическим расстройствам, а также диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови, которые приводят к микроциркуляторным нарушениям в паренхиматозных органах, обусловливающим основные клинические проявления [81].

Вышеприведенная схема патогенетического развития гестоза выделяет значительную роль функционального состояния печени в гестационном процессе.

Деятельность печени при беременности

При сочетании двух, казалось бы неопасных ситуаций — компенсированного течения заболевания печени (почек) и такого физиологического состояния как беременность,— может наступить функциональная недостаточность пораженного органа, что в свою очередь приводит к осложненной беременности.

По показателям электролитного состава плазмы можно судить не только о тяжести течения гестоза, но и об эффективности проводимой терапии, глубине нарушений гомеостаза, требующих коррекции. Водно-электролитный баланс, уровень артериального давления регулируются тремя гуморальными системами почек — каликреин-кининовой, простагландиновой, ренин-ангиотензин-альдостероновой. У 15% беременных вследствие ухудшения этих взаимосвязанных систем происходит избыточное накопление жидкости и натрия в организме (в норме 7 л и 20 г), соответственно, развивается гестоз. Как правило, это происходит у женщин, имеющих с ранних сроков беременности гиповолемию, гипопротеинемию и снижение объема циркулирующей плазмы [22].

Большое значение для диагностики позднего токсикоза и оценки тяжести его течения придается определению белкового состава сыворотки крови. Для гестоза, особенно тяжелого, характерны гипо- и диспротеинемия в виде гипоальбуминемии и гиперглобулинемии, что свидетельствует о дисфункции печени. Снижение концентрации общего белка ниже 70 г/л и количества альбуминов ниже 50% должно настораживать относительно возможного появления позднего гестоза. Чем тяжелее и продолжительнее гестоз, тем больше выражены явления гипо- и диспротеинемии. При тяжелой нефропатии, как правило, наблюдается гипопротеинемия до 60 г/л и менее, значительно уменьшено содержание альбуминов с понижением альбумино-глобулинового коэффициента до 0,5 и ниже. О поражении печени и почек свидетельствует нарастание суточной протеинурии и увеличение ее до 0,5 г. Потеря белка свыше 4 г/сут. представляет непосредственную угрозу для жизни плода [111].

Диагностическое значение для определения тяжести течения гестоза имеют и другие биохимические исследования: определение мочевины, концентрации и активности гистамина в крови, С-реактивного белка, активности аминофераз, содержания в крови сиаловой кислоты, фибриногена и аминокислот [81].

В конце нормальной беременности (и особенно при гестозе) увеличивается активность ферментов печени, участвующих в окислении фосфолипидов клеточных мембран, что сопровождается повышенной экскрецией с мочой продуктов дегидратации липидов, фосфолипидов, перекисных соединений и других метаболитов, которые могут быть причиной нарушения гомеостаза [143].

При нарастании тяжести гестоза происходит усиление ПОЛ в эритроцитах, накопление продуктов ПОЛ в мембранах клеток. Это приводит к снижению функций эритроцитов, железодефицитным анемиям, тканевой и циркуляторной гипоксии, антиоксидантной недостаточности.

У соматически здоровых женщин изменения в деятельности печени связаны с адаптацией к беременности и, как правило, не сказываются отрицательно на их состоянии и самочувствии. У здоровых женщин во время беременности несколько снижается активность щелочной фосфатазы, нарастает содержание холестерина и фибриногена. Указанные сдвиги в функции печени не сопровождаются морфологическими изменениями в этом органе [22, 81].

Беременность и роды вследствие наличия иммунодефицита приводят к обострению различных заболеваний печени, имевших вне гестации хроническое или даже латентное течение. При гестозе наблюдаются существенные нарушения деятельности печени. Это выражается в первую очередь в расстройстве дезинтоксикационной и белковообразовательной функций [3]. Болезни печени у беременных могут быть непосредственно связаны с гестацией и сопутствовать ей. Есть только два таких заболевания: синдром Шихана (острая желтая атрофия печени, другое название — острое ожирение печени при беременности) и внутрипеченочная холестатическая желтуха беременных. Вторую группу составляют заболевания, которые не связаны с беременностью, а возникают во время нее (например, острый вирусный гепатит) или беременность развивается на их фоне (хронический гепатит, цирроз печени, доброкачественная гипербилирубинемия) [112, 117].

Сочетание у больных гестозом гемолитической анемии (Hemolisis) с повышенной ферментативной активностью печени (Enzim Liver) и тромбоцитопенией (Low Platelles) на фоне клиники основного заболевания позволило выделить HELLP-синдром, при котором особенно высока частота осложнений для матери и плода. При этом в печени наблюдают субкапсулярные геморрагии и даже гематомы, дегенеративные изменения гепатоцитов. У каждой четвертой больной с HELLP-синдромом выявляют тяжелое микровезикулярное поражение печени [143].

Во время беременности печень функционирует усиленно, синтезируя большое количество белка, активно ее участие в углеводном и липидном обменах, более напряженна антитоксическая функция печени, т. е. мобилизованы ее функциональные резервы. Клинически, в отличие от экспериментальных данных [65], не выявлено морфологических изменений при беременности. Отмеченная же в ряде работ дилатация желчных канальцев встречается и у небеременных, а также может быть следствием применения контрацептивных препаратов. М. М. Шехтман, Т. П. Бархатова [110] внутрипеченочный холестаз беременных считают явлением, вызванным действием на нормальную печень высокого уровня женских половых гомонов. Холестаз во второй половине беременности связан и с ограниченной подвижностью диафрагмы и с давлением на печень и желчевыделительные пути матки с плодом [114].

При физиологически протекающей беременности отмечают напряжение эритрона, т. е. снижение содержания гемоглобина, количества эритроцитов, гематокрита, ретикулоцитов, увеличение среднего диаметра эритроцитов. При гестозе это выражено в большей степени, появляются патологические формы эритроцитов, увеличивается микровязкость эритроцитарных мембран, повышается их агрегационная способность, что усугубляет микроциркуляторные нарушения. Железодефицитные анемии у беременных значительно чаще встречаются при гестозе, это объясняется снижением гемолитической стойкости эритроцитов, дефицитом железа [22].

Патология органов кроветворения приобретает в последние годы все большую значимость в акушерской практике [112]. Это связано, с одной стороны, с тем, что болезни крови неблагоприятно влияют на организм матери и развитие плода, а с другой — с тем, что они нередко служат важнейшей причиной акушерских кровотечений — одного из наиболее опасных осложнений гестационного процесса. Проблемой № 1 в акушерской гематологии является железодефицитная анемия, частота которой в нашей стране неуклонно растет [111]. Это не новая, но до сих пор нерешенная проблема.

Железодефицитная анемия (ЖДА) — заболевание, при котором снижено содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо. В результате происходят трофические расстройства в тканях. ЖДА остается серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве. Хотя многие научные аспекты этой проблемы решены, она продолжает привлекать большое внимание, поскольку частота заболевания не убывает [31].

По данным ВОЗ частота ЖДА у беременных в разных странах колеблется от 21 до 80%, если судить по уровню гемоглобина, и от 49 до 99% — по уровню сывороточного железа [112].

Выделяют [110, 117] следующие основные этиологические факторы ЖДА:

  • кровопотери;
  • алиментарный фактор;
  • гастрогенный фактор;
  • энтерогенный фактор (нарушение процессов полостного и пристеночного пищеварения, ограничение процесса всасывания железа);
  • нарушение процесса транспорта железа в связи с дефицитом трансферритина в случае первичной патологии печени;
  • нарушение процесса депонирования железа при тяжелых острых или хронических заболеваниях печени;
  • нарушение процесса реутилизации железа при кровопотере в замкнутые пространства или при интенсивной аккумуляции железа зоной воспаления.

В норме в организме человека содержится около 4,5–5 г железа. На долю гемоглобина крови из этого количества (если принять за 100% все железо в организме) приходится 60–70%, на долю миоглобина — 3–5%, ферритина — 12–23%, функционального железа тканей — до 5%, трансферритина — около 0,18% [4, 20]. Потребность в железе резко возрастает при анемиях. Железо всасывается в кишечнике. В клетках слизистой оболочки кишечника железо уже в трехвалентной форме Fe3+ соединяется с белком апоферритином с образованием стабильного комплекса ферритина. Дальнейший транспорт железа к местам кроветворения осуществляется в комплексе с β1-глобулинами сыворотки крови.

Печень играет центральную роль в обмене белков. Она выполняет следующие основные функции: синтез специфических белков плазмы; трансаминирование и дезаминирование аминокислот и др. Все альбумины плазмы, 75–90% α-глобулинов и 50% β-глобулинов синтезируются гепатоцитами [9, 38, 66].

Эритропоэз регулируется гормоном эритропоэтином, вырабатываемым в почках и печени при стимуляции тканевой гипоксией [31].

Первую стадию биосинтеза гемоглобина катализирует специфический пиридоксальфосфатзависимый фермент — δ-аминолевулатсинтетаза. Эта синтетаза обнаружена в эндоплазматической сети клеток печени.

В заключительной стадии биосинтеза протопорфирин IX присоединяет молекулу железа. Источником железа для этой реакции является ферритин, который считается резервным гемопротеином [11, 29, 50]. Ферритин — водорастворимый комплекс гидроокиси трехвалентного железа и белка апоферритина. Он имеется во всех клетках, но в максимальной концентрации в печени и в мышцах. Содержание железа в ферритине составляет 20%. В паренхиматозных клетках печени хранится 1/3 запасов железа [112].

Трансферрин — белок плазмы крови, относящийся к β-глобулинам. Он связывает железо в сыворотке и переносит его в костный мозг к эритроцитарным предшественникам, либо в гепатоциты и клетки ретикулоэндотелия, где оно хранится в виде ферритина или гемоседерина. Трансферрин способен связывать, хотя и в меньшей степени, ионы меди, хрома, марганца, т. е. является одним из компонентов антиоксидантной системы организма. Трансферрин синтезируется в основном в печени [113]. За сутки продуцируется 12–24 мг белка на 1 кг массы тела, что эквивалентно 5–9% всего количества трансферрина. К поверхности ретикулоцита могут присоединиться 25000–50000 молекул трансферрина, нагруженных железом; вместе с тем трансферрин не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам [110].

Итак, печень синтезирует белок, доставляющий железо к местам биосинтеза гемоглобина, поставляет специфическую синтетазу, необходимую для первой стадии биосинтеза, вырабатывает эритропоэтин, содержит ферритин, необходимый для образования молекулы гемоглобина, синтезирует трансферрин.

У больных с железодефицитной анемией отмечалось выраженное нарушение (угнетение) антитоксической функции печени [27]. Нарушается равновесие антиоксидантной системы. При гестозе наблюдается усиление активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременным увеличением активности антиокислительной системы (общая антиокислительная активность АОА, активность супероксиддисмутазы — СОД). Активность СОД в сыворотке крови во II–III триместрах неосложненной беременности выше 5,1 Ед/мл позволяет прогнозировать развитие гестоза в 68,2% случаев [9].

Изменения ПОЛ и АОА, активности ферментов (щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа), снижение АТФ создают условия для антенатального нарушения состояния плода (гипотрофия и/или хроническая гипоксия) [24].

Липидные пероксидазы вырабатываются и при нормальной беременности, а при гипертензивном синдроме их концентрация значительно выше [81], что приводит к усилению ПОЛ [49]. У пациенток с гестозом, особенно при его тяжелой форме, выявлена высокая концентрация свободных радикалов кислорода до появления симптомов заболевания, которая коррелирует с артериальным давлением [112]. Было установлено повышенное образование свободных радикалов. Высказано мнение о целесообразности включения в комплексную терапию гестоза антиоксидантов [24].

Учитывая вышеизложенное, трудно недооценить роль печени в гестационном процессе, когда все системы организма работают с повышенной нагрузкой. Нормализация функции печени — восстановление ее белковообразующей и антитоксической деятельности — способствует улучшению работы антиоксидантной и кроветворной систем организма, что очень важно при лечении гестоза.

Анализ комплексного изучения функционального состояния печени у женщин, страдающих гестозом, позволили сделать следующие выводы:

  1. Частота и степень функционального нарушения состояния печени соответствует тяжести гестоза.
  2. Раннее возникновение гестоза (рвота в первые 4 недели беременности) и значительная длительность заболевания приводят к более выраженным отклонениям в функциональном состоянии печени.
  3. В результате лечения у большинства женщин показатели функционального состояния печени существенно улучшаются.

Комплексное лечение включало капельное введение лекарственной смеси в следующей прописи: 450 мл р-ра Рингера-Локка, 450 мл 5% р-ра глюкозы, 100 мл 0,25% р-ра новокаина, 1 мл 1% рра димедрола, 5 мл 5% р-ра аскорбиновой кислоты, витамины В1, В6, В12.

При выраженных отклонениях в функциональных пробах печени назначали дополнительную гепатотропную терапию (камполон, витамины В1, В6, глюкозу) [81]. В литературе имеются данные о применении эссенциале при гестозе [3]. Включение эссенциале улучшало исход беременности для плода и способствовало положительной динамике показателей ПОЛ, увеличивало активность антиоксидантных ферментов в крови новорожденных, а также уменьшало интенсивность процессов липопереоксидации.

Надо полагать, что описанную фармакотерапию гестозов можно сделать более эффективной, если использовать гепатопротекторы с антиоксидантными свойствами совместно с железосодержащими препаратами.

Фармакологические свойства гепатопротекторов-антиоксидантов

Свободно-радикальное окисление является нормальным биохимическим процессом окисления различных субстратов, в котором участвуют вещества в форме свободных радикалов. Эти радикалы представляют собой одну из активных молекулярных форм эндогенных веществ, поэтому принимают участие во многих биохимических реакциях. Они играют важную роль в таких процессах, как окислительное фосфорилирование и микросомальное окисление, т. е. процессах, связанных с участием молекулярного кислорода и с транспортом электронов и др. Свободным радикалом (R) может быть молекула вещества, часть ее или атом, у которого на внешней орбите имеется неспаренный электрон [24].

В последние годы особый интерес проявляется к свободно-радикальному окислению ненасыщенных жирных кислот, липидов биологических мембран — ПОЛ.

Продукты ПОЛ (малоновый диальдегид, гидроперекиси липидов и др.) обнаруживаются в печени, легких, в крови, жировой ткани и др.

Повреждающее действие свободных радикалов и перекисных соединений на клетки органов и тканей резко ограничивается или вовсе предупреждается сложной многокомпонентной антиоксидантной системой. Она влияет на все звенья свободно-радикального процесса.

Биоантиоксидантной активностью обладают жиро- (витаминами А, Е, К, стероидные гормоны, фосфолипиды и др.) и водорастворимые вещества (глутатион, адреналин, аскорбиновая кислота и др.), а также белки, активность которых определяется сульфгидрильными группами.

По-видимому, защита структурных компонентов биологических мембран осуществляется преимущественно липидными биоантиоксидантами. Что же касается водорастворимых биоантиоксидантов, то они проявляют свою защитную роль преимущественно в водной среде, т. е. в цитоплазме клеток и в плазме крови [59].

Как известно, печень является основным органом, в котором происходит синтез и обмен липидов — неотъемлемых компонентов живых клеток и жидкостей организма. Они играют исключительную роль в пластических и регуляторных процессах, осуществлении функции клеточных мембран и др. [100, 118, 119]. Интенсификация ПОЛ может вызывать нарушения структуры и функции клеточных мембран любых органов, в том числе и печени.

Как показал анализ научных робот по проблеме гестозов, необходима дальнейшая разработка и коррекция фармакотерапии этой патологии. Требуют более полного изучения вопросы введения гепатопротекторов в схему лечения гестозов. Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что наиболее эффективным и рациональным будет введение в комплексную терапию гестоза препарата, обладающего антиоксидантным и гепатопротекторным действием.

В качестве весьма перспективных гепатопротекторов такого действия следует рассматривать производные силимарина и эллаготанинов.

Производные силимарина выделены из расторопши пятнистой и представляют собой растительный полифенол, биофлавоноид. Биофлавоноиды — водорастворимые антиоксиданты прямого действия [96].

Флавоноиды представляют собой класс широко распространенных фенольных соединений с общим структурным составом С636. Они состоят из двух фенольных остатков, соединенных трехуглеродным алифатическим звеном.

Флавоноиды препятствуют образованию и накоплению в печени продуктов ПОЛ, активируют функцию естественной антиокислительной защиты, стабилизируют цитолему и мембраны органелл (митохондрий, цитоплазматического ретикулума, лизосом). В результате этого создаются благоприятные условия для сохранения высокой активности ферментов цикла трикарбоновых кислот и β-окисления жирных кислот в гепатоцитах, усиления антитоксической функции печени, уменьшения гиперферментации. Наряду с этим флавоноиды стимулируют регенерацию печеночной паренхимы, увеличивают содержание РНК и белка в ней [10, 18, 45, 96].

Флавоноиды представляют значительный интерес как вещества с широким фармакологическим спектром действия. Они участвуют в окислительно-восстановительных процессах, тормозят окисление и тем самым пролонгируют действие адреналина, являются составным элементом антиоксидантной системы клеток.

Флавоноиды ингибируют гиалуронидазу и катехол-о-метилтрансферазу, влияют на транспортные АТФазы, фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, протеинкиназы и другие ферменты.

Посредством изменения активности ферментов растительные флавоноиды влияют на иммунологические, секреторные, сократительные, выделительные и двигательные процессы, следовательно, проявляют многостороннее фармакологическое действие. Они обладают противовоспалительной, желчегонной, противовирусной, противоязвенной, анальгезирующей и другой активностью. Биофлавоноиды увеличивают резистентность капилляров, тормозят обмен жидкости на уровне микроциркуляции, оказывают трофическое действие на соединительную ткань, проявляют спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, нормализуют повышенную проницаемость и пониженное сопротивление капилляров, тормозят развитие отека. Кроме того, снижают содержание холестерина и аскорбиновой кислоты в надпочечниках [35, 42].

Ведущим в фармакодинамике флавоноидов является их свойство стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны. Об этом свидетельствует повышение резистентности эритроцитов, уменьшение активности аминотрансфераз и других ферментов сыворотки крови [96].

Важным звеном механизма гепатопротекторного действия биофлавоноидов считают их свойство стимулировать синтез нуклеиновых кислот и белков, в том числе гаптоглобина [91, 93].

Биофлавоноиды способствуют профилактике заболеваний желудка, печени, сердечно-сосудистой системы, предупреждают тромбозы.

К современным гепатопротекторам, созданным на основе растительного сырья, относятся: силимарин (карсил, дарсил, гепарсил, силегон, легалон, лепротек), хофитол, гепабене, гепатофальк планта и др.

Силимарин — суммарный препарат флавоноидов расторопши пятнистой (Silibum marianum L.). Драже содержит 35 мг силимарина.

Применяется при остром вирусном гепатите, подостром, хроническом персистирующем и активном гепатитах, циррозах печени, поражении ее различными гепатотоксичными агентами и др. Его следует применять для профилактики нарушений функций печени, например в связи с хирургическим вмешательством [28, 41].

У многих больных в процессе лечения увеличивается содержание альбуминов в крови, особенно у лиц с нормализовавшейся активностью аминотрансфераз. Об эффективности карсила свидетельствуют данные пункционной биопсии печени. Уменьшается количество вакуолизированных мембран шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, как и количество дегенеративных и уплотненных митохондрий, расширенных каналикулярных пространств. Эти сдвиги указывают на частичное восстановление ультраструктуры гепатоцитов и репарацию цитоплазматического ретикулума [83].

Хофитол представляет собой очищенный сухой экстракт сока свежих листьев полевого артишока. Рядом клинических и экспериментальных исследований доказано его гипохолестеринемическое, холеретическое, гепатопротекторное, антиоксидантное, дезинтоксикационное и диуретическое действие.

Гепабене содержит комбинацию экстрактов расторопши пятнистой и дымянки лекарственной (в состав последней входит алкалоид фумарин), обладает желчегонным и холеспазмолитическим действием, нормализует выделение желчи, снижает тонус общего желчного протока (Одди). В связи с этим препарат можно назначать при дискинезиях желчных путей.

Гепатофальк планта содержит экстракт трех растений — из плодов расторопши пятнистой, из травы и корня чистотела большого, эффективен при дискинезии желчевыводящих путей и пищеварительного тракта, а также дискинетическом варианте неязвенной диспепсии. Экстракт из корневища яванского турмерика обладает холеретическим и холекинетическим действием. Эффективен при диспептических расстройствах. Кроме того, отмечены противовоспалительный эффект экстракта и бактерицидная активность в отношении золотистого стафилококка, сальмонеллы и микобактерии туберкулеза.

Фармакологические свойства гепатопротекторов, обладающих антиоксидантными свойствами, позволяют сделать предположение об эффективности этой группы препаратов при лечении осложненной гестозом беременности, учитывая большую степень вовлеченности печени в патологический процесс.

Литература

  1. Абрамова Ж. И., Оксигендлер Г. И. Человек и противоокислительные вещества.— Л.: Наука, 1985.— 230 с.
  2. Ажунова Т. А. Повреждения печени и их фармакотерапия // АН СССР.— Улан-Удэ, 1991.— 99 с.
  3. Айламазян Э. К. Антиоксиданты в комплексной терапии позднего токсикоза беременных и связанной с ним хронической гипоксии плода // Акушерство и гинекология.— 1991.— № 3.— С. 30–34.
  4. Алексеева И. Н., Брызгина Г. М., Павлова С. И. Роль печени в иммунологической реактивности организма // Реактивность и резистентность: фундаментальные и прикладные вопросы.— Киев, 1987.— С. 13–14.
  5. Алексеева И. Н., Брызгина Т. Н., Павлова С. И., Ильчевич Н. В. Печень и иммунологическая реактивность.— Киев: Наукова думка, 1991.— 168 с.
  6. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание.— М., 1981.— 284 с.
  7. Бабаева И. Н. Шкарян Э Т. Состояние новорожденных от матерей с нефропатией, осложнившейся анемией // Пленум правления всесоюзного общества акушеров-гинекологов «Пути снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности при поздних токсикозах беременных» (Ивано-Франковск,4–5 сентября 1985г.): Тез. докл.— М., 1985.— С. 123.
  8. Бондарець І.А., Підгорний В. К. Вплив немедикаментозних методів лікування на стан плода при гіпертензії вагітних // Клінічна фармація.— 2003 — Т. 7, № 3.— С. 33–36.
  9. Бандик В. П., Чернокульский С.Т, Яроцкий М. Е., Венцковский Б. М. Ультраструктурные особенности микрососудистого русла терминальных ворсин хориона и плацентарный барьер при поздних токсикозах беременности // ПАГ.— 1994.— № 2.— С. 60–61.
  10. Барабой В. А. Биологическое действие растительных фенольных соединений.— Киев: Здоров, я, 1976.— 260 с.
  11. Березов Т. Т., КоровкинБ. Ф. Биологическая химия.— М. Медицина, 1990.— 544с.
  12. Вдовиченко Ю. П. Ткаченко А. В. // Педіатрія, акушерство та гінекологія.— 2002.— № 2.— С. 85–88.
  13. Блюгер А. Ф., Векслер Х. М., Чарнад Р. Г. Иммунологические проблемы в гепатологии // ХI съезд терапевтов Украины. Тезисы докладов.— Харьков, 1982.— С. 49–50.
  14. Блюгер А. Ф., Майоре А. Я. Проблема перекисного окисления липидов в гепатологии. // Успехи гепатологии.— Рига, 1970.— Вып. 7.— С. 22–54.
  15. Блюгер А. Ф., Майоре А. Я. Исследование основных патогенетических линий поражения клеток печени в условиях клинической и экспериментальной патологии и подходы к регуляции и купированию этих процессов.— В кн.: Успехи гепатологии / Под ред. А. Ф. Блюгер.— Рига, 1982.— С. 12–34.
  16. Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология.— Рига: Звайгзне, 1984.— 405 с.
  17. Болдырев А. А. Введение в биохимию мембран.— М.: Наука, 1986.— 112 с.
  18. Брехман И. И., Деряка Н. Р., Гриневич М. А., Саратиков А. Р. Задачи изучения новых желчегонных растений // Растительные ресурсы.— 1983.— Т. 19.— Вып. 4.— С. 438–444.
  19. Бутрова С. А. Фармакокоррекция некоторых патологий беременности // Рус. мед. журнал.— 2001.— Т.9, № 2. С. 11–14.
  20. Бурлев В. А. Свободно-радикальное окисление в системе мать—плацента—плод при акушерской патологии // Автореф. дис.... д-ра мед. наук.— М., 1992.
  21. Венгеровский А. И., Саратиков А. С. Механизм действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени // Фармакология и токсикология.— 1988.— № 1.— С. 89–93.
  22. Ветров В. В. Гомеостаз у беременных с гестозом // Акуш. и гин.— 1998.— № 2.— С. 12–14.
  23. Вихтер А. М. Быковская К. Н. Клинико-морфологическая характеристика двух иммуноаллергических моделей экспериментального гломерулонефрита // Лабороторные животные в мед. исследованиях. Тезисы докл. конф.— М., 1974.— С. 64–65.
  24. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перикисное окисление липидов в биологических мембранах.— М., 1972.
  25. Волков В., Целуйко В., Смиренко Л. и др. Влияние терапии эссенциале на показатели гуморальных регуляторных систем у больных коронарным атеросклерозом //Эпидемиология, диагностика, клиника, лечение и реабилитация сердечно-сосудистых заболеваний: Сб. науч. тр.— Каунас, 1984.— С.112–113.
  26. Громова А. М., Добровольська Л. М. Проблеми репродутивного здоровя та перспективи його покращання // Клінічна фармація.— 2003.— Т.7.— № 3. С. 15–17.
  27. Воронин Ю. Т. Клинико-физиологическая характеристика и психотерапия больных рвотой беременных.// Дис.....канд. мед. наук.— М.,1982.
  28. Ворбййова І.І., Хомінська З. Б. Особливості нейроендокринного статусу у жінок з невиношуванням вагітності // Клінічна фармація.— 2003.— Т.7.— № 3. С. 18–20.
  29. Воскресенский О. Н. Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии // М. 1981. 69с.
  30. Галаев М. А., Нигматулина А. В., Сафин И. А., Дашкина З. И. К вопросу о лечении острых токсических гепатитов //Гигиена труда и профзаболевания.— 1981.— № 2.— С. 26–30.
  31. Ганина А. Л. // Вопросы охраны материнства -1985. № 7. С.6–8.
  32. Говорухина Е. М., Иванов И.П Принципы патогенетического лечения рвоты беременных. // Вопросы охраны материнства и детства № 5, 1989, М., Медицина.С.23–25.
  33. Голиков С. Н. Гомеостаз и химическая патология. // В кн.: Всесоюзная учредительная конференция по токсикологии: Тезисы докладов.— М.,1980.— С.7–9.
  34. Голиков С. Н., Саноцкий И. В., Трунов Л. А. Общие механизмы токсического действия.— Л.: Медицина, 1986.— 280с.
  35. Гордиенко А. Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов //Фармация.— 1990.— № 3.— С. 75–78.
  36. Грек О. Р., Долгов А. В. Перспективы фармакологического изучения растительных полифенольных соединений //Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Всесоюзн. конф.— Новосибирск, 1983.— С. 184–185.
  37. Грищенко В. И. Современные методы диагностики и лечения позднего токсикоза беременных.// М., Медицина. 1977.186с.
  38. Грищенко В. И., Лупояд В. С., Лікування внутрішньоутробної гіпоксії плода // Клінічна фармація.— 2003.— Т.7.— № 3. С. 37–39.
  39. Губский Ю. И. Молекулярные механизмы повреждения мембран гепатоцитов при экспериментальном повреждении печени // Автореф. дис.... докт. мед. наук.— Киев, 1984.— 33с..
  40. Губский Ю. И., Задорина О. В., Ткачук В. В., Игрунов Л. П. Компартментализация ионов кальция в субклеточных структурах печени крыс при химических повреждениях гепатоцитов // Вопросы медицинской химии.— 1986.— Т. 32, № 4, — С. 80–85.
  41. Губский Ю. И., Заика А. П., Левицкий Е. А. Транспорт кальция и перекисное окисление липидов в микросомах печени при острой интоксикации тетрахлорметаном // Фармакология и токсикология.— Киев, 1990.— Вып. 25.— С. 90–93.
  42. Губский Ю. И., Сильченко И. А., Селезнева А. И. Роль антиоксидантных витаминов в ограничении токсинов. // В кн.: Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии.— М.: Наука, 1981.— С.104–106.
  43. Дмитриев Л. Ф., Давлетина Л. Н., Иванов И. И. Взаимосвязь окислительного фосфорилирования и перекисного окисления липидов // Биологические мембраны — 1985.— Т.2, № 8 — С. 795–799.
  44. Добрынина О. В., Шатина С. З., Мигушина В. Л. Влияние фосфолипидной терапии на активность ферментов сыворотки крови, микросомальной фракции печени при экспериментальном токсическом гепатите //Всесоюзный симпозиум по медицинской энзимологии. Тез.докл.— М., 1986.— С. 179–180.
  45. Дроговоз С. М., Николаев С. М. Влияния полифенольных комплексов из растений на течение экспериментального гепатита //Фармакол. и токсикол.— 1983.— Т.32, № 4.— С.74–76.
  46. Дыбан А. П., Баранов В. С., Акимов И. М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.— 1970. Т.59. –С.89–100.
  47. Еналеева В. Ш., Садекова Я. Х., Булатова Н. А. и др. Оценка эффективности карсила и эссенциале при лечении больных острыми вирусными гепатитами А и В //Казанский медицинский журнал.— 1990.— № 4.— С.277–279.
  48. Журавлев А. И. Биоантиокислители в живом организме. // Биоантиокислители.— М. 1975. С.95–99.
  49. Закревский А. А., Диденко Л. В., Тищенко В. К. Некоторые показатели функции печени при физиологически протекающей беременности // Акуш. и гин. 1977, № 3. С.11–14.
  50. Зильва Дж. Ф., Пэннелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении: Пер. с англ. // М. Медицина,1981.
  51. Зиятова Г. Ч., Арсланова Н. А., Гулямов Г. Д. Реабилитация функционального состояния печени мембраностабилизаторами и антиоксидантами при интоксикации ядохимикатами //Теоретические, экологические, диагностические и лечебные аспекты гастроэнтерологии. Тез. докл. конф.— Смоленск, 1989.— С. 45–46. 76
  52. Интенсивная терапия при инфекционно-токсических гепатитах (Методические рекомендации), МЗ Украины — Киев: — 1984 — 26с.
  53. Интенсификация перекисного окисления и изменение состава липидов в гомогенате и субклеточных фракциях ишемизированной печени / Дудник Л. Б., Биленко М. В., Алесенко А. В. и др. // Бюллетень экспериментальной патологии и медицины.— 1980. –Т.89, № 5.— С.556–558.
  54. К вопросу о создании экспериментальной модели острой печеночной недостаточности. / Родионов В. И., Куликовский И. Н., Родионова Т. В. и др.// ЦНИЛ Моск. мед. стомат. инст-а. М. Лабораторные животные в медицинских исследованиях. Тезисы докл. конф. М. 1974. С.132–137.
  55. Карабинович А. И., Иноятова Ф. К., Асканова Б. М., Хакимова З. З. К механизму влияние силибора на функциональное состояние при остром гепатите //Фитохимическое и фармакологическое изучение лекарственных растений.— Ташкент, 1989.— С. 107–111.
  56. Каримов Х. А., Гаевская Л. А. К механизму нарушения белкового обмена при токсическом поражении печени.// В кн.: Вопросы гомеостаза.— Ташкент, 1987.— С. 36–40.
  57. Клиническая оценка холато-холестеринового коэффициента желчи /Л. Л.Громашевская, В. П.Мирошниченко, В. Н.Науменко и др.//Советская медицина.— 1984.— № 3.— С.23–26.
  58. Ковальчук С. Ф. Влияние антиоксидантов на желчеобразование и ПОЛ при комбинированном поражении печени //XIV Всесоюз. конф. по физиологии пищеварения и всасывания.— Львов, 1986.— С.148.
  59. Коган В. Е. Механизмы структурно-функциональной модификации биомембран при перекисном окислении липидов.// Автореф. дис.... д-ра биол. наук.— М., 1981.— 24с.
  60. Козлов Ю. П., Данилов В. С. Свободно-радикальное окисление липидов в биологических мембранах.— М.: Изд-во МГУ.— 1972.— 88 с.(119Д)
  61. Кондрашова М. Н., Григоренко Е. В., Пабский А. М. и др. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза: Сб.научн.статей.— Новосибирск. Наука, 1987.— С. 40–66. 4
  62. Кретович В. Л. Биохимия растений. // М.:Высшая школа, 1986.— С.316–334.
  63. Кузнецова А. В.Роль материнского организма в формировании аллергической реактивности новорожденного // Ак.и гин.,1991, -№ 5.— С.14–17.
  64. Кулаков В. И., Мурашко Л. Е., Бурлев В. А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов // Акушерство и гинекология № 6, 1995.— М. Медицина С.3–5.
  65. Куликова И. К. Рвота беременных. // Акушерство и гинегология № 5, 1989, М., Медицина.
  66. Курбанова Л. И. К изучению антитоксической функции печени при железодефицитных анемиях. // Вопросы гематологии и периливания крови. Т.1. Ташкент 1974. с. 115–116.
  67. Лагерь А. В. Фитотерапия некоторых заболеваний. // Красноярск, 1986.— 112 с.
  68. Лакин Г. Ф. Биометрия // М. Высшая школа,1990.352с.
  69. Логинов А. С., Матюшин Б. Н., Ткачев В. Д., Павлова Н. М. Перекисное окисление липидов печени при ее патологии // Терапевтический архив.— 1985.— № 2.— С.63–67.
  70. Логинов А. С., Ткачев В. Д., Сухарева Т. В. Применение новых гепатозащитных препаратов при хронических заболеваниях печени // Актуальные вопросы гастроэнтерологии.— 1981.— № 13.— С.5–10.
  71. Логинов А. С., Церегородцева Т. М., Зотина М. М. Иммунная система и болезни органов пищеварения.— М., 1986.— 256с.
  72. Лужников Е. А., Шиманко И. И., Ишмухаметов А. И. Особенности лечения токсического поражения печени при острых экзогенных отравлениях //Советская медицина.— 1980.— № 3.— С. 20–26.
  73. Лукьянова Л. Д. Гепатоцит: функционально- метаболические свойства.// М.: Наука, 1985.— 272с.
  74. Медведь В.І., Ісламова О. В. Щодо специфіки співвідношення користь/ ризк фармакотерапії під час вагітності // Клінічна фармація.— 2003.— Т.7.— № 3. С. 177–178.
  75. Машковский М. Д.// Лекарственные средства.— Вильнюс,1993.— Т.1.
  76. Методические рекомендации по предоставлению документации на лекарственные средства в Фармакологический Комитет Украины.— Киев, 1993.–36с.
  77. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию.– Москва, 1986.— 24с.
  78. Метод определения N-ацетилглюгозамина в биологическом материале./ Информационное письмо// Харьков 1996, УДК: 547.455.623233.1.
  79. Мецлер Д. Биохимия: Пер.с англ. // М. Мир,1980.480с.
  80. Молостова Л. В., Ульянов В. В. Секркция желчных кислот при экспериментальном токсическом поражении печени // Повреждение и регуляторные процессы организма: Тез. докл. III Всес. съезда патофизиологов.— Тбилиси, 1982.— С.239–240.
  81. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. Руководство под ред. д.м.н. Э. К.Айламазяна //Ленинград. Медицина. 1985.320с.
  82. Никитин Ю. П., Куримович С. А. Печень и липидный обмен. // Новосибирск: Наука. 1985. 191с.
  83. Николаев С. М. Экспериментальная фармакотерапия антиоксидантами повреждений печени // Фармакология и токсикология.— 1983.— № 1.— С. 79–81.
  84. О трактовке результатов исследования желчных кислот в желчи / Л. Л.Громашевская, В. П.Мирошниченко, М. Г.Касаткина, А. Н.Афанасьев //Лабораторная диагностика.— М.,1979.— С.59–61.
  85. Олейник А. Н. Влияние антиоксидантов на перикисное окисление липидов при комбинированном поражении печени. // Фармакол. и токсикол.— 1983- 46, № 3.— С.102–105.
  86. Ортенберг Э. А. Изучение фосфолипидных комплексов из мозга крупного рогатого скота в качестве гапатозащитных средств //Исследование лекарственных средств и обеспечение ими населения.— Свердловск, 1983.— С. 28–31.
  87. Погодина О. К. Инактивация и реактивация цитохрома Р-450 //Бюлл. Сибирского отд. АМН СССР, 1986.— № 6.— С.65–70.(162Д)
  88. Подымова С. Д. Болезни печени.— М. Медицина, 1993.— 480с.
  89. Поченцов В. П., Скачкова Р. Н., Ихненко Р. И. и др. Влияние антиоксиданта -токоферола на функциональное состояние печени у больных заболеваниями печени и желчевыводящих путей //Гастроэнтерология.— Киев, 1985.— Вып. 17.— С. 51–52.
  90. Рзаев Н. А., Ахмедова Л. М. Антитоксическая функция печени при токсикозах беременности с позиции белковой несовместимости // Труды НИИ охраны материнства и детства им. Крупской. Т.7. Баку,1971. С.253–257.
  91. Румянцева Ж. Н. Фармакодинамика гепатопротекторов из расторопши пятнистой // Врачебное дело.— 1981.— № 5.— С.15–19.
  92. Саратиков А. С., Скакун А. П. Желчеобразование и желчегонные средства.— Томск, 1977.— 274 с.
  93. Сейфулла Р. Д., Борисова И. Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов. // Фармакол. и токсиколог.— 1990-Т.53. № 6. С.3–16.
  94. Скакун Н. П., Высоцкий М. Ю. Влияние тетрациклиновых антибиотиков на перекисное окисление липидов //Антибиотики. 1982.— № 9.— С.44–46.(177Д)
  95. Скакун Н. П., Мосейчук И. П. Сравнительная эффективность силибина, силибора и конвафлавина при комбинированном поражении печени четыреххлористым углеродом и этанолом // Фармация.— 1989.— № 4.— С.67–69.
  96. Скакун Н. П., Шманько В. В., Охримович Л. М. Клиническая фармокология гепатопротекторов.//Тернополь «Збруч» 1995. 272с.
  97. Смирнова О. В. Перекисное окисление липидов при хронических диффузных заболеваниях печени. Автореф. дис.... канд.мед.наук, — М., 1988.— 18 с.
  98. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии под ред. проф. И. С.Чекмана.//Киев.Здоров`я 1987. 736с.
  99. Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты /Соврем. методы биохимии /Под ред. В. Н.Ореховича.— М.: Медицина,1977.— С.44–46.(190Д)
  100. Строев А. Е. Биологическая химия // М. Высшая школа, 1985.
  101. Струнов А. И., Серов В. В., Саркисов Д. С. Общая патология человека.— М.: Медицина, 1982.— 656с.
  102. Тарсунов Е. А. Клеточные механизмы коллагенообразования в печени при пестицидной интоксикации // Компенсаторно- приспособительные процессы в клетках внутренней Среды.— Ташкент, 1989.— С. 43–45.
  103. Тринус Ф. П. Современные проблемы антидотологии // Фармакология и токсикология.— 1983.— Вып.18.— С. 28–61.
  104. Туменова С. К. Оценка функционального состояния печени и почек при позднем токсикозе беременных //. Дис....канд.мед. наук.— М.,1983.
  105. Турова А. В., Сапожникова Э. М. Лекарственные растения и их применение.— М., 1984.— 304 с.
  106. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней. Пер. с польск.— М.— 1982.— 454с.
  107. Чайка В. К. Профилактика и лечение гипоксических состояний матери и плода во время беременности. Дис....д-ра мед. наук.— Донецк,1982.
  108. Чебанов С. М., Логинов А. С. Особенности накопления свободного холестерина в печени крыс при экспериментальном холестазе // Заболевания органов пищеварения.— М., 1980.— С. 45–55.
  109. Червакова Т. В., Иванов И. П., Твердохлебова Е. Я. Пути профилактики и терапии поздних токсикозов беременных // Акушерство и гинегология № 5, 1989, М., Медицина.
  110. Шехтман М. М. Экстрагенитальная патология и беременность.— М., Медицина, 1987, 296с.
  111. Шехтман М. М., Бархатова Т. П. Заболевания внутренних органов и беременность — М., Медицина, 1982.— 272с.
  112. Шехтман М. М., Бурдули Г. М. Болезни органов пищеварения и крови у беренменных — М., Триада-Х, 1997.— 304с.
  113. Шехтман М. М., Горенбаум В. С., Романовская А. Р. Особенности гемодинамики при анемии у беременных — Акуш. и гин., 1985, № 1, с.46–48.
  114. Шехтман М. М., Коротько Г. Ф., Бурков С. Г. Физиология и патология органов пищеварения у беременных.— Ташкент, Медицина, 1989, 160с.
  115. Шехтман М. М., Тимофеева О. А. Структура экстрагенитальной заболеваемости беременных, находящихся под диспансерным наблюдением врача-терапевта женской консультации.— Научные основы диспансеризации женщин. Сб. научных трудов. М., 1987, с. 42–44.
  116. Шувалова Е. Г., Рахманова А. Г. Печеночная недостаточность при вирусном гепатите.— Л., 1986.— 200 с.
  117. Эльштейн Н. В. Общемедицинские проблемы терапевтической практики.— Таллин, Валге, 1983, 240с.
  118. Эффективность ингибирования перекисного окисления липидов в биомембранах антиоксидантами, содержащими и несодержащими углеводные цепи /Е. А.Сербинова, Р. А.Бакалова, Ц. С.Стойчев, В. Е.Каган //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.— 1986.— Т.102, № 10.— С.419–421.
  119. Ягода А. В., Смирнова А. В., Мосин В. И. Перекисное окисление липидов и некоторые механизмы повреждения и защиты гепатоцитов при хроническом гепатите и циррозе // Терапевтический архив.— 1988.— Т.IX, № 2 — С. 54–58.
  120. Яхонтова О. И., Дуданова О. П. Лечение гепатопротекторами больных хроническими заболеваниями печени //Врачебное дело.— 1990.— № 5.— С.18–20.
  121. Berk P., Chalmers Th. Frontier in liver disease — Shtudgart, 1981.— 347p.
  122. Bursch W., Taper H. S., Sommer H. P., Meyer S., Putz B., Schulte-Hermann R. Histochemical and biochemical studies on the effect of the prostacyelin derivative iloprost on CCl4-induced lipid peroxidation in rat liver and its significance for hepatoprotection //Hepatology.— 1989.— № 9.— Р. 830–838.
  123. Campes R., Yarrido A., Guerra R., Valenzuela A. Silibin dihemisuccinate protects against glutatione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophenon on rats liver //Planta Med.— 1989.— V. 55, № 5.— Р. 417–419.
  124. Carppenten M. P. Golden Ubilee Jit. Cong. Essent Fatty Asids Prostagland ( May 5–7, 1986., Oxford, 1982.— P. 143–149.
  125. Cerelati L., Massei M. // Acta vitamin.(Milano). 1950. Vol.197.— P.202–211.
  126. Cheeseman K. N., Davies M. J., Emerv M. J., Maddix S. P., Slater T. E. Effects of alpha-tocopherol on carbon tetracloride metabolism in rat liver microsomes //Free Radic Res Commun.— 1987.— № 3.— Р. 325–330.
  127. Соlgreave I. A., Schuper J. et al. The lioligical antioxidant defence network: (Abstr.) 20 Nord. Congr.Physiol. and Pharmakol. Copenhagen // Akta physiol.scand.Suppl.— 1992. 146.№ 608.— Р.30–40.
  128. Cooper M. D., Duckley R. H. Developmental immunology and the immunodeficitycy diseases //J. A. M. A.— 1982.— V.248, № 20.— Р.2658–2669.
  129. Davila J. C., Lenherr A., Acosta D. Protective effect of flavonoids on drug induced hepatotoxicity in vitro //Toxicology.— 1989.— V. 57, № 3.— Р.267–286.
  130. Deak L., Muzes L., Lang J. et all. Immunomodulator effect of silimarin therapy in chronic alcoholic liver diseases //Orv. Hetil.— 1990.— V.131, № 21.— Р.1291–1292, 1295–1296.
  131. Dwivedi Y., Rastogi R., Chander R., Sharma S. U., Kapoor N. K., Jarg N. K., Dhawan B. N. Hepatoprotective activity of picroliv against carbon tetrachloride-induced liver damage in rats //Jholian J. Med. Res.— 1990.— № 92.— Р. 195–200.
  132. Feher J., Lang J., Nekam K., Csomos L., Deak L. Effect of silibinin on the activity and expression of superoxide dismutase in lymphocytes from patients with chronic alcoholic liver disease //Free Radic. Res. Commun.— 1987.— V. 3, № 6.— Р. 773–777.
  133. Heidson B. I., Jewis J. J. Polyhydroxyflavanoids antioxidants for edible oils: Structural criteria for activity //Food Chem.— 1983.— V. 10, № 1.— Р.47–55.
  134. Hubel C. A., Roberts J. M., Taylor R. N. et al. // Amer. J. Obstet. Gynek.— 1989. Vol. 161. P.1025–1034.
  135. Johnson Y. E., Warfork Y. R., Harman D., Miguel Y. Free Radicals, Aping and Degenerative Discases.— New-York, 1986.— 588p.
  136. Jowrey K., Ylende E., Recknagel R. Rapid depression of rat liver microsomal calcium pump activity after administration of carbon tetrachloride or bromtrichlorum thane and lack effect after ethanol // Toxicol.a.Appl. Pharmacol.— 1981.— V.59, № 2.— P.389–394.
  137. Khakimov Z. Z., Krakovskii M. E. The correction of disorders in the microsomal oxidation system of the liver in experimental acute liver failure //Patol. Physiol. Exp. Ter.— 1990.— № 1.— Р. 21–23.
  138. Lang J., Deak L., Nekam K. et all. Hepatoprotective and immunomodulatory effects of antioxidant therapy //Acta Med. Hung.— 1988.— V.45, № 3.— Р.287–295.
  139. Luspan F. P. // Clin. Obstet. Gynek.— 1984.— Vol.27 — P.854–858.
  140. Maiwald J. Pflanzliche Choladodo // Therapie Wochen — 1983.— Bd.3, № 18.— S. 2467–2472.
  141. Meroni P. L., Barcellini W., Borghi M. O., Vismara A. et all. Sylybin inhibition of human T-lymphocyte activation /Jnt. J. Tissue React.— 1988.— V. 10, № 3.— Р.177–181.
  142. Miaddleton E. The flavonoids.— Trends Pharmacol. Scin., 1984.— V. 5, № 8.— Р. 335–338.
  143. Miniakami H., Oka N., Sato T., et.al.// Ibid.— 1988.— Vol. 159., № 5. Р.1043–1047
  144. Minonzio F., Venegoni E., Ongari A. M., Ciani D., Capsoni F. Modulation of human polymorphonuclear leuhocyte function by the flavonoid. //Jut. J. Tissue React.— 1988.— V.10, № 4.— Р.223–231.
  145. Muriel P., Mourelle M. Prevention by silymarin of membrane alterations in acute CCL4 liver damage //J. Appl. Toxicol.— 1990.— V. 10, № 4.— Р.275–279.
  146. Muzes L., Diak L., Lang J., Jekam K., Gergely P., Feher J. Effect of bioflavonoid silymarin on the in vitro activity and expression of superoxide dismutase (SOD) enzyme //Acta. Physid. Hung.— 1991.— V. 78, № 1.— Р. 3–9.
  147. Muzes Y., Deak Y., Gang J., Nekam K., Niederlanov V., Fener J. Effect of silimarin (Legalon) therapy on the antioxydant defense mechanism and lipid peroxidation in alcoholic liver diseas (doudle blind protocol) //Orv. Hetil.— 1990.— V. 131, № 16.— Р. 863–866.
  148. Rasel A. J., Kanlan J. A. Methods in clinical chemistry (c.v. Mosby Comp).— 1987.— P.440–683.(284Д)
  149. Tumar F., Divald A., Olah J. et al. Cell Pathol. and Pharmacol: Prog. Jnf. Conf.— Budapest, 1958.— P. 71.
  150. Turubull A. C. Hypertension in Pregnansy // Eds. F. Sharp. E. M. Synonds.— N. Y., 1987. P.195–200.
  151. Valemzuela A., Aspillaga M., Vial S., Yuerra R. Selectivity of silymarin on the increase of the glutatione content in different tissues of the rat //Planta. Med.— 1989.— V. 55.— № 5.— Р. 420–425.
  152. Vind C., Ytunnet N. Therevobility of cytosolic dehydrogenase reaction in hepatocytes from starved and fed rats // Biochem. J.— 1984.— V.222.— P. 437–446.
  153. Wang J., Walsh S. W., Guo J. et al.// Jbid. 1991. -Vol. 165. P.1695–1700.
  154. Wisdom S. J., Wilson R., Mcrillop J. N., Walker J. J. // Amer. J. Obekt. Gynec.— 1991.— Vol.165.— P.1701–1704.
  155. Wishens D., Wilkin M. H., Dormandy T. L. // Ann. clin. Biochem.— 1981. Vol. 18. P. 158–166.
  156. Ylostalo P., Kirkinen P., Maentauste O. Gall Bladder volume and serum bile acids in cholestasis of pregnansy.— Brit. J. Obstet. Gynek., 1982, vol. 89, № 1, Р.59–61.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика