Логотип журнала "Провизор"








Липосомы — «скафандры» для лекарств

П. В. Матвиенко

Каждая из существующих лекарственных форм — будь то для наружного применения, парентерального введения, для употребления внутрь — имеет как преимущества, так и недостатки. Наружные средства крайне просты в применении, но действуют в основном поверхностно. Пероральные вроде бы просты в применении, но часто простота эта лишь кажущаяся. Такие формы зачастую разрушаются в желудочно-кишечном тракте, а принятые натощак иногда действуют раздражающе или даже ульцерогенно, принятые с пищей всасываются весьма медленно и поступают в кровь в уменьшенных концентрациях, не позволяя достичь быстрого и мощного эффекта. Наиболее предпочтительны парентеральные способы введения, однако они травматичны и требуют определенных навыков.

Обе последние формы имеют главный общий недостаток: препарат достаточно равномерно распределяется в организме, поэтому «по адресу», т. е. в очаг поражения, доходит небольшое его количество. Для достижения терапевтических концентраций приходится вводить препарат в увеличенных дозах, что может усилить побочные эффекты. Особенно часто эта проблема возникает, например, при применении антибиотиков и цитостатиков.

На кафедре микробиологии Харьковского государственного медицинского университета проводятся исследования по разработке новой формы препаратов — липосомальной. Препараты в липосомальной форме, как показали лабораторные исследования на животных и доклинические испытания, способны самостоятельно находить «адрес» своего назначения в организме и направляться именно туда, а влияние на другие участки организма значительно снижается. Это пионерная разработка в масштабах Украины, да и всего бывшего СССР. А в свое время харьковчане опережали даже своих коллег из США и Европы.

Что же это за чудо-лекарство?

Липосомы, или липидные везикулы, представляют собой замкнутые пузырьки водного раствора, окруженные одним или несколькими слоями липидов. Впервые на них обратил внимание английский исследователь Алек Бангем с коллегами в 1965 году. Они заметили, что липосомы (это название утвердилось года три спустя) весьма напоминают мембраны клеток. Дело в том, что молекулы липидов (в частности тех, из которых изготовлены клеточные мембраны) составляют цепочку, имеющую два конца — «водорастворимый» и «жирорастворимый». Стенка липосом образована двумя рядами молекул, выстроенных так, что «жирорастворимые» концы, притягиваясь, направлены навстречу друг другу, а «водорастворимые» — наружу и внутрь везикулы. По этому же принципу устроена и клеточная мембрана. Вот почему липосомы стали удобным инструментом для моделирования свойств клеточных мембран, в частности, проницаемости для молекул воды, ионов, а также содержимого клеток. Кроме того, их стали использовать для изучения действия на мембраны клеток витаминов, гормонов, антибиотиков и других препаратов. Это в дальнейшем и дало импульс для поиска новых приложений липосом.

В 1974 году Грегори Грегориадис из Лондона предложил помещать внутрь липосом лекарственные препараты для их транспортировки в организме. Именно это и открыло новые перспективы их применения в медицине как носителя лекарств. Липосомы могут быть однослойными и многослойными. В широких пределах можно задавать и их размеры — от 250–300 Ангстрем (1=10–8 см, длина волны видимого света лежит в пределах 400–700 ) для однослойных и до 5–50 микрометров для многослойных. То есть липосомы можно производить самые разные по величине — от размеров мельчайших микроорганизмов до размеров человеческих клеток.

Преимущества таких носителей, во-первых,— сродство с природными мембранами клеток по их составу. Второе важное свойство липосом — это их универсальность. Благодаря полусинтетической природе можно варьировать их размеры, физические характеристики, состав поверхности. Это позволяет «поручать» липосомам переносить широкий набор фармакологически активных веществ: противоопухолевые и противомикробные препараты, гормоны, ферменты, вакцины, а также дополнительные источники энергии для клетки, генетический материал и др. В-третьих, липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества, но по пути следования надежно укрывают свой груз от контакта с иммунной системой. А сами по себе лишенные свойств антигена не вызывают защитных и аллергических реакций организма.

Важную роль играет также характер взаимодействия липосом с клетками. Оно может принимать разные формы. Самая простая — липосомы адсорбируются на клеточной поверхности. Далее клетка может поглотить (фагоцитировать или эндоцитировать) липосому — вместе с ней в клетку поступают и вещества, которые она доставляет. Наконец, липосомы могут слиться с мембранами клеток и стать их частью. При этом могут изменяться свойства клеточных мембран: например, их вязкость и проницаемость, величина электрического заряда.

Французские косметологи уже в начале 80-х годов нашли новинке практическое применение. Они давно бились над тем, чтобы компоненты их кремов как можно полнее всасывались кожей. Новое открытие дало для этого новые возможности. Внутрь косметических липосом поместили питательные и лекарственные вещества для кожи. Такие липосомы стали прибавлять к определенным видам кремов. Когда крем, содержащий липосомы, наносится на увядающую кожу лица, липосомы, благодаря своим микроразмерам, проходят внутрь клеток по всей толще кожи и доносят туда требуемые препараты. Вскоре происходит чудо: увядающая кожа становится молодой и упругой, в ней восстанавливается водный баланс. Первым из таких кремов был «Каптюр».

Медики тоже начали экспериментировать с липосомами. Наиболее обнадеживающие результаты обещала экспериментальная онкология, работающая с цитотоксическими веществами. Широкие перспективы открылись в области борьбы с инфекционными и протозойными заболеваниями, в частности внутриклеточными. Например, лейшманиоз — паразитарное заболевание, широко распространенное в южных странах,— лечат препаратами сурьмы, которые весьма токсичны. Липосомальное введение препарата позволило подавлять размножение лейшманий в клетках печени в сотни раз эффективнее. А это сразу же позволило значительно снизить дозу препарата. Сходные результаты были получены при лечении микоплазмозов, хламидиозов и даже заболеваний грибковой этиологии — криптококкозов.

Есть, однако, в применении этого перспективного метода введения лекарств и трудности, обойти которые в ряде случаев удается. Дело в том, что после попадания в организм большая часть липосом поглощается клетками ретикулоэндотелиальной системы, состоящей в основном из макрофагов, способных поглощать из крови посторонние частицы. Здесь было предложено до лекарственных липосом вводить пустые, которые и примут на себя основную атаку макрофагов. Кроме того, липопротеины (сложные белки, содержащие липиды) сыворотки крови способны разрушать стенки липосом. Эта проблема решается введением в их состав стабилизирующих компонентов. В решении подобных проблем не может быть стандартных подходов. Именно поэтому (и особенно в исследовательском процессе) лучших результатов часто достигает не тот, кто имеет лучшее оснащение, а тот, кто способен находить новые решения, замечать то, что может ускользнуть от других.

Харьковские медики также серьезно заинтересовались возможностями введения липосомальных форм лекарственных препаратов. Старт этих исследований приходится на начало 80х годов. Занялась этим группа ученых Харьковского медицинского института, которая работала под руководством профессора А. Я. Цыганенко, в то время заведующего кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, а ныне ректора Харьковского государственного медицинского университета. Примерно в это же время к разработке промышленной технологии изготовления липосом из лецитина — одного из важнейших представителей класса фосфолипидов — приступило харьковское предприятие «Биолек».

Но ученые разрабатывали и свои технологии их получения и консервирования. Схема в целом довольно простая: достаточно подвергнуть действию ультразвука с частотой около 40 кГц смесь липидного вещества с раствором лекарства — и получается суспензия, содержащая миллиарды липосом, которые служат своеобразными «скафандрами» для капель лекарства. Оказалось, что их размер регулировать тоже достаточно просто: чем больше частота ультразвука — тем мельче липосомы.

Первые эксперименты начали с антибиотиками. Результаты получились впечатляющие: лекарства сами находили очаг поражения и начинали действовать именно там.

Оказалось, что в зависимости от химических и физических свойств липосом — состава, поверхностного электрического заряда — они выборочно поглощаются разными тканями организма, даже разными органами, т. е. изменяется тропность липосом. А определенным образом воздействуя на липосомы, можно регулировать их тропность, т. е. направлять в те или иные ткани. Так открылась возможность направить целительный «выстрел», скажем, в легкие, где находится очаг поражения пневмонией или туберкулезом, или в печень.

Под руководством профессора А. Я. Цыганенко впервые были получены липосомальные формы антибиотиков гентамицина, тетрациклинов, рифампицина, установлена их высокая терапевтическая эффективность.

 

Рисунок 1. Липосомы могут быть однослойными и многослойными. Заштрихованные зоны — место нахождения воды, светлые — бимолекулярный липидный слой, жирорастворимые хвосты составляющих его молекул обращены внутрь слоя.

 

Начали экспериментировать с анатоксином синегнойной палочки. Работы эти очень важны при разработке методов лечения ожогов, где на продуктах протеолиза чаще всего и селится эта палочка. Как оказалось, на основе липосом можно создавать и пероральные формы лекарств. Защищенные «скафандрами» вещества уже не разрушались в системе пищеварения. Вместе с тем, благодаря чрезвычайно маленьким размерам, липосомы всасывались в кровь и разносились ею в неизменном виде, постепенно высвобождая лекарство.

Это дало возможность создать принципиально новые типы вакцин. Чтобы сделать массовые прививки, такую вакцину уже не надо инъектировать, достаточно ее просто… выпить. Такой способ введения был бы просто незаменим для регулярного приема гормональных и ферментных препаратов. Липосомальные формы оказались удобными также для ректального введения, что очень эффективно при лечении заболеваний органов малого таза.

Была исследована и фармакокинетика парентеральных препаратов, вводимых с помощью липосом. При таком их введении препарат находится и в свободном виде, и внутри липосом, и связывается со стенкой липосомы снаружи. Это обеспечивает трехфазное поступление препарата в ткани — пролонгированное и равномерное. Оказалось, что введение даже интактных (пустых) липосом значительно улучшает показатели эффективности препарата, введенного вслед за ними, так как этот препарат адсорбируется на их стенках. Как оказалось, даже интактные липосомы оказывают выраженное терапевтическое действие — обладают радиопротекторными свойствами.

Современная медицина — это высокотехнологическая область, которая требует объединения усилий многих специалистов разного профиля. И главное — исследования требуют очень больших средств, которых отечественным научным работникам традиционно не хватает. Вот почему, чтобы развивать свои идеи, харьковчанам было необходимо кооперироваться со специалистами ведущих научно-исследовательских учреждений. Пытались работать с НИИ медицинской радиологии, НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова. Довольно плодотворно развивалось сотрудничество с московскими учеными НИИ микробиологии и эпидемиологии им. Н. Ф. Гамалеи. Но каждый раз, чем более близким был результат, который открывал новинке выход к широкому практическому использованию, тем больше становилось претендентов на авторство, на ведущую роль в разработке, что открывало бы новые источники финансирования. В общем, долговременных совместных программ не получилось.

Именно нехватка средств, а также отсутствие плодотворной кооперации и стали главной преградой на пути разработок харьковских медиков к практической медицине. Затем прибавились еще и глобальные экономические проблемы, связанные с развалом СССР и становлением независимой Украины. Вот почему новый отечественный «транспорт» для лекарства пока что так и не выехал из лабораторий исследователей.

При этом достижения харьковчан — А. Я. Цыганенко, В. В. Минухина (этот ученик профессора Цыганенко теперь возглавляет кафедру микробиологии, вирусологии и иммунологии) признаны в мире. Несколько лет работал в Швейцарии В. Н. Васильченко. И это закономерно, ведь в свое время харьковчане во многом опережали своих иностранных коллег. Но те работали стабильно, непрерывно и планомерно. Ведущие фармацевтические фирмы, как известно, вкладывают в новые разработки средства, порой превышающие бюджеты таких государств, как нынешняя Украина.

При том, что получены положительные результаты, их клинические испытания не проведены. По оценке В. В. Минухина, на их проведение требуется сегодня около 300 тыс. долларов. Наши экономические условия не способствуют привлечению инвестиций в научные разработки. Между тем такие инвестиции окупились бы достаточно быстро, ведь накоплен многолетний опыт исследования липосом, разработаны технологии их получения и консервирования и клинического применения. А главное — имеются квалифицированные специалисты. А ведь это и есть составляющие успеха продвижения новых лекарств.

Однако пока прошел регистрацию один-единственный отечественный препарат «Липин», состоящий из интактных, т. е. «пустых», лецитиновых липосом. Разработку технологии его изготовления и клинические испытания обеспечил сам производитель — уже упомянутый «Биолек». Он же имеет монополию на производство этого препарата, представляющего собой лиофилизированный порошок, при суспензировании которого с водными растворами образуется липосомальная эмульсия. Липин, конечно же, имеет свое клиническое применение. Это препарат, оказывающий антигипоксическое действие, нормализующий процессы клеточного дыхания, ингибитор перекисного окисления липидов в крови и тканях, мембранопротектор. К сожалению, кажется, производители его созданием и ограничились.

Ценен липин и сам по себе, и как материал для дальнейших исследований ученых. В комбинации с другими препаратами он успешно применяется в клинике специалистами кафедры детских болезней ХГМУ. И это то немногое, что можно рассматривать как применение в отечественной медицинской практике липосомальных форм лекарств.

В медико-фармацевтической области даже небольшая остановка приводит к значительному отставанию. Похоже, это и происходит с приоритетной разработкой ученых ХГМУ. Отечественные лекарства в «скафандрах» пока что так и не дошли до практической медицины.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика