Логотип журнала "Провизор"








Об экстремизме в дискуссии

С. В. Сур, к. х. н., заместитель Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств

Экстремизм (от лат. extremus — крайний) — склонность к крайним взглядам и действиям (преимущественно в политике).

Словник іншомовних слів, Київ, 1985

Научное и профессиональное развитие невозможно без общения специалистов. Особенно это касается фармации как отрасли, в которой научные знания очень быстро изменяются.

 
Данные об авторе

В 1983 г. окончил с отличием фармацевтический факультет Запорожского государственного медицинского института; заместитель заведующего ЦРА № 43 г. Березовка Одесской обл. (1983–1985); аспирант, м.н.с., н.с. ИКХХВ АН Украины (1985–1992); н.с. РГЦ МЗ Украины (1992–1993); заведующий Государственной лабораторией по анализу качества ЛС ИФТ АМН Украины (1993–1998); заведующий Центральной лабораторией по анализу качества ЛС (1998–2000); с 2000 г. заместитель Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств.

С 1989 г. кандидат химических наук (диссертация по аналитической химии «Газохроматографическое определение кислородсодержащих монотерпеновых соединений в эфиромасличном лекарственном растительном сырье и лекарственных препаратах»); сопредседатель фармацевтической комиссии Фармакологического комитета МЗ Украины (1995–1998); член бюро президиума Фармакопейного комитета (с 1996); эксперт ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов и Международной Фармакопее (с 1998); член исполкома секции лабораторий Международной федерации фармацевтов — LMCS FIP (с 2003).

Автор более 100 публикаций в области разработки методов анализа лекарственных средств, компьютеризации и организации работы лабораторий и системы государственного контроля качества лекарственных средств.

 

Одной из форм такого общения являются дискуссии — обсуждение специалистами тех или иных вопросов и проблем. В ходе многолетней деятельности научного и профессионального сообщества сложились определенные этические принципы ведения дискуссий, основными из которых являются:

  • выявление существующих проблем, постановка задач исследований, интерпретация полученных результатов, выработка подходов к решению идентифицированных проблем;
  • изначальное признание оппонента компетентным в обсуждаемом вопросе (если оппонент некомпетентен, то какой смысл вести с ним дискуссию?) и имеющим право на свою точку зрения, готовность выслушивать и принимать его аргументы;
  • уважительное отношение к оппоненту при ведении дискуссии (даже при несогласии с его позицией), обсуждение выводов и аргументов оппонента, а не его личных и профессиональных качеств;
  • наличие знаний и практического опыта в обсуждаемом вопросе;
  • использование в качестве аргументов логических теоретических построений и достоверных экспериментальных данных, точных ссылок на опубликованные работы; использование материалов других авторов с соблюдением норм авторского права.

На протяжении последних девяти месяцев мы столкнулись с неизвестным ранее в научной и профессиональной фармацевтической среде явлением, которое можно назвать «экстремизмом в ведении дискуссий». Серия статей в журнале «Вісник фармакології та фармації» (2003–2004), подготовленных сегодняшними руководителями и сотрудниками Центральной лаборатории по анализу качества лекарственных средств (ЦЛ), отличает игнорирование практически всех вышеизложенных принципов.

Особенностью этих публикаций является жесткая и персональная критика, зачастую с помощью алогичных и не всегда корректных доводов, а также цитирование (без разрешения авторов) фрагментов текста, рисунков, таблиц и т. д. материалов (в том числе и неопубликованных) оппонентов. При этом обзор литературных данных сводится к ссылкам и цитированию обычно одного внешнего источника или нескольких своих статей. Высокомерно-снисходительный стиль написания статей отражает уровень уважения авторов к профессионализму не только оппонентов, но и всех читателей.

В данной статье мы хотели бы обсудить аргументы и выводы этих статей и попытаться оценить опасность «экстремизма» для субъектов фармацевтического рынка и регуляторных органов.

Рассматриваемые публикации ЦЛ нельзя считать научными, так как в них нет научных целей и задач, практически отсутствуют экспериментальные данные, выводы часто не связаны с обсуждаемыми вопросами и основываются на безосновательных предположениях. Это скорее образцы художественной литературы, и сами авторы справедливо называют свои произведения «философическими повестями», украшая их эпиграфами, эпитетами, гиперболами и другими атрибутами художественной литературы. Эклектический стиль написания сочетает высокий цветастый слог и стиль судебного решения о вынесении приговора.

Поэтому, чтобы не выходить за рамки жанра, в нашей статье при обсуждении вышеуказанного феномена мы попробуем использовать форматы, обычно используемые в своей работе литературными критиками.

1. АРГУМЕНТЫ И ФАКТЫ

Нельзя признать истинным то, что не доказано точными, бесспорными доводами.

Р. Декарт

1.1. Долгая песнь о предфильтрах

Проблема использования предфильтров для анализа микробиологической чистоты нестерильных лекарственных форм впервые была вынесена на публичное обсуждение в январе 2001 г. на совещании Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины с фармацевтическими предприятиями. К тому времени специалисты ЦЛ накопили определенные экспериментальные данные, исходя из которых был сделан вывод о непригодности использования предфильтров АР-15 для указанных целей [1, 2]. Специалисты Научно-экспертного фармакопейного центра (НЭФЦ) в статье [3] на основании результатов своих исследований высказали противоположную точку зрения по данному вопросу. Казалось бы, идет нормальный профессиональный диалог, который направлен на поиск правильного решения проблемы. Однако в ответ на статью [3] сотрудники ЦЛ публикуют эмоциональную статью [4], которая становится «первой ласточкой» серии экстремистских публикаций. В ней сотрудники ЦЛ искренне обижаются на оппонентов за то, что они имеют другую точку зрения по вышеуказанному вопросу («несмотря на сделанное нами небезосновательное предположение…, оно не было принято во внимание коллегами-микробиологами»). В конце статьи [4], критикующей аргументы [3] сотрудников НЭФЦ в поддержку использования предфильтров, непонятно почему им ставится в вину «неправильное» отношение к другому методу («негативное отношение авторов статьи к способу устранения антимикробного действия путем инактивации необоснованно и предвзято…»). Справедливо делая замечание об отсутствии в статье [3] информации о номерах партий изученных предфильтров, авторы [4] почему-то сами представляют данные в таблице 2 без указания номеров серий препаратов и плацебо. Очевидно, из-за спешки в подготовке в статье [4] в списке литературы вообще не дана ссылка на цитируемую и критикуемую статью оппонентов [3], в тексте нет ссылки на таблицу 2, а ставя в пример «Европу», сотрудники ЦЛ почему-то дают ссылку на фармакопею США и т. д.

В целом мы разделяем отрицательное мнение сотрудников ЦЛ по вопросу использования предфильтров и считаем, что необходим поиск инактиваторов для устранения антимикробного действия конкретных анализируемых нестерильных препаратов. Но при этом трудно согласиться с формой ведения полемики сотрудниками ЦЛ в вышеуказанной статье [4], которая очень напоминает высказывания о буржуазии в известных работах вождя мирового пролетариата в годы революции и гражданской войны.

Кроме того, непонятен смысл данной публикации, ведь до недавнего времени существовал эффективный механизм учета мнения ЦЛ при подготовке текстов монографий ГФУ [5]. В 1998–2002 гг. все проекты монографий ГФУ по методам анализа и контролю готовых лекарственных форм НЭФЦ направлял для рецензии в ЦЛ, и практически все замечания и предложения ЦЛ были учтены в первом издании ГФУ [5]. Проект монографии ГФУ 2.6.12, в национальной части которой заложена возможность применения предфильтров, была направлена на рецензию в ЦЛ в сентябре 1999 г. При соответствующем замечании в рецензии, упоминание о предфильтрах в национальной части монографии ГФУ 2.6.12 могло бы отсутствовать. Однако в рецензии ЦЛ на проект указанной монографии, а также у микробиологов ЦЛ на заседании фармацевтической комиссии ГФУ в 2000 г. не было возражений по поводу изложения в национальной части монографии возможности использования предфильтров. Таким образом, целью дискуссии в статьях [2, 4] было не изучение проблемы и внесение изменений в ГФУ и АНД, а сама дискуссия?

1.2. Роман о ММР декстранов

Qui sibi semitam non sapiunt, alteri monstrant viam
(Кто не может найти для себя тропинку, другим показывают дорогу)

Народная латинская пословица

В начале 2003 г. произошли события, приведшие к запрещению реализации в Украине четырех серий препарата реополиглюкин, изготовленных из одной серии декстрана 40 производства компании «Биотика АО», Словакия [6]. При этом, из-за отсутствия расчетов и первичных данных в полном объеме, нарушения инструкции и ряд СОПов самой ЦЛ, Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины (ГИ) отменила как необоснованные выводы сертификатов ЦЛ № 1596 и 1597 от 28.12.02 г. и № 0114 от 31.01.03 г. с положительными результатами анализа образцов одной серии субстанции декстрана 40 и одной серии препарата реополиглюкин [7].

В ответ на это сводный коллектив авторов из сотрудников ЦЛ и компании «Биотика АО», большинство из которых впервые столкнулись с методом эксклюзионной хроматографии, подготовили 5 коротких, но злых статей [8–12], посвященных вопросам определения молекулярно-массового распределения (ММР) декстрана. В этих произведениях авторы решили доказать свою правоту (т. е. право выдавать результаты, не проводя анализа?) путем критики действующей и утвержденной приказами МЗ Украины АНД, используемых стандартных образцов, материалов экспертных заключений, подготовленных НЭФЦ по просьбе ГИ, квалификации сотрудников НЭФЦ и т.п., а также недостатков соответствующей монографии Европейской фармакопеи (ЕФ) [13].

В данной публикации мы не ставим задачу обсуждать существующие в ЕФ [13] и украинской АНД проблемы, связанные с контролем ММР дестранов методом эксклюзионной ВЭЖХ, так как это достаточно подробно сделано в работе [14]. Хотелось бы лишь коротко остановиться на аргументах авторов статей [8–12], которые из-за спешки в их написании оказались поверхностными, не подкрепленными экспериментальными данными, а то и просто голословными.

В публикации [8], приводя без разрешения авторов цитаты и рисунки неопубликованного экспертного отчета НЭФЦ, а также рисунки ЕФ, перепутав все ссылки на литературу, авторы критикуют положения указанного отчета и АНД по двум направлениям: методику хроматографирования в утвержденной в Украине АНД, а также используемые методы калибровки и расчета.

В критике методики хроматографирования ощущается отсутствие опыта практической работы авторов на современных хроматографах, и особенно в области эксклюзионной ВЭЖХ, который они пытаются компенсировать решительностью рассуждений и ссылками на справочники двадцатилетней давности.

Так, утверждение в статье [8], что подвижную фазу (ПФ) с галоген-ионами нельзя использовать для ВЭЖХ, так как она вызывает коррозию стальных частей хроматографа, основано на устаревших представлениях эпохи первых серийных жидкостных хроматографов конца 1970-х годов. С тех пор сменилось несколько поколений этих приборов. В настоящее время капилляры жидкостных хроматографов изготавливают из специальных марок нержавеющей стали и используют приемы работы (постоянный поток ПФ через прибор даже в нерабочее время), предотвращающие коррозию и дающие возможность работать с ПФ, содержащими галоген-ионы.

Другой мишенью для критики стало заложенное в АНД условие поддержания температуры колонки — 40 ± 0,1°С. При этом в статье [8] утверждается, что при скорости ПФ 1000 мл/мин (это явно фантастическое значение, так как для аналитической эксклюзионной хроматографии скорость ПФ составляет 0,5–1,0 мл/мин) происходит изменение линейной скорости ПФ, что может искажать результаты определения ММР. Если принять во внимание, что скорость ПФ согласно АНД все-таки составляет 1,0 мл/мин, площадь поверхности теплообмена (блока ввода пробы, соединительных капилляров, колонки, детектора) для небольшого количества ПФ весьма велика, а установление температурного равновесия в системе контролируется отсутствием дрейфа базовой линии, очень чувствительного к  изменению температуры рефрактометрического детектора, то становится понятной надуманность такой критики.

В сверхлаконичной статье ЦЛ [10] авторы предполагают, что стандарты декстранов ЕФ [13] для калибровки охарактеризованы с погрешностью 0,5% и, возможно, для их оценки использовались различные сложные и точные методы, возможно, в обширном межлабораторном эксперименте с последующим сложным усреднением. В то же время авторы [10] уверены, что стандартам ГФУ следует приписать погрешности от ±14 до ±34%. На основании этой гипотезы соавторы из ЦЛ и компании «Биотика АО» делают вывод, что «к  сожалению, следует как можно быстрее отказаться от использования стандарта ГФУ для пригодности хроматографической системы». Так как в выводе не указано, о каком стандарте ГФУ идет речь, то, очевидно, вывод экстраполируется на все стандарты ГФУ для пригодности хроматографической системы. Не понятно также, почему авторы тут же сожалеют о своем предложении, если, по их мнению, стандарт ГФУ настолько плох. Особое недоумение вызывает тот факт, что идейным лидером беспощадных критиков стандарта ГФУ является один из создателей системы фармакопейных стандартных образцов в Украине [15], руководивший в свое время (как заведующий отделом ГФУ НЭФЦ) и созданием вышеуказанного стандарта декстрана.

Апофеозом серии публикаций ЦЛ по данному вопросу стала статья [12], в которой соавторы второй раз критикуют методику, изложенную в утвержденной в Украине АНД, аргументируя свою позицию результатами, полученными сотрудниками ЦЛ при посещении компании «Биотика АО». При этом они сознательно дезинформируют читателей, утверждая, что с. 020415 декстрана 40 компании «Биотика АО» «забракована на основании результатов ЛФА ГНЭФЦ». На самом деле основанием для решения ГИ [7] о запрещении использования указанной серии декстрана 40 в первую очередь стали отрицательные результаты определения ММР самой ЦЛ в трех сериях реополиглюкина, изготовленных из этой серии субстанции, и отсутствие первичных данных ЦЛ по анализу образца этой субстанции. Результаты ЛФА в этом случае использовались ГИ как дополнительная информация для принятия решения [6]. При этом отрицательные результаты ЦЛ определения средней молекулярной массы декстрана (32300–32500) в трех сериях реополиглюкина были значительно ниже допустимых пределов (35000–45000), чем результаты ЛФА (34500–34800). Смело называя свою статью научным обсуждением, в выводах публикации [12] авторы излагают требования к регуляторным органам в стиле публиковавшихся в конце 1930-х годов в газете «Правда» коллективных требований трудящихся расстрелять коварно замаскировавшихся в ЦК японских и английских шпионов.

1.3. Басня о гемодезе

В публикации [16] 2004 года научный консультант ЦЛ, ссылаясь на зарубежный обзор 2003 г., резко критикует результаты и выводы статьи сотрудников ЦЛ [17], опубликованной в 1997 г.

Напомним, что в статье [17] были описаны результаты первой попытки изучить состав ПВП в гемодезе и неогемодезе с использованием имеющихся тогда в лаборатории технических возможностей (в качестве ПФ использовалась вода, так как солевые растворы имели высокое поглощение в области 200–210 нм и не позволяли проводить детектирование имеющимся тогда УФ-детектором). При этом, не обращая внимания на нормы авторского права, треть критической статьи [16] составляют цитаты и рисунки упомянутого обзора и критикуемой статьи [17]. Возможно, если бы научный консультант ЦЛ нашел бы время более детально изучить другие публикации по данному вопросу, он бы не торопился делать «полуэзоповы» выводы в своем произведении.

Наверное, скорбь по якобы «убитому» статьей [17] гемодезу и «раненому» гемодезу-Н, не была бы столь сильна, если бы консультант ЦЛ ознакомился с обзорами специалистов Фармакологического центра МЗ Украины [18, 19] с данными последних десятилетий о серьезных побочных действиях при применении инфузионных растворов ПВП, которые и стали причиной запрета использования в Украине гемодеза и ограничения применения гемодеза-Н.

Если бы у консультанта ЦЛ нашлось бы время прочитать другую статью сотрудников ЦЛ 2002 г. [20], он увидел бы, что два года назад уже было проведено сравнение характеристик одних и тех же образцов вышеуказанных препаратов и субстанций ПВП при использовании в качестве ПФ воды и изотонического раствора натрия хлорида и дано объяснение присутствия пиков в начале хроматограмм при использовании водной ПФ. При использовании в качестве ПФ изотонического раствора натрия хлорида (правда, в работе [8] один из авторов статьи [20] уже считает, что этого делать нельзя) и рефрактометрического детектора ПВП выходил одним пиком. Наличие пиков с временами удерживания от 10 до 13 минут при использовании водной ПФ нынешним руководителем ЦЛ с соавторами в статье [20] было объяснено частичным изменением пространственной структуры части молекул полимера («раскручиванием клубка») из-за низкой ионной силы ПФ. Другим объяснением появления указанных пиков может быть образование в таких условиях мицелл из нескольких молекул ПВП за счет взаимодействия гидрофобных участков их молекул. Возможно, эти эффекты могут служить одним из объяснений фактов локальной кумуляции ПВП в органах и тканях пациентов, о которых упоминается в обзорах [18, 19].

1.4. Комедия о дилетантах

А судьи кто?

А. Грибоедов

Одним из признаков ума всегда считалось умение извлекать уроки из чужих ошибок. Его отсутствием объяснялись случаи, когда приходилось учиться на своих ошибках. Но статья [21] доказывает возможность и третьего варианта — когда свои ошибки объявляются достижениями, а бывшие учителя обвиняются в некомпетентности.

В 2002 г. в рамках проведения 2-го раунда Программы профессионального тестирования лабораторий ГИ (ППТ), при рассмотрении результатов приготовления и аттестации тестового образца раствора ментола и камфоры в подсолнечном масле, которые проводились ЦЛ, выяснился ряд проблем, вызванных несоблюдением основных принципов GLP на стадии приготовления и аттестации тестового образца.

Так, для приготовления тестового образца и в качестве стандартного образца для количественного определения использовались субстанции ментола и камфоры с точно неизвестным содержанием основного вещества (исполнителем брались данные о содержании из сертификатов производителей субстанций 4-летней давности, которые, как показали дополнительные исследования, отличались от реальных значений).

Разница между введенными количествами и найденным содержанием ментола и камфоры в тестовом образце составила соответственно 3,8 и 1,4%, что свидетельствовало о наличии систематической погрешности методики, выбранной исполнителем, или неоднородности тестового образца. В достаточном объеме не было проведено изучение стабильности и однородности тестового образца; для изучения приписного значения использовалась невалидированная методика (что видно из аргументов сотрудников ЦЛ в [21]).

В связи с возможным влиянием этих проблем на установление приписного значения ментола и камфоры в тестовом образце и, соответственно, из-за риска неправильной оценки результатов лабораторий-участниц, ГИ (в рамках полномочий, определенных ее Положением) отменила как необоснованные результаты исследования по указанному тестовому образцу [22].

Этот неудачный опыт был обсужден на совещании ГИ с участниками 2-го раунда, специалистами по ГЖХ и сотрудниками ЦЛ. По итогам анализа причин, приведших к отмене результатов исследования тестового образца методом ГЖХ, были сформулированы новые методологические подходы к проведению ППТ с учетом специфики работы лабораторий по контролю лекарств [23], основными из которых стали использование изложенных в формах отчетов для участников конкретных фармакопейных или предварительно валидированных методик анализа, фармакопейных стандартных образцов, запись в отчетах участниками всех первичных и промежуточных данных, интерпретация результатов участников по критериям, связанным с природой тестовых образцов, видом применяемых методов и тестов, с учетом статистических закономерностей.

Не менее важным результатом было применение такого же подхода к выбору и аттестации тестовых образцов, подготовка и обсуждение протоколов аттестации, расчет критериев для оценки однородности, стабильности и приписного значения, неопределенности используемых методик анализа, а уже после этого проведение экспериментальных работ с четким соблюдением процедур, изложенных в разработанных протоколах.

Не сделали выводов из обсужденных ошибок только соавторы [21], с восторгом объявившие об обнаруженном эффекте «дискриминации» при применении использованной ими методики с  прямым вводом образца с нелетучей матрицей (подсолнечным маслом) в испаритель хроматографа. Введение образца с нелетучей матрицей в испаритель обычно вызывает ряд проблем (от непредсказуемого появления пиков продуктов пиролиза компонентов матрицы до частичного удерживания нелетучей матрицей части анализируемых веществ), считается «дурным тоном» среди специалистов по ГЖХ и применяется только в крайних случаях (при невозможности выделения из образца летучих веществ селективной экстракцией, перегонкой или другими методами). Попытавшись объяснить в [21], почему использованная ими методика плохая, соавторы не упомянули в своем произведении, зачем было использовать плохую методику, чтобы получать сомнительные результаты?

В выводах [21] соавторы обвинили в некомпетентности должностное лицо органа государственного контроля качества лекарств (фактически вмешиваясь в действия заместителя Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств и нарушая ст. 16 Закона Украины «О лекарственных средствах»).

По иронии судьбы обвинителями выступают бывшие подчиненные обвиняемого, которые до прихода в ЦЛ не имели опыта работы с современными методами анализа лекарств! Первый автор [21] и нынешний руководитель ЦЛ никогда не проводил анализов методом ВЭЖХ и ГЖХ, третьего автора «некомпетентный» учитель обучал работать на газовом хроматографе. Пятый автор, указанный в статье [21], заявил о том, что он не является соавтором, так как не подписывал указанную статью. У научного консультанта ЦЛ, не замеченного ранее в работах в области газовой хроматографии, данная «публикация» — первая по ГЖХ, а второго автора [21] (юную специалистку, два года назад окончившую университет и уже делающую выводы о некомпетентности незнакомого ей бывшего руководителя лаборатории) становится просто жалко за столь неудачное начало карьеры.

1.5. «Триллер» о вазелиновом масле

В публикации [24] обсуждается ошибка в монографии «Масло вазелиновое» ГФ Х [25], допущенная, по мнению авторов, при переносе требований из ГОСТа 3164–78 по показателю «Кинематическая вязкость» (ГОСТ предлагал измерять вязкость при 50°С, а ГФ Х — при 20°С). При этом в тексте [24] утверждается, что это может привести к ошибочному использованию легкого вазелинового масла (Light Liquid Paraffin) по ЕФ [13] и нежелательным последствиям для пациентов («загрязнению белья» и «соответствующим осложнениям» из-за всасывания в ЖКТ). И хотя литературные и экспериментальные данные о всасывании и значениях LD50 легкого вазелинового масла в публикации [24] не приводятся, в ее финальной части уже говорится об «опасном препарате», а в выводах — об «ошибках, представляющих угрозу для здоровья человека».

Если бы в списке литературы в публикации [24] были даны ссылки на неоднократно упоминаемые по тексту ГОСТ и ГФ Х [25], авторы бы, возможно, увидели, что в ГФ Х из ГОСТа 3164–78 нельзя было что-либо перенести, поскольку ГФ Х была выпущена на 10 лет раньше ГОСТа.

Поскольку в монографии ГФ Х [25] «Масло вазелиновое» указаны достаточно жесткие требования по плотности (0,875–0,890 г/см3), то при проведении контроля по этой монографии легкое вазелиновое масло (с плотностью 0,810–0,875 г/см3 согласно ЕФ [13]) было бы забраковано, за исключением маловероятного случая, когда плотность образца составила бы точно 0,875 г/см3.

Таким образом, даже если в монографии «Масло вазелиновое» ГФ Х [25] была допущена ошибка по показателю «Кинематическая вязкость», контроль по показателю «Плотность» позволяет предотвратить ошибочное использование при производстве указанного препарата в качестве исходной субстанции легкого вазелинового масла (Light Liquid Paraffin) по ЕФ [13]. Следовательно, эта ошибка не представляет «угрозы для здоровья человека». Поэтому призыв в выводах статьи [24] к государственным инспекциям стран СНГ (правда, кроме Украины, организаций с таким названием в странах СНГ не существует) «срочно разобраться» с указанной проблемой является не адекватным существующему риску, так как изучить упомянутый в статье вопрос вполне можно в обычном рабочем порядке.

1.6. Детектив об осадке в растворе аммиака

Продолжением исследований проблем «простых лекарств» стало «изучение» ЦЛ проблемы образования осадка в 10% растворе аммиака, выпускаемом рядом фармацевтических фабрик Украины. Его результаты были изложены в статье [26] и в отчете о проведении исследований ЦЛ по договору с Ассоциацией фармацевтических фабрик Украины [27] (предоставлен в ГИ заказчиком). При изучении этих небольших по объему документов невольно возникает вопрос: зачем делалась эта работа?

Как в статье, так и в отчете не представлена информация об объектах исследований (названия производителей препаратов, марки стекла и пробок, данные об исходной субстанции и т. д.), которая позволила бы найти какие-либо зависимости и причины проблемы. Обзор литературных данных в [26, 27] сводится к цитированию одного литературного источника, причем его рекомендация не использовать стеклянные контейнеры для хранения растворов со щелочными значениями рН почему-то приводится в качестве аргумента в призыве регуляторным органам не запрещать реализацию препарата с осадком, образующимся при использовании несоответствующей посуды.

Противоречива информация о количестве осадка в растворе аммиака 10%: в статье [26] говорится о 1–3 мг осадка на 100 флаконов, в отчете [27] — о 1–10 мг во флаконе 50 мл.

Одной из задач исследования, согласно отчету [27], было выяснение химической природы осадка. Однако единственным результатом в отчете [27] стал «неожиданный» вывод экспериментального раздела о том, что рН 10% раствора аммиака имеет сильнощелочную реакцию. Не совсем понятен смысл проведения этих экспериментальных исследований, если информацию о щелочной реакции раствора аммиака можно было узнать из литературных источников (например, из справочника химии для учащихся средней школы [28]).

В публикации [26] представлены ИК спектры осадка препарата (к сожалению, без информации о номерах исследуемых серий) и неизвестного образца силиката натрия, полностью отличающиеся по положению и соотношению полос поглощения. Однако авторы [26] уверенно заявляют, что один спектр «весьма напоминает» другой, не приводя при этом значение коэффициента корреляции, рассчитанного с помощью программы обработки данных прибора, который мог бы подтвердить это утверждение. Единственным экспериментальным достижением коллектива семи авторов является положительный результат качественной реакции осадка на силикаты Европейской фармакопеи [13], описание проведения которой занимает треть публикации [26].

Звучащая в выводах [26] идея о том, что если дорого использовать подходящие контейнеры, то не стоит браковать лекарства из-за несоответствия требованиям АНД, является уникальным вкладом авторов публикации в теорию государственного контроля качества лекарств.

1.7. Короткая философическая повесть о зеленке с очень длинным названием

В статье [29] бывший председатель одной из экспертных комиссий НЭФЦ и бывший заведующий отделом ГФУ НЭФЦ [5] вместе с сотоварищами для начала удивляет заявлением о том, что только одному Богу известно, почему монография на раствор бриллиантового зеленого не была включена в ГФУ. Не давая читателям опомниться, в описании методики определения содержания бриллиантового зеленого в растворе член Королевского химического общества сотоварищей потрясает открытием, что «1 мл 0,1 М раствора йода содержит 0,005932 г бриллиантового зеленого».

Хотя в публикации [29] традиционно не указаны цели и задачи исследования, по тексту можно догадаться, что изучается вопрос, как далеко нужно отклониться от указанной методики, чтобы получить невоспроизводимые результаты. Показано, что если вместо 5–6 мл взять 3 или 10 мл образца (т. е. в 2 раза больше или меньше от указанных в АНД), то методика обратного титрования йода, не вступившего во взаимодействие с препаратом, дает разные результаты. Хотелось бы отметить, что в монографии «Валидация аналитических методик и испытаний» ГФУ [5] для методик количественного определения рекомендуется изучать линейность в диапазоне от 80 до 120% от номинального значения.

Кратко и туманно обсудив версии возможного влияния на результаты определения содержания спирта (которого в титруемой пробе содержится всего лишь около 3%) и таинственной разницы результатов при использовании титрованных растворов йода, изготовленных из фиксанала и из кристаллического йода (не указав, определялся ли титр этих растворов и по каким процедурам), авторы [29] выносят вердикт о безнадежности методики, вероятно ошибочно используемой в течение последних пятидесяти лет.

Не подкрепленные экспериментальными или литературными данными достаточно спорные рассуждения в публикации [29] о взаимодействии йода с молекулой бриллиантового зеленого по четырем неароматическим связям, о существовании очень-очень сложного межфазного распределения определяемого вещества и продуктов реакции и т. п. должны подтолкнуть читателей к решению обратиться к авторам статьи с просьбой срочно разработать «экспрессную и по-настоящему валидированную методику», что скромно предлагается сделать в выводах статьи [29].

1.8. Ода исследователям валидола

Эпиграф с цитатой В. И. Ленина, не имеющий на первый взгляд никакого отношения к публикации [30] группы товарищей из ЦЛ о разработке методики анализа валидола в таблетках методом ГЖХ, является, на самом деле, глубоко символичным. Очевидно, заложенная на протяжении поколений идеология прорывается в стремлении возглавить народные массы и все унифицировать для упрощения такого руководства.

Высказав «величайшее сожаление» о наличии у четырех отечественных производителей таблеток валидола своих АНД, авторы [30] решили, что это неправильно, следовательно, делать анализ в рамках государственного контроля по утвержденной АНД — «неоправданная потеря времени». Несколько раз похвалив себя и поругав С. В. Сура и А. И. Гризодуба, авторы в публикации [30] предложили потенциальным заказчикам свои разработки (в отличие от других упомянутых ранее публикаций, в которых только критиковались чужие методики и решения).

В критической части публикаций [30] впервые предложен абсолютно новый термин — «пробоподготовка «спустя рукава», который, несомненно, обогатит аналитическую химию в целом и раздел фармацевтического анализа в частности. Кроме того, авторами [30] витиевато, но беспощадно в тяжком преступлении была обвинена сахароза: «Сахароза, растворившаяся в экстрагенте, нарушает один из фундаментальных принципов аналитической химии о том, что состав матрицы испытуемого раствора и раствора стандартного образца должны быть по возможности максимально близки, поэтому вовсе не обязательно, что эта сахароза не будет мешать определению валидола по вышеуказанным методикам».

На наш взгляд, бедная сахароза была обвинена несправедливо. Как уже говорилось в п. 1.4, чтобы избежать попадания в испаритель хроматографа нелетучих веществ, при подготовке пробы для ГЖХ обычно используют методы выделения летучих веществ из нелетучей матрицы. Например, в более ранних работах нынешних руководителей ЦЛ в соавторстве с бывшим руководителем ЦЛ образцы таблеток, содержащих большие количества сахаров, сначала растворяли в воде, а затем выделяли летучие вещества из водной фазы экстракцией неполярными органическими растворителями [31] или перегонкой [32] для последующей ГЖХ.

Но в публикации [30], посокрушавшись, что при заколе в испаритель хроматографа раствора образца с сахарозой «странным и труднообъяснимым образом летучие вещества частично «маскируются», авторы вместо удаления сахарозы из раствора образца предложили добавлять сахарозу также и в раствор стандарта. При температуре плавления сахарозы 186°С (с разложением) [33] и температуре испарителя в предложенной методике 180°С, при каждом введении проб в испарителе и начале колонки будет накапливаться все больше и больше сахарозы, частично задерживающей анализируемые вещества.

Заявив без лишней скромности, что разработанная методика будет, по меньшей мере, общенациональной (а возможно — общей для стран СНГ), авторы [30] настаивают, что «должна быть проведена ее обширная валидация в ряде лабораторий (не менее 5)». Можно представить (в случае реализации этой идеи), какими словами будут вспоминать авторов методики сотрудники не менее 5-ти лабораторий, валидируя ее на приборах с пленкой карамели в испарителях и колонках хроматографов.

2. ВЫВОДЫ И КОММЕНТАРИИ

При анализе выводов статей, приведенных в таблице (стиль и орфография оригинала сохранена), можно обнаружить ряд закономерностей.

 

Таблица. Выводы публикаций ЦЛ в «Віснику фармакології та фармації» в 2003-2004 гг.

Время публикации Ссылка Выводы
2003, август [4] Биологические методы фармакопейного анализа в Украине должны соответствовать требованиям ЕС.
2003, сентябрь [8] …В методиках контроля ММР для декстрана 40 и препарата реополиглюкин по ВФС 42У-105–1213–99… и ВФС 42У-105–1441–99… методом эксклюзионной хроматографии имеются серьезные недостатки, которые, по нашему мнению, требуют аннулирования (?) указанных методик. Указанные недостатки повторяются во всех действующих украинских АНД на декстран 40 и его лекарственные формы с использованием эксклюзионной хроматографии.
2003, ноябрь [9] …По мнению авторов видно, что монография ЕФ для определения параметров ММР декстранов… в некоторых своих положениях устарела и требует пересмотра.
2003, декабрь [10] К сожалению, следует как можно быстрее отказаться от использования стандарта ГФУ для пригодности хроматографической системы.
2004, январь [24]
  1. Производителям препарата «Масло вазелиновое» следует срочно внести изменения в имеющуюся АНД по разделу вязкость.
  2. Регистрирующим органам следует более внимательно относиться к препаратам, которые ранее контролировались по ГФ СССР, а теперь подпадают под требования Европейской фармакопеи, так как в некоторых случаях формальные ошибки ГФ СССР могут приводить к реальным ошибкам, представляющим угрозу для здоровья человека.
  3. Государственная инспекция по контролю качества лекарств МЗ Украины призывает Государственные инспекции стран СНГ срочно разобраться с описанной в данной публикации проблемой в отношении «Масла вазелинового».
2004, февраль [11] …Целый ряд вычислительных проблем и досадных недоразумений можно избежать, если первый метод построения калибровочной кривой по ЕФ воспринимать не только как возможность построения графика с помощью логарифмической шкалы, но и как возможность использования логарифмической зависимости (2) при построении калибровки.
  [16]
  1. В статье С. В. Сура и соавторов, которая сыграла роковую роль в судьбе препаратов гемодез и гемодез-Н, содержатся принципиальные методологические ошибки, которые заставляют признать ее результаты и выводы неправильными.
  2. Эксклюзионнная хроматография является особым, чрезвычайно сложным разделом хроматографии, заниматься которой, и особенно интерпретировать получаемые результаты, должны квалифицированные специалисты, которых в Украине, к сожалению, чрезвычайно мало.
  [26]

…Добиться отсутствия рассмотренных выше осадков в препарате, конечно, можно, улучшив качество стекла флаконов и проведя большие и дорогостоящие исследования, но это вызовет существенное удорожание препарата и в свете вышеизложенного не имеет смысла.

Продолжать отбраковку продукции из-за несоответствия АНД по показателю «Описание», очевидно, не имеет смысла, поскольку это может привести к остановке выпуска этого препарата.

2004, март [12]
  1. В связи с тем, что предписание ГИ о запрещении использования в производстве препарата «Реополиглюкин» субстанции декстран 40 производства фирмы «Биотика»… и четырех серий препарата «Реополиглюкин» … основано на результатах, полученных по неправильной научной методологии, то следует, по нашему мнению, эти предписания отозвать.
  2. Возложить методологическое руководство за контролем по параметрам, связаным с ММР декстранов и препаратов из них, на ГП «ЦЛ».
  3. За проявленную некомпетентность, приведшую к большим моральным и материальным убыткам, по нашему мнению, следует лишить ЛФА ГНЭЦЛС права на выполнение контроля качества субстанции декстрана по показателю «ММР».
  [29]
  1. Методика количественного определения бриллиантового зеленого в его спиртовом растворе является невалидированной, и как нам представляется, не валидируемой.
  2. По нашему мнению, нет никакого смысла в доработке методики, так как в наш век инструментальных методов анализа вполне можно разработать куда более простую, экспрессную и по настоящему валидированную методику количественного определения, а попутно и идентификации для данного препарата, которая могла бы быть общей для всех производителей данного препарата.
  3. При наличии желания у Ассоциации фармацевтических фабрик и других производителей этого препарата, Центральная лаборатория могла бы такую методику для них разработать.
2004, апрель [21]
  1. Заместитель Главного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств С. В. Сур, по нашему мнению, проявил некомпетентность, отменив результаты 2-го экспериментального раунда программы профессионального тестирования по тестовому образцу — раствор камфоры и ментола по 0,5% в масле растительном, и тем самым нанес вред отечественной фармации.
  2. Результаты, полученные лабораториями-участниками этого раунда, были искажены явлением дискриминации пробы в ГЖХ.
  3. При использовании ГЖХ для количественного определения следует учитывать возможность дискриминации пробы.
  [30]

1. Методики АНД на препарат «Таблетки Валидола» по 60 мг различных производителей имеют ряд недостатков.

2. Как представляется авторам, следует унифицировать методику количественного определения для препарата «Таблетки Валидола» для всех производителей. Проект методики и ее обоснование предлагается на обсуждение.

6. По мнению авторов, отсутствие строгого контроля за качеством «народных» препаратов на рынке Украины и «разнобой» в методиках АНД на эти препараты заставляют поднять вопрос о создании Фармакопеи готовых лекарственных средств Украины.

 

Создавать всегда намного труднее, чем критиковать или разрушать. За исключением статьи [30], все обсуждаемые публикации не содержат результатов своих исследований, а лишь критикуют решения и результаты работ оппонентов или фармакопейные методики.

Из таблицы видно, что категоричность и агрессивность высказываний в выводах нарастает со временем, достигая апогея в публикациях в марте-апреле 2004 г. К сожалению, среди авторов упомянутых публикаций не нашлось человека, который бы выступил «сдерживающим фактором» и перевел дискуссию в конструктивное и цивилизованное русло (возможно, за исключением статей [9] и [11]).

Одной из особенностей явления экстремизма в дискуссиях в обсуждаемых статьях является нарушение корпоративных этических принципов системы государственного контроля лекарств. Так, в большинстве обсуждаемых статей руководителями и сотрудниками ЦЛ прямо или косвенно критикуются решения ГИ (в свое время вышестоящей организации лаборатории) о запрещении ЛС, не соответствующих требованиям действующей в Украине АНД, и экспертные заключения НЭФЦ. Причем делается это в соавторстве с сотрудниками предприятий-производителей лекарств.

Со временем становятся все более настойчивыми попытки обеспечить лабораторию заказами путем призыва в публикациях к регуляторным органам административным путем возложить на ЦЛ методологическое руководство, например, «за контролем по параметрам связанным с ММР декстранов» [12] (это по которым ЦЛ были выданы ложноположительные результаты, не подкрепленные первичными данными и расчетами [6]) и при этом лишить другую лабораторию права проводить контроль этих препаратов. Другим подходом к достижению этой же цели является неприкрытая реклама с предложением производителям разрабатывать методики контроля «простых лекарств» [28, 31].

Это свидетельствует о наличии серьезного конфликта интересов в ЦЛ между задачей выдавать правильные и точные результаты анализа лекарств в рамках государственного контроля и стремлением обеспечить себя заказами производителей. Подобная позиция нынешнего руководства ЦЛ ставит под сомнение независимость лаборатории от заказчиков и ее компетентность, а также свидетельствует о непредсказуемости действий ее руководства.

Наверное, явление экстремизма в дискуссии не было бы столь опасно, если бы дело ограничивалось только научным или профессиональным спором. К сожалению, случайное или осознанное принятие экстремистских предложений в фармацевтической отрасли может привести к ошибочным решениям регуляторных органов или производителей лекарств. Это, в свою очередь, может привести к увеличению риска для здоровья пациентов или финансовым потерям у субъектов рынка.

Тревожным обстоятельством для всей системы государственного контроля является отсутствие в настоящее время законодательно разграниченных прав и обязанностей между участниками этой системы. Ведь сегодня ответственность за принятие решений о разрешении или запрете оборота лекарств на рынке несет не лаборатория, выдавшая неправильный результат анализа или вывод, а регуляторные органы, которые принимают эти решения на основании данных лаборатории.

В качестве примеров можно упомянуть прямые и косвенные убытки производителей реополиглюкина при получении сначала ложноположительных, а затем отрицательных результатов определения ММР декстрана ЦЛ [6], а также при ошибочном запрещении ГИ реализации таблеток валидола на основании ложноотрицательных результатов ЦЛ, которые были получены при использовании методик АНД другого производителя (после расследования первичных данных анализа валидола ГИ отменила результаты ЦЛ и отозвала свое предписание).

Литература

  1. Жерноклев В. Н., Тысячная О. В., Герасимчук Т. В. Изучение правильности метода определения микробиологической чистоты при помощи мембранной фильтрации с использованием предфильтров // Фарматека.— 2002.— № 4.— С. 65–69.
  2. Варченко В. Г., Герасимчук Т. В., Жернокльов В. М., Тисячна О. В. Вивчення правильності визначення мікробіологічної чистоти нестерильних лікарських засобів методом мембранної фільтрації з  використанням передфільтрів // Фармацевтич. журнал.— 2002.— № 3.— С. 63–69.
  3. Жемерова Е. Г., Деркач Н. З., Дунай Е. В., Литкевич С. А., Мирошниченко А. П., Шермухамедова О. Г., Поддубная Т. Л. Изучение пригодности метода мембранной фильтрации с использованием предфильтра для контроля микробиологической чистоты нестерильных лекарственных средств // Фармаком.— 2002.— № 4.— С. 22–30.
  4. В. Варченко, Т. Герасимчук, В. Жерноклев, О. Тысячная. Биологические методы фармакопейного анализа в Украине должны соответствовать требованиям ЕС // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 7–8.— С. 39–44.
  5. Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр».— Харків: РІРЕГ, 2001.— 556 с.
  6. Варченко В. Г., Сур С. В., Пилипенко И. В. Вопросы обеспечения качества инфузионных растворов промышленного производства: обсуждение примера // Провизор.— 2003.— № 24.— С. 9–11.
  7. Про скасування висновків лабораторії / Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів МОЗ України, від 12.05.03 № 1537/11–02.
  8. В. Варченко, И. Дидух, Т. Герасимчук, А. Козлов, М. Левин. Некоторые проблемы определения молекулярно-массового распределения в декстране 40 и лекарственных препаратах на его основе при помощи эксклюзионной хроматографии по АНД, действующей в Украине // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 9.— С.25–30.
  9. В. Варченко, И. Дидух, Т. Герасимчук, А. Козлов, А. Коробов, М. Левин. Некоторые особенности определения параметров молекулярно-массового распределения декстранов по Европейской фармакопее // Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 11.— С. 45–49.
  10. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, М. Левин, А. Козлов. О стандартных образцах и стандартах Государственной Фармакопеи Украины в частности. Сообщение 1. //Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 12.— С. 40–41.
  11. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, М. Левин, А. Козлов, А. Коробов. О выборе подхода к построению калибровочной кривой при анализе декстрана методом эксклюзионной хроматографии // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 2.— С. 14–18.
  12. Т. Герасимчук, И. Дидух, М. Левин, А. Козлов. Печальный опыт анализа реального отчета по валидации // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 3.— С. 34–35.
  13. European Pharmacopoeia.— 4th ed.— 2002 (on CD ROM).
  14. Леонтьев Д. А., Гризодуб А. И., Подпружников Ю. В., Иванов Л. В. Фармакопейные аспекты методики определения молекуляно-массового распределения в субстанции декстран 40 и готовом лекарственном препарате «Реополиглюкин» // Фармаком.— 2004.— № 1.— С. 3–21.
  15. Леонтьев Д. А., Гризодуб А. И., Левин М. Г., Георгиевский В. П. Стандартизация хроматографического анализа лекарственных средств. Сообщение 3. Применение стандартов в высокоэффективной жидкостной хроматографии // Фармаком.— 1996.— № 3.— С. 12–22.
  16. М. Левин. К вопросу о молекулярно-массовом распределении поливинилпирролидона в препаратах Гемодез и Неогемодез // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 2.— С. 10–13.
  17. Сур С. В., Мартюшова В. М., Нигматулін Р. Р. Вивчення молекулярно-масового розподілу полівінілпіролідону у препаратах «Гемодез» і «Гемодез-Н» за допомогою ексклюзійної ВЕРХ // Фармацевтич. журнал.— 1997.— № 5.— С. 57–63.
  18. Максимов Ю. Н., Перехрестенко П. М., Новак В. Л., Повтяной М. Є. Стан і перспективи використання плазмозамістних розчинів, які мають дезінтоксікаційні гемодінамічні властивості // Фармакологічний вісник.— 1996.— С. 50–51.
  19. Ю. Максимов, А. Викторов, В. Николаев. Почему запрещено применение «Гемодеза» в Украине? //Вісник фармакології та фармації.— 2003.— № 7–8.— С.28–30.
  20. Мартюшова В. М., Ветютнєва Н. О., Герасимчук Т. В. Вивчення взаємодії між макромолекулами полівінілпіролідону у воді та в ізотонічному розчині натрію хлориду методом гель-хроматографії // Фармацевтич. журнал.— 2002.— № 4.— С.69–73.
  21. Т. Герасимчук, А. Ефремова, И. Дидух, М. Левин, А. Макаренко. О «пропавшем» экспериментальном раунде программы профессионального тестирования в системе государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств, или «Великое закрытие» // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 4.— С. 12–14.
  22. Лист Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України, від 03.10.02 № 3120/11–02.
  23. С. В. Сур, Архіпова Н. М., Зволінська Н. М. Створення системи професійного тестування лабораторій в системі державної інспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Збірник наукових статей ЗДМУ.— 2003.— Вип. Х.— С. 102–105.
  24. В. Варченко, Т. Герасимчук, Т. Манилевич, М. Левин, В. Мартюшова, Е. Бронина, Н. Овчаренко. Простые лекарственные препараты. Сообщение 1. Вазелиновое масло // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 1.— С. 23–25.
  25. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд.— М.: Медицина, 1968.— 1079 с.
  26. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, Т. Манилевич, А. Ефремова, О. Руденко, Р. Амелина. Простые лекарственные препараты. Сообщение 2. О природе осадка в 10% растворе аммиака // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 2.— С. 19–20.
  27. Звіт по договору від 02.12.02 р. № 1-АФФ/02 Вивчення проблеми щодо якості лікарського препарату розчин аміаку 10%, що виробляються фармацевтичними фабриками України.
  28. Химия: Справочные материалы: Книга для учащихся / Ю. Д. Третьяков, Н. Н. Олейников, Я. А. Кеслер, И. В. Казимирчик. Под ред. Ю. Д. Третьякова.— М.: Просвещение, 1989.— 224 с.
  29. В. Варченко, Т. Герасимчук, И. Дидух, Т. Манилевич, В. Юрчинина, М. Левин. Простые лекарственные препараты. Сообщение 3. Зеленка, просто зеленка, или Философическая повесть о том, что зеленка будет такой же неисчерпаемой, как и атом, если, в конце концов, не разобраться // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 3.— С. 20–22.
  30. Т. Герасимчук, А. Єфремова, И. Дидух, М. Левин. Простые лекарственные препараты. Сообщение 4. Валидол и аннулированный тур программы профессионального тестирования лабораторий // Вісник фармакології та фармації.— 2004.— № 4.— С. 23–33.
  31. Сур С. В., Макаренко О. Г., Герасимчук Т. В., Дідух І. Р. Обґрунтування критеріїв для стандартизації та розробка методів ідентифікації і кількісного визначення головних активних компонентів таблеток «Ангісепт лимонний» за допомогою газо-рідинної хроматографії // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика.— Вип. 10.— Київ, 2001.— С. 1059–1068.
  32. Сур С. В., Макаренко О. Г., Герасимчук Т. В., Дідух І. Р. Обґрунтування критеріїв для стандартизації та розробка методів ідентифікації і кількісного визначення активних компонентів таблеток з екстрактами лікарських рослин // Ліки України.— 2002.— № 1.— С. 34–36; № 2.— С. 33–36.
  33. А. Н. Несмеянов, Н. А. Несмеянов. Начала органической химии. Книга первая.— М.: Изд. «Химия» 1974.— С. 445.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика