Логотип журнала "Провизор"








Коксибы — революция или эволюция?

Михаил Трофимов, канд. мед. наук

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу лекарственных средств, наиболее широко применяемых для симптоматической терапии боли и воспаления, в первую очередь при патологии опорно-двигательного аппарата. Фактором, лимитирующим использование НПВП, является относительно высокая частота побочных эффектов даже при кратковременном или ситуативном их применении (в 25% случаев, причем у 5% пациентов эти осложнения могут представлять угрозу для жизни) [7]. Особое значение вопрос безопасности НПВП приобретает еще и потому, что эти средства обычно применяются длительно и в амбулаторном режиме, а также широко используются для самолечения.

История проблемы

Еще в 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыла основной механизм действия НПВП, связанный с ингибированием активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты — предшественника простагландинов (ПГ). J. Vane предположил, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия [27]. Напомним, что существует две основных изоформы (изофермента) ЦОГ — конституциональная, или физиологическая (ЦОГ-1), контролирующая образование гомеостатических ПГ, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов, и патологическая, или индуцированная (ЦОГ-2), образующаяся только в очагах воспаления, ответственная за синтез провоспалительных ПГ. Синтез этих изоферментов кодируется различными генами, они отличаются между собой по молекулярной структуре и обладают различной, хотя и частично перекрещивающейся биологической активностью.

В последние годы была открыта еще одна изоформа — ЦОГ-3, которая локализуется преимущественно в клетках коры головного мозга и блокируется парацетамолом, метамизолом и фенацетином. Открытие изоформ ЦОГ впервые позволило выделить не только химические, но и «патофизиологические» классы НПВП и ненаркотических анальгетиков.

В 1994 г. J. Vane выдвинул гипотезу, согласно которой противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (нарушение кровотока в почках, поражение пищеварительного тракта по типу НПВП-индуцированной гастропатии, торможение агрегации тромбоцитов и геморрагии) связаны с подавлением активности ЦОГ-1 [28]. Это предположение стало теоретической предпосылкой для разработки новых НПВП и отбора среди уже имеющихся препаратов средств с наибольшей избирательностью по отношению к ЦОГ-2, лечение которыми было бы высокоэффективным и в то же время максимально безопасным.

Селективность или специфичность?

Сопоставление ингибирующей активности препарата по отношению к ЦОГ2 и ЦОГ-1 позволяет судить о его потенциальной токсичности. Риск развития тяжелых осложнений существенно выше на фоне приема тех препаратов, которые обладают низкой селективностью в отношении ЦОГ-2. Чем меньшее значение имеет соотношение ЦОГ1/ЦОГ2, тем избирательней препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен.

Жесткая борьба фармацевтических компаний, производящих НПВП, за первые строчки рейтинга «селективности» для своей продукции обусловлена колоссальным объемом продаж этих препаратов во всем мире. До недавнего времени лидирующие позиции занимали хорошо знакомые специалистам селективные НПВП «старой гвардии» — препарат класса сульфанилидов (нимесулид) и препарат группы оксикамов (мелоксикам), которые выгодно отличались меньшим числом побочных эффектов (в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта) от своих менее селективных собратьев по классу. Однако целенаправленные исследования, проводившиеся в последние годы, привели к созданию средств новой группы — так называемых коксибов, претендующих на совершенно особое место в классе НПВП. Разработчики позиционируют их как специфические ингибиторы ЦОГ-2. Первым таким препаратом, внедренным в клиническую практику, стал целекоксиб (SC-58635), который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил] бензинсульфонамид). В Украине целекоксиб впервые был зарегистрирован в 2001 году (Целебрекс, Pharmacia).

Горячие споры по поводу целесообразности выделения коксибов в отдельный класс НПВП разгорелись с момента их появления на рынке. В частности, в рамках дискуссии на симпозиуме Европейской Антиревматической Лиги (EULAR), проходившей в 2000 г. в Праге, высказывались диаметрально противоположные мнения о терминологических нюансах определения «специфичный»—«селективный» и об особом месте коксибов среди прочих ЦОГ-2 селективных НПВП. Часть специалистов выступила против подобного «дробления», считая его происками представителей фарминдустрии и попыткой искусственно выделить новый класс лекарств в категории, являющейся единым целым. Конечно, можно согласиться с тем, что термин «коксиб» — это в первую очередь химическая, а не фармакологическая дефиниция и что коксибы мало чем отличаются от «старых» селективных ингибиторов ЦОГ-2, однако сопоставление коэффициентов их селективности заставляет задуматься (табл. 1).

 

Таблица 1. Показатели коэффициента селективности различных НПВП

Препарат IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2
по Warner et al.
Ибупрофен 10,0
Диклофенак 0,33
Кетопрофен 2,0
Напроксен 100,0
Индометацин 33,0
Пироксикам 2,0
Нимесулид 0,15
Мелоксикам 0,20
Целекоксиб 0,10
Рофекоксиб 0,004

 

Конечно, отрыв коксибов от других НПВП по избирательности в отношении ЦОГ-2 — это скорее количественный, нежели качественный скачок, но какой впечатляющий! In vitro степень сродства целекоксиба по отношению к ЦОГ2 в зависимости от методики определения в 10–3000 раз выше, чем к ЦОГ-1, что значительно превосходит показатели таких преимущественных ингибиторов ЦОГ-2, как мелоксикам и нимесулид. Полагают, что подобная «разборчивость» коксибов связана с уникальной стереометрической структурой молекул [14]. От традиционных НПВП их отличает наличие ригидной боковой цепи, способной проникать внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и тем самым неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента. К тому же избирательность коксибов мало зависит от концентрации, тогда как у других НПВП она относительна и проявляется главным образом в концентрациях, не превышающих терапевтические. Таким образом, представляется справедливым определение коксибов именно как специфических ингибиторов ЦОГ-2. Однако степень избирательности таких НПВП in vitro или в эксперименте — далеко не самая важная грань проблемы, и интересует практических специалистов постольку, поскольку является фактором, определяющим клиническую безопасность препарата.

Все познается в сравнении

По противовоспалительной и анальгезирующей активности коксибы не уступают «классическим» НПВП, однако в отличие от последних не вызывают таких типичных осложнений, как «аспириновая» астма и НПВП-индуцированная гастропатия. Частота развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта при использовании коксибов не превышает частоту их возникновения при приеме плацебо, и намного ниже, чем при использовании неселективных НПВП. Весьма показательны в этом плане результаты многоцентрового исследования CLASS (the Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), согласно которым применение целекоксиба у больных ревматоидным артритом и остеоартритом в течение 6 мес. по 400 мг 2 раза в сутки (что превышает максимальные дозы, одобренные для лечения данных заболеваний соответственно в 2 и 4 раза), тем не менее гораздо реже сопровождалось развитием язв верхних отделов ЖКТ и их осложнений (перфорация, кровотечение), чем применение ибупрофена или диклофенака в терапевтических дозах [23]. Это делает коксибы средством выбора у пациентов с повышенным риском гастроинтестинальных осложнений.

Общепризнанными показаниями к применению коксибов в настоящее время являются остеоартрит и ревматоидный артрит. Улучшение качества жизни и физической активности пациентов с данной патологией при применении коксибов сопоставимо с эффектом таких широко применяемых НПВП, как напроксен и диклофенак, но при этом коксибы значительно превосходят указанные препараты по безопасности [32]. Существенных отличий по клинической эффективности между целекоксибом и рофекоксибом не выявлено [17].

Ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, рофекоксиб, нимесулид, мелоксикам) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и прочими неселективными НПВП и не индуцируют приступы «аспириновой астмы» [11], поэтому их можно рассматривать как препараты выбора у данной категории пациентов.

Казалось бы, если терапия инновационными препаратами (коксибами) имеет столь очевидные преимущества в плане безопасности, она просто не может быть дешевле лечения традиционными НПВП. При расчете только прямых затрат на приобретение препаратов так оно и получается. Однако по результатам фармакоэкономических исследований вырисовывается совершенно иная картина: терапия коксибами позволяет значительно снизить стоимость лечения по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ. Такой парадоксальный на первый взгляд результат обусловлен уменьшением непрямых расходов на лечение побочных эффектов, характерных для традиционных НПВП (язва желудка, почечная недостаточность) и отсутствием дополнительных затрат на приобретение гастропротекторных средств (мизопростол, блокаторы протонной помпы и др.) [31].

Действительно ли коксибы превосходят по клинической эффективности и безопасности такие селективные ингибиторы ЦОГ-2, как мелоксикам, нимесулид или этодолак, как это принято считать? Утверждать это с полной убежденностью не представляется возможным. Например, по данным недавно проведенного небольшого рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования нимесулида, целекоксиба и рофекоксиба у больных остеоартритом, переносимость препаратов была одинаковой, а обезболивающий эффект при применении нимесулида развивался быстрее и был более выражен [3]. Для выявления достоверного превосходства требуется проведение прямых сравнительных клинических исследований большой мощности и соответствующей же стоимости, а это вряд ли целесообразно при том незначительном уровне клинических различий, которые существуют между этими препаратами.

Чем сердце успокоится

В последнее время активно дискутировался вопрос о сердечно-сосудистой безопасности специфических ингибиторов ЦОГ-2. Интерес к этой проблеме возник после обнародования результатов исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которого продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ–2 рофекоксиб (0,5%), по сравнению с традиционным НПВП напроксеном (0,1%) (p < 0,05) [6]. На основании мета–анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс–специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ–2 [18]. Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ–2 подавляют ЦОГ–2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, не влияя при этом на продукцию тромбоксана. Предположительно, подобный дисбаланс между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых и мог стать фактором повышенного риска тромбозов. Отголоском дискуссии о том, насколько положительные (с точки зрения снижения риска желудочных эрозий и кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ–2 перевешивают отрицательные, связанные с увеличением риска тромботических осложнений [4, 5], нашли свое отражение в решении Европейского комитета по патентованным лекарственным препаратам СРМР (входит в состав Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов, EMEA) внести соответствующие предостережения в инструкции по клиническому применению новых коксибов (валдекоксиб и др.).

Не исключено, что комитет все же несколько поспешил с вынесением вердикта: по данным д-ра Мухаммада Мамдани и его коллег из Института Служб Клинической Оценки (Торонто), проводивших ретроспективное популяционное когортное исследование для сравнения частоты инфаркта миокарда у пожилых больных, принимавших целекоксиб, рофекоксиб, напроксен или иные неселективные НПВП (всего 33868 человек), мультивариационный анализ не выявил повышенного риска развития инфаркта при приеме коксибов по сравнению с плацебо [16].

В 2003 году в Великобритании были опубликованы сравнительные результаты постмаркетингового мониторинга частоты тромбоэмболических осложнений при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2, проводившегося в течение 9 месяцев исследовательской группой безопасности лекарственных средств саутгемптонского университета [15], согласно которым частота кардиальных тромбоэмболических осложнений практически одинакова при приеме мелоксикама, рофекоксиба и целекоксиба (0,16, 0,14 и 0,16% соответственно). Несколько выше риск развития цереброваскулярных тромботических осложнений при приеме рофекоксиба (0,48%) и целекоксиба (0,39%) по сравнению с мелоксикамом (0,27%). Что же касается частоты тромбоэмболий периферических вен, то она была одинаковой при назначении мелоксикама и целекоксиба (0,10%) и меньшей при использовании рофекоксиба (0,05%).

С учетом специфики механизма действия коксибов делались также предположения о возможном повышении частоты других сердечно-сосудистых и почечных осложнений (инсульт, периферические отеки и артериальная гипертензия) при их применении. Однако при анализе базы данных, включавшей более 13000 пациентов, получавших целекоксиб, и результатов исследования CLASS повышения частоты осложнений, связанных с сосудистым тромбозом различной локализации (инфаркт, инсульт) выявлено не было [24]. По данным Whelton и соавт. (2000), которые провели анализ результатов 50 клинических исследований, включавших более 13000 пациентов (около 5000 из них принимали целекоксиб не менее 2 лет), частота появления периферических отеков и повышения АД у них не отличалась от таковой при приеме плацебо и была ниже, чем при приеме неселективных НПВП [29].

Целекоксиб оказывает меньшее дестабилизирующее влияние на АД у пациентов с артериальной гипертензией, чем стандартные НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ–2 — рофекоксиб [8, 29]. По-видимому, развитие сердечно-сосудистых и нефрологических побочных эффектов не является класс-специфическим свойством коксибов, а связано с индивидуальной реакцией на них или на их метаболиты.

Однако несмотря на широкомасштабность исследований последних лет, в которых были получены успокаивающие результаты об отсутствии у коксибов негативных кардиоваскулярных и почечных эффектов, проблема требует дальнейшего изучения. Актуальными остаются рекомендации Национального института клинических превосходств Великобритании [19], согласно которым селективные или специфические ингибиторы ЦОГ-2 не следует рассматривать в качестве НПВП для рутинного применения, соблюдая осторожность при их назначении больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями и патологией почек.

С аспирином — безопасно

Продолжая тему сердечно-сосудистой безопасности коксибов, нельзя не остановиться на сочетанном их применении с ацетилсалициловой кислотой, малые дозы которой назначают в качестве антиагреганта для снижения кардиоваскулярного риска. Поскольку ингибиторы ЦОГ-2 не обладают антитромботической активностью, присущей аспирину, их при необходимости рекомендуют принимать одновременно [21]. Необходимость в назначении подобной комбинации чаще всего возникает при сочетанной патологии опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов, риск проявления гастроинтестинальной токсичности неселективных НПВП у которых особенно высок.

По данным мета-анализа Дикс и соавт. [12], частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, была на 51% меньше при сочетанном применении с целекоксибом, чем с другими НПВП. При этом следует учесть, что некоторые НПВП (например, ибупрофен и индометацин) способны «отменять» антитромботический эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты, тогда как селективные ингибиторы ЦОГ-2 и коксибы подобного эффекта не вызывают [1, 9, 10].

Известно, что неселективные НПВП могут снижать эффективность многих гипотензивных лекарственных средств, особенно ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов в связи с подавлением активности ЦОГ–1, необходимой для поддержания многих физиологических процессов, включая почечное кровообращение. В то же время сердечно-сосудистые эффекты специфических ингибиторов ЦОГ–2 изучены недостаточно. Whelton A. et al. (2001) в рандомизированном исследовании целекоксиба (200 мг/сут) и рофекоксиба (25 мг/сут) более чем у 800 больных, страдавших ОА и получавших гипотензивную терапию по поводу гипертонической болезни, пришли к выводу о совместимости коксибов и гипотензивных препаратов, при этом лучшая переносимость отмечена у целекоксиба — реже развивались отечный синдром и дестабилизация АД [30].

Доступны в Украине

На сегодняшний день украинским врачам и их пациентам доступны препараты целекоксиба и рофекоксиба (табл. 2).

 

Таблица 2. Препараты коксибов, зарегистрированные в Украине

Международное название Торговое название Производитель Срок регистрации Форма выпуска
Целекоксиб Целебрекс Pharmacia, Великобритания совместно с Pfizer, США До 15.06.2006 Капсулы по 100 и 200 мг № 10, 20
Целекоксиб-Авант Seda Pharma, Великобритания, ООО «Авант», Украина До 04.04.2008 Капсулы по 100, 200 мг № 10  
Ранселекс Ranbaxy, Индия До 20.06.2007 Капсулы по 100 и 200 мг № 10  
Рофекоксиб Денебол* Mili healthcare, Великобритания До 21.08.2008 Таблетки по 25 и 50 мг № 10
Рофика Micro Labs, Индия До 30.08.2006 Таблетки по 12,5 и 25 мг № 30  
Рофф Unichem Laboratories, Индия До 31.10.2008 Таблетки по 12,5 и 25 мг № 10, 60, 180  

* Зарегистрирован также препарат для наружного применения «Денебол гель», содержащий 1% рофекоксиба в сочетании с метилсалицилатом, ментолом, льняным маслом и феноксиэтанолом.

 

Коксибы первой генерации плохо растворимы в воде, что затрудняет создание лекарственных форм для парентерального введения. Биодоступность целекоксиба и рофекоксиба при приеме внутрь довольно высокая (табл. 3). Одновременный прием пищи или антацидов не оказывают клинически значимого влияния на их фармакокинетику. Широко распределяются в тканях, проникают через плацентарный и гематоэнцефалический барьер. Метаболизируются в печени. Продолжительный период полувыведения позволяет принимать их 1 раз в сутки. Необходимости в коррекции дозы коксибов у пожилых пациентов, больных с незначительно выраженным нарушением функции печени или почек обычно не возникает, однако лечение у них целесообразно начинать с назначения препарата в минимальной рекомендуемой дозе. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и почек применение коксибов требует постоянного врачебного контроля.

 

Таблица 3. Фармакокинетический профиль целекоксиба и рофекоксиба

Показатели Целекоксиб Рофекоксиб
Биодоступность при приеме внутрь, % 75 93
Связывание с белками плазмы крови, % 97 85
Тmax, ч 2–3 2–3
Период полувыведения, ч 10–12 17

 

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении коксибов пациентам с сердечной недостаточностью, выраженной гипертензией, периферическими отеками или другими состояниями, при которых характерна задержка жидкости в организме. Больным с пептической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки лечение коксибами можно начинать только после полного рубцевания язвенного дефекта.

Хотя имеются клинические данные об отсутствии у целекоксиба такого побочного эффекта, как преждевременное закрытие артериального протока у плода, все же не рекомендуется назначать коксибы в период беременности (особенно в III триместре) без крайней необходимости. Экспериментально установлена способность коксибов проникать в грудное молоко в достаточно высоких концентрациях. Нет достаточных данных об их безопасности и эффективности у детей. Абсолютным противопоказанием к назначению коксибов является гиперчувствительность к ним.

На сегодняшний день основными показаниями к применению коксибов являются ревматоидный артрит и остеоартрит, болевой синдром различного генеза, первичная дисменорея.

Рекомендуемая суточная доза целекоксиба для взрослых обычно составляет 200 мг в 1–2 приема, при необходимости — по 200 мг 2 раза в сутки.

Частота побочных эффектов при применении целекоксиба невелика и сопоставима с таковой при назначении плацебо (7,1 и 6,1% соответственно). К наиболее частым реакциям (более 1%) относятся боль в животе, диарея, диспептические явления (метеоризм, тошнота), головокружение, головная боль, бессонница, воспалительные процессы верхних отделов дыхательных путей, кожный зуд, сыпь, периферические отеки. К нечастым (0,1–1%) — анемия, гипертензия, тахикардия, запор, отрыжка, гастрит, стоматит, рвота, повышение активности аминотрансфераз, нарушение функции печени, инфекции мочевых путей, нечеткость зрения, парестезии, депрессия, судороги, шум в ушах, повышенная утомляемость, кашель, одышка, крапивница. Крайне редко (с частотой 0,1% и менее) отмечаются лейкопения, тромбоцитопения, язва двенадцатиперстной кишки, эзофагит (в том числе эрозивный), дисфагия, перфорация кишечника, мелена, атаксия, алопеция, фотосенсибилизация, нарушения вкуса. По данным некоторых постмаркетинговых исследований, у пациентов пожилого возраста, принимавших целекоксиб одновременно с варфарином, в связи с увеличением протромбинового времени отмечались случаи кровотечений.

Рофекоксиб при остеоартрите назначают в начальной дозе 12,5 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу повышают до 25 мг 1 раз в сутки. При болевом синдроме и первичной дисменорее начальная доза рофекоксиба составляет 50 мг 1 раз в сутки, затем — 25–50 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 50 мг.

Из побочных эффектов при приеме рофекоксиба наиболее вероятны (частота около 2%) изжога, дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, диарея, артериальная гипертензия, отеки нижних конечностей, усиление симптомов застойной сердечной недостаточности; около 1% — повышение активности трансаминаз, рвота. Редко — язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, головокружение, спутанность сознания, сонливость, нарушение функции почек, включая почечную недостаточность (обратима при отмене препарата), возможны аллергические реакции (ангионевротический отек, зуд, сыпь, крапивница).

Рофекоксиб способен повышать концентрацию метотрексата в плазме крови (в среднем на 23%). При одновременном применении рофекоксиба с антикоагулянтами возможно повышение протромбинового времени. Рифампицин, рифамицин снижают концентрацию рофекоксиба в плазме крови на 50%.

Продолжение следует…

Работы по созданию новых, суперселективных НПВП продолжаются. В Великобритании допущен к клиническому применению препарат второго поколения — эторикоксиб (Ароксия, Merc & Co), несколько превосходящий рофекоксиб по избирательности к ЦОГ-2 [26]. Эторикоксиб предназначен для облегчения симптомов остеоартрита, ревматоидного и острого подагрического артрита. В ряде стран к перечисленным выше показаниям добавлены случаи острой боли, связанные со стоматологическими манипуляциями, хроническая мышечно-скелетная боль, включая синдром боли в нижней части спины, а также боль при первичной дисменорее. Период полувыведения эторикоксиба составляет около 22 ч, что дает возможность применять его 1 раз в сутки.

В США и странах Европы одобрен также первый специфический ингибитор ЦОГ-2 для парентерального введения  — парекоксиб (Династат, Pharmacia). Препарат предназначен для кратковременного применения с целью купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде у больных, которым были проведены протезирование коленного и/или тазобедренного сустава, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости и малого таза, аортокоронарное шунтирование, трансплантация органов и т. д. Эффективность парекоксиба при однократном в/в введении в дозе 40 мг сопоставима с эффектом однократного введения кеторолака в дозе 30 мг или морфина в дозе 4 мг. Применение парекоксиба позволит избежать применения или снизить дозу опиоидов для послеоперационной анальгезии.

Активным метаболитом парекоксиба является специфический ингибитор ЦОГ-2 валдекоксиб (Бекстра, Pharmacia совместно с Pfizer), который в ноябре 2001 года был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA) для симптоматического лечения остеоартрита и ревматоидного артрита у взрослых, а также для купирования боли при первичной дисменорее. На рынке США препарат появился в апреле 2002 г., а затем поступил на рынки Германии, Швеции и Великобритании. В марте 2003 г. валдекоксиб получил одобрение ЕМЕА в странах ЕС как средство для применения при остеоартрите, ревматоидном артрите и первичной дисменорее, однако в инструкцию по медицинскому применению валдекоксиба были внесены дополнения о возможных кожных побочных реакциях, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и отек Квинке), а также указание о необходимости применять препарат с осторожностью при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других состояниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме. Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза валдекоксиба для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита — 10–20 мг в сутки однократно. Рекомендуемая доза для устранения симптомов дисменореи — 40 мг в сутки однократно, в случае необходимости возможен дополнительный прием 40 мг в первые сутки лечения. В текущем году планируется вывод препаратов Династат и Бекстра на украинский рынок.

Семейство коксибов дополнилось еще одним новым препаратом, — лумиракоксибом, с которым на мировой фармацевтический рынок выходит компания Novartis. Он предназначен для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и боли. Лумиракоксиб на сегодняшний день является самым ЦОГ-2-специфическим коксибом in vitro. К тому же он — единственный кислый коксиб, что гипотетически должно обеспечить более длительное его нахождение в воспалительных очагах и соответственное усиление клинического эффекта [26]. Представляют интерес результаты экспериментального исследования, в котором была установлена высокая эффективность лумиракоксиба в купировании боли, вызванной метастатическим поражением костей, а также его способность тормозить процесс неопластического остеолиза [13]. Подобные данные свидетельствуют о потенциальном клиническом преимуществе коксибов в симптоматическом лечении костных опухолей и метастазов.

Обнадеживают и результаты клинических исследований по применению коксибов в онкологии. Установлено, что применение целекоксиба и рофекоксиба в терапевических дозах снижает риск возникновения и рецидивирования рака толстой кишки у пациентов группы риска [22]. В 1999 г. FDA одобрил применение целекоксиба при семейном идиопатическом аденоматозном полипозе (редкое генетическое заболевание, расцениваемое как облигатный предрак кишечника) с целью регресии полипов и профилактики рака. Целекоксиб уменьшает количество полипов на 28% по сравнению с 5% при использовании плацебо.

Применение коксибов в онкологии не ограничивается профилактикой колоректальной неоплазии. В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности коксибов при старческом кератозе, поверхностном раке мочевого пузыря и синдроме Беррета. Коксибы рассматривают также как потенциальное средство химиопрофилактики рака предстательной железы [2]. Получены данные о повышении эффективности химиотерапии рака легкого доцетакселом при использовании целекоксиба [20]. Как предполагают, в основе онкостатического действия коксибов лежит усиление гибели опухолевых клеток вследствие блокирования активности изофермента ЦОГ-2, ответственного за феномен «отмены» апоптоза раковых клеток.

Акушеры же полагают, что целекоксиб можно рассматривать как наиболее безопасное средство для предотвращения преждевременных родов по сравнению с другими используемыми с этой целью НПВП [25]. Целекоксиб безопасен не только для матери, но и для плода. В отличие от индометацина, значительно увеличивающего спазм сосудов пуповины, уменьшающего объем амниотической жидкости и вызывающего закрытие артериального протока у плода, целекоксиб не вызывал значимых изменений.

Таким образом, появление коксибов хотя и не совершило революции в современной ревматологии, тем не менее позволило значительно повысить безопасность фармакотерапии хронического воспалительного процесса и боли. Продолжающиеся активные исследования по созданию новых коксибов и постоянно расширяющиеся показания к их применению свидетельствуют о том, что потенциальные возможности нового класса НПВП еще далеко не исчерпаны.

Литература

  1. Baigent C., Patrono C. Selective cyclohygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease // Arthritis Rheum.— 2003.—  48.— P. 12–20
  2. Basler J. W., Piazza G. A Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective inhibitors for prostate cancer chemoprevention. J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt 2):S59–62
  3. Bianchi M., Broggini M. A randomised, double–blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, сelecoxib and rofecocsib in osteoarthritis of the knee. Drugs, 2003; 63 Suppl 1:37–46
  4. Bing B. J. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events. Curr. Atherosclerosis. Report 2003; 5: 114–117
  5. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 1223
  6. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520–1528
  7. Brooks P. M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 1265–71
  8. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidence of blood pressure destabilisation associated with rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, and naproxen utilization among a US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden
  9. Catella–Lawson F., Reilly M. P., Kupoor S. C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med, 2001, 345, 1809–1817
  10. Chandrasekharan N. V., Нu Dai, Lamar Turepu Roos K. et al. COX-3, a cyclooxigenase-1 variant inhibited by acetaminofen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. PNAS 2002
  11. Crofford L. J. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin-exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 27
  12. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1–8
  13. Fox A., Medhurst S. Et al. Anti-hyperalgesic activity of the cox-2 inhibitor lumiracoxib in a model of bone cancer pain in the rat. Pain. 2004 Jan;107(1–2):33–40
  14. Gierse J. K., Hauser S. D., Creely D. P., et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase. Biochem. J., 1995; 305: 479 — 84
  15. Layton D. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford). 2003 Nov;42(11):1354–64.
  16. Mamdani M. Et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med. 2003 Feb 24;163(4):481–6
  17. McKenna F. et al. COX-2 specific inhibitors in the management of osteoarthritis of the knee:a placebo-controlled, randomized double-blind study. J. Clin. Rheumatol., v.7: 151–159
  18. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954 959
  19. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo-oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance — No. 27. London Goverment publication, 2001
  20. Nugent F. W., Graziano S., Levitan N. et al. Docetaxel and COX-2 inhibition with celecoxib in relapsed/refractory non-small cell lung cancer: promosing progression-free survival in a phase II study. Program and abstracts of the 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Illinois
  21. Ray W. A., Stein C. M., Hall K. et al Non–steroidal anti–inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet, 2002, 359, jan.12, 118–123
  22. Rahme E., Barkun A. N. The cyclooxygenase-2-selective inhibitors rofecoxib and celecoxib prevent colorectal neoplasia occurrence and recurrence. Gastroenterology. 2003 Aug;125(2):404–12
  23. Silverstein F. E. et al., 2000. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. JAMA, 284: 1247–1255
  24. Singh G. Celecoxib use in patients: the spectrum and everyday experience. In: Satellite symposium at the 15 European league against rheumatism (EULAR): Congress. Nice, 2000
  25. Stika C.S, Gross G.A et al. A prospective randomized safety trial of celecoxib for treatment of preterm labor. American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol.187, September 2002
  26. Tacconelli S, Capone ML, Patrignani P. Clinical Pharmacology of Novel Selective COX-2 Inhibitors. Department of Medicine and Center of Excellence on Aging, «G. d’Annunzio» University, School of Medicine, and «G. d’Annunzio» University Foundation, Ce.S. I. Chieti, Italy
  27. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature (New Biol.) 1971; 231: 232–5
  28. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215–216
  29. Whelton A. et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am.J.Ther. 2000, 7:159–175
  30. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et al. Cyclooxygenase–2 specific Inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive Osteoarthritis patients. Amer. J. Therap.2001,8,2,85–95
  31. Zaliska O. N. The cost-effectiveness analysis of celecoxib and NSAIDs with gastroprotective agents for treatment of rheumatoid artritis in Ukraine // Value in Health.- 2002.- ISPOR 5th Annual European Congress.- Vol. 5., 6.- P. 514
  32. Zhao S. Z., Hatoum H. T., Hubbard A. C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика