Логотип журнала "Провизор"








Осложнения антиретровирусной терапии

Е. Г. Щекина, кафедра фармакологии НФГУ
М. Л. Шараева, ГФЦ МЗ Украины

ВИЧ-инфекция, развивающаяся в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека, впервые описана в США в 1981 г. Это длительно текущее инфекционное заболевание характеризуется разнообразием клинических проявлений и неблагоприятным прогнозом. При ВИЧ-инфекции прогрессирует поражение иммунной системы, приводящее к состоянию, известному под названием «синдром приобретенного иммунодефицита» (СПИД), при котором у больного развиваются вторичные, так называемые «оппортунистические заболевания»: тяжелые формы инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, некоторые онкологические заболевания.

ВИЧ-инфекция прогрессирует в течение 3-20 лет и заканчивается смертью больного. Средняя продолжительность заболевания от момента заражения ВИЧ-1 до гибели составляет 11 лет. При заражении ВИЧ-2 заболевание прогрессирует несколько медленнее.

Зараженный человек пожизненно является источником инфекции и, соответственно, постоянно нуждается в лечении. Учитывая особенности этиологии, патогенеза и клиники ВИЧ-инфекции (поражение иммунной системы, клеток головного мозга, оппортунистические инфекции, поражения респираторного и желудочно-кишечного тракта и т. д.), лечение данного заболевания зависит от стадии болезни и ее конкретных клинических проявлений и является комплексным. Комплекс лечения СПИДа в настоящее время включает в себя:

  • антиретровирусную терапию;
  • иммунокоррекцию;
  • лечение оппортунистических инфекций;
  • лечение опухолевых заболеваний.

Основой лечения ВИЧ-инфекции являются средства, подавляющие репродукцию вируса. Для благоприятного течения болезни необходимо как можно более полное подавление репликации ВИЧ.

Для большинства больных СПИДом антиретровирусная терапия является единственной надеждой. Отличительная черта всех антиретровирусных препаратов — высокая токсичность. Основным принципом подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией — пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Поэтому одной из важнейших проблем, ограничивающих эффективность лечения больных ВИЧ-инфекцией, является снижение побочного действия данной группы лекарственных средств, так как их токсическое воздействие на организм может послужить причиной смерти больного.

Необходимо отметить, что многие побочные эффекты антиретровирусных препаратов могут выявляться и как следствие тяжелой ВИЧ-инфекции, поэтому дифференциальная диагностика между побочными эффектами данной группы лекарств и осложнениями ВИЧ-инфекции может быть затруднена (табл. 1).

Таблица 1

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Название препарата Побочные эффекты
Ожидаемые Редко
Зидовудин Угнетение костного мозга: анемия и/или нейтропения; тромбоцитопения, миопатия, парастезии, миалгии, лактацитоз, гематомегалия, жировая дистрофия печени, головная боль, тошнота, аллергические реакции, слабость Ацидоз, стеатоз, анорексия, пигментация ногтей, гриппоподобный синдром, судороги
Диданозин Острый панкреатит, нейропатия (периферические невриты), изменение биохимических показателей функции печени, тошнота, диарея, тромбоцитопения Ацидоз, стеатоз, гепатит, головная боль, судороги, анемия, лейкопения. У детей возможен сахарный и несахарный диабет
Зальцитабин Нейропатия (периферические невриты), острый панкреатит, лактоацидоз, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, язвы на слизистой рта (стоматит), глоссит, миалгия, артралгия, потливость, фарингит, анемия, лейкопения, тромбоцитопения Артериальная гипертензия, кардиомиопатия, депрессия, бессонница, дерматит, нарушения зрения, слуха, вкуса, нефротоксичность
Ставудин Нейропатия (периферические невриты), острый панкреатит, головная боль, астения, бессонница, диспептические явления, повышение уровня печеночных трансаминаз в крови Ацидоз, стеатоз, артралгия, миалгия, анорексия
Ламивудин Нейропатия, острый панкреатит, диспептические явления, тошнота, рвота, тромбоцитопения, анемия Ацидоз, стеатоз, головная боль, парестезии, алопеция
Невирапин Кожные аллергические реакции (сыпь), изменение биохимических показателей функции печени, гепатит, тошнота, сонливость, лихорадка Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Абакавир Кожные аллергические реакции, лихорадка, тошнота, рвота, слабость, изменение биохимических показателей функции печени, анорексия (иногда с летальным исходом), конъюнктивит, стоматит Aцидоз, стеатоз, миалгия, артралгия, отеки, парестезия, лимфаденопатия, гипотензия, нефротоксичность
Фосфазид Тошнота, рвота, диспептические явления, головная боль Aцидоз, стеатоз

Первым препаратом из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (и вообще первым антиретровирусным препаратом) является зидовудин. В начале лечения препаратом часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, с течением времени эти побочные эффекты становятся менее выраженными. На фоне лечения препаратом часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц, что связано, по-видимому, со способностью зидовудина прочно связываться с митохондриальной ДНК-полимеразой . Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении. В основе кардиомиопатий и жировой дистрофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении препаратом, лежит поражение митохондрий.

Наиболее тяжелое побочное действие зидовудина — угнетение кроветворения, проявляющее обычно макроцитарной анемией. Необходимо отметить, что поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами.

Большие сложности возникают также в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Развитие устойчивости к препарату ограничивает возможность применения длительной монотерапии зидовудином и обусловливает необходимость комбинированной схемы лечения. Монотерапию зидовудином назначают лишь беременным для снижения риска заражения плода.

Применение диданозина чаще всего вызывает сенсорную нейропатию с выраженным болевым синдромом, для устранения которого достаточно временной отмены препарата с последующим его назначением в более низкой дозе.

Вторым по частоте возникновения побочным эффектом диданозина является острый панкреатит. При появлении характерной боли в животе, повышении активности амилазы и липазы сыворотки, увеличении поджелудочной железы препарат немедленно отменяют. При наличии острого панкреатита в анамнезе диданозин противопоказан. На кроветворение препарат влияет незначительно. При применении диданозина у детей возможна депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.

Ламивудин по побочным действиям сходен с диданозином, однако обычно больные переносят этот препарат лучше, чем другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Основное побочное действие зальцитабина, как и у диданозина,— нейропатия, проходящая после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораздо реже, однако при наличии панкреатита в анамнезе препарат не назначают. Длительное лечение зальцитабином, как и другими нуклеозидыми ингибиторами обратной транскриптазы, приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ.

Ставудин сходен с зидовудином по противовирусной активности, однако в отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основными побочными эффектами являются нейропатия и повышение активности АлАТ сыворотки.

Для абакавира характерна прежде всего реакция гиперчувствительности, обычно проявляющаяся в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом. Может проявляться симптомами интоксикации (лихорадка, утомляемость, слабость), гастроэнтерита (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии), кожными высыпаниями (пятнисто-папулезными, уртикарными). Возможна лимфопения.

Основным побочным эффектом фосфазида является тошнота.

Из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще всего используются невирапин, делавирдин и ифавиренц. Основные побочные эффекты первых двух препаратов — пятнисто-папулезная сыпь (постепенно проходящая и не требующая отмены препарата) и повышение активности печеночных ферментов (таблица 2).

Таблица 2

Побочные эффекты ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Название препарата Побочные эффекты
Общие Другие
Ифавиренц Кожные аллергические реакции (сыпь), повышение уровня трансаминаз, головная боль, тошнота, утомляемость Нарушения ЦНС (головокружение, бессонница, спутанность сознания, амнезия, возбуждение, галлюцинации, эйфория), эмбриотоксичность, головокружение. Редко — синдром Стивенса-Джонсона
Невирапин Артралгии, конъюнктивит, гепатит, утомляемость, лихорадка. Редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Делавирдин Сонливость, артралгии, миалгии

Для ифавиренца также характерны кожные аллергические реакции, но основными осложнениями при приеме препарата являются расстройства психики, проявляющиеся в виде бессонницы, сонливости, нарушения концентрации внимания, «деперсонализации», галлюцинаций. Ифавиренцу свойственна также эмбриотоксичость (пороки развития плода на ранних сроках беременности), повышение уровня холестерина в крови.

Внедрение в практику ингибиторов протеазы ВИЧ позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы препараты этой группы обладают высокой селективностью, что позволяет использовать их в меньших дозах и, соответственно, уменьшить количество побочных эффектов по сравнению с ингибиторами обратной транскриптазы (таблица 3).

Таблица 3

Побочные эффекты ингибиторов протеазы ВИЧ*

Название препарата Побочные эффекты
Общие Другие
Саквинавир Тошнота, диарея, гипергликемия, нарушениe липидного обмена и перераспределение жировой клетчатки, повышение уровня трансаминаз, головная боль Нарушения со стороны ЖКТ, головная боль, стоматит, астения, фарингит, анемия, тромбофлебит, синдром Стивенса-Джонсона
Ритонавир Рвота, боль в животе, парестезии, гепатит, астения, нарушения вкуса
Индинавир Мочекаменная болезнь, повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке, нефролитиаз, тромбоцитопения, симптомы со стороны ЖКТ, аллергические реакции (сыпь), металлический привкус во рту, гематурия, протеинурия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, головная боль, астения, нарушения зрения
Нелфинавир Повышение активности креатинкиназы в крови, нейропения, астения, метеоризм, лимфоцитоз
Ампренавир Аллергические реакции (сыпь), парестезии слизистой оболочки рта, симптомы со стороны ЖКТ, метеоризм

*Установлено, что регулярный прием препаратов данной группы отрицательно влияет на сексуальную активность пациентов

Наименьшим количеством побочных эффектов из препаратов своей группы обладает саквинавир. Основными осложнениями при применении препарата являются тошнота, боли в эпигастрии, диарея, головная боль, повышение уровня трансаминаз в крови. Кроме того, характерными для всей группы ингибиторов протеазы являются гипергликемия и нарушение липидного обмена, проявляющееся в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, и перераспределение жировой клетчатки.

Ритонавир, ампренавир вызывают тошноту, диарею, боль в эпигастрии и парестезию губ. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сывороточные концентрации ряда других препаратов. Также он повышает активность печеночной глюкуронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с помощью этого фермента, также снижаются. Таким образом, ритонавир с осторожностью следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами.

Основные побочные эффекты индинавира: мочекаменная болезнь, нефролитиаз, иногда с гематурией (преимущественно у больных, пренебрегающих рекомендацией о необходимости приема большого количества жидкости), и бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке. В метаболизме препарата участвуют те же ферменты, что и в метаболизме астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама, поэтому во избежание усиления седативного действия и аритмий эти препараты не следует назначать с индинавиром.

Нелфинавиру свойственны общие для всей этой группы препаратов побочные действия в виде гипергликемии, нарушения липидного обмена и перераспределения жировой клетчатки, однако наиболее частым осложнением при применении данного препарата являются диарея, метеоризм.

При составлении схемы противоретровирусной терапии необходимо оценивать не только эффективность, но и безопасность назначаемого лечения. Систематизированные данные о побочных эффектах основных антиретровирусных препаратов приведены в таблице 4.

Таблица 4

Основные побочные эффекты антиретровирусных препаратов

Побочные реакции Инди-навир Нель-фина-вир Сакви-навир Рито-навир Зидо-вудин Ста-вудин Фосфа-зид Дида-нозин Заль-цита-бин Лами-вудин Ампре-навир Абака-вир Неви-рапин Ифави-ренц
Астения +     + +           + +   ++
Головная боль     +   +         +   + + +
Гипотония       ++             ++      
Нарушение сна       +             +     ++
Нарушение внимания                 +         ++
Психические нарушения                           ++
Стоматит       +             +      
Тошнота, рвота +   + + ++   + +     +   +  
Сыпь       +             + + + +
Гепатотоксичность +     +             +   + +
Диарея   ++ ++ ++       +   + ++ +    
Панкреатит           +   ++ +          
Периферическая нейропатия           ++   + ++          
Нарушения зрения +                          
Эмбриотоксичность                           ++
Гиперчувстви-тельность                       ++ + +
Многоформная эритема                         ++ +
Анемия         ++                  
Нейтропения         ++                  
Тромбоцитопения +                          
Нефролитиаз ++                          
Гипербили-рубинемия +                          
Гипергликемия + + + +             +      
Повышение трансаминаз     +                   + +
Повышение риска ИБС + + + +             +      
Липодистрофия + + + +             +      

Примечание: ++ — выделены наиболее значимые для данного препарата побочные явления

Необходимо отметить, что комбинированные антиретровирусные препараты, такие как комбивир (зидовудин + ламвудин), сочетают побочные эффекты, свойственные каждому из компонентов.

В настоящее время в качестве агентов, воздействующих на ВИЧ, особенно в составе комплексной терапии, используются интерфероны (роферон, интрон, веллферон, ферон и др.) и индукторы интерферонов: циклоферон, неовир, инозин пранобекс.

Эффективность интерферонов при СПИДе изучена недостаточно, побочные эффекты наблюдаются, как правило, при индивидуальной непереносимости или длительном применении интерферонов и имеют дозозависимый и обратимый характер. Все описанные побочные эффекты препаратов связаны прежде всего с их выраженной биологической активностью и полифункциональностью: кожные аллергические реакции, «гриппоподобный синдром», который может оказать негативное действие на сердечно-сосудистую, мочевыводящую системы и ЦНС, выраженный антипролиферативный эффект может стать причи- ной гематотоксического, ульцерогенного действия. Взаимодействие интерферонов с опиатными рецепторами в конечном итоге может привести к нейротоксичности.

Индукторы интерферонов обычно хорошо переносятся больными и совместимы практически со всеми лекарственными препаратами, применяемыми для лечения оппортунистических заболеваний (химиотерапевтическими, НПВС и  т. д.). Из побочных явлений у индукторов интерферонов можно отметить диспептические расстройства, кожные аллергические реакции, в некоторых случаях (например, при использовании неовира) наблюдается незначительное повышение температуры.

Одновременное применение антиретровирусных препаратов и других лекарственных средств, назначаемых против конкретных суперинфекций, довольно часто вызывает побочные действия. Вот только некоторые из них:

  • панкреатит — диданозин, ставудин, пентамидин, зальцитабин, ламивудин;
  • нарушение функции почек — адефовир, аминогликозиды, цифовир, фоскарнет, амфотерицин В;
  • супрессия костного мозга — зидовудин, ганцикловир, триметоприм/сульфаметоксазол, интерферон-альфа, триметрексат;
  • периферическая нейропатия — ставудин, диданозин, зальцитабин;
  • кожные аллергические реакции — ифавиренц, невирапин, делавирдин, абакавир, ампренавир.

Как уже отмечалось выше, антиретровирусные препараты могут быть использованы в виде монотерапии (чаще всего ингибиторы обратной транскриптазы), но это сопряжено с риском формирования резистентных к препарату штаммов вируса. Чаще всего используется битерапия (применение двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы) и комбинированная терапия (сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с ненуклеозидным или ингибитором ВИЧ протеазы и другие комбинации). Последний вид терапии называют еще «тяжелой» и «высокоагрессивной», что связано с ее переносимостью. При составлении схемы лечения необходимо учитывать возможность взаимодействия антиретровирусных препаратов между собой — синергизм и антагонизм, а также влияние конкретного сочетания на токсические проявления препаратов.

Так, например, зидовудин, фосфазид и ставудин; зальцитабин и ламивудин являются антагонистами. Применение зальцитабина совместно со ставудином, диданозина с зальцитабином приводит к резкому увеличению токсичности препаратов.

Нельзя также не учитывать возможности взаимодействия средств, подавляющих репликацию ВИЧ, с препаратами для лечения оппортунистических инфекций, так как обычно параллельно с антиретровирусной терапией у больных СПИДом проводится терапия вторичных заболеваний. Чаще всего это производится следующим образом: курс лечения острых проявлений тяжелых инфекций, затем поддерживающая терапия в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания.

В таблице 5 приведены сведения о некоторых лекарствах, не рекомендуемых для одновременного применения с антиретровирусными препаратами.

Таблица 5

Препараты некоторых фармакологических групп, несовместимые с антиретровирусными препаратами

Фармакотерапев-тическая группа Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир Ампренавир Невирапин Делавирдин Ифавиренц
Блокаторы кальциевых каналов   Бепридил     Бепридил      
Сердечные средства   Амиодарон
Флекаинид
Пропафенон
Хинидин
           
Гипохолестери-немические средства Симвастатин
Ловастатин
Симвастатин
Ловастатин
Симвастатин
Ловастатин
Симвастатин
Ловастатин
Симвастатин
Ловастатин
  Симвастатин
Ловастатин
 
Противомикробные препараты Рифампицин   Рифампицин
Рифабутин
Рифампицин Рифампицин Рифампицин Рифампицин
Рифабутин
 
Антиаллергические средства Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Астемизол
Терфенадин
Препараты для лечения патологии ЖКТ Цизаприд Цизаприд Цизаприд Цизаприд Цизаприд   Цизаприд
Блокаторы Н2-рецепторов
Ингибиторы протонной помпы
 
Нейролептики   Клозапин
Пимозид
           
Психотропные препараты Мидазолам
Триазолам
Мидазолам
Триазолам
Мидазолам
Триазолам
Мидазолам
Триазолам
Мидазолам
Триазолам
  Мидазолам
Триазолам
Мидазолам
Триазолам
Алкалоиды спорыньи Дигидро-эрготамин
Эрготамин
Дигидро-эрготамин
Эрготамин
Дигидро-эрготамин
Эрготамин
Дигидро-эрготамин
Эрготамин
Дигидро-эрготамин
Эрготамин
  Дигидро-эрготамин
Эрготамин
Дигидро-эрготамин
Эрготамин

Фармакобдительность при использовании антиретровирусных препаратов

  • Делавирдин необходимо принимать по крайней мере за 1 час до приема пищи.
  • При применении ифавиренца, ампренавира следует избегать очень жирной пищи.
  • Ифавиренц предпочтительно принимать перед сном из-за возможных побочных эффектов со стороны ЦНС. С осторожностью применяется у больных с заболеваниями печени.
  • Диданозин принимают натощак. Токсичность препарат резко увеличивается при употреблении алкоголя во время лечения.
  • В период терапии индинавиром больному необходимо ежедневно употреблять не менее 1,5 л жидкости.
  • При использовании ритонавира лечение начинают с минимальной дозы, увеличивая ее постепенно в течение двух недель, что позволяет снизить побочные эффекты препарата.
  • Ритонавир лучше принимать вместе с пищей, для улучшения вкуса раствор препарата рекомендуется смешивать с шоколадом или молоком.
  • Нельфинавир принимают во время еды, рекомендуется запивать необезжиренным молоком. Нельзя запивать соком грейпфрута, это увеличивает токсичность препарата.
  • Поскольку реакция гиперчувствительности на абакавир может быть очень тяжелой и даже привести к летальному исходу, пациенты должны быть предупреждены о проявлениях этой реакции и необходимости при появлении ее признаков немедленного прекращения приема препарата.

Следует всегда помнить, что с увеличением числа принимаемых препаратов риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий резко возрастает.

Выводы

Для успеха антиретровирусной терапии очень важно ее своевременное назначение и выбор оптимальной, с точки зрения как эффективности, так и переносимости, схемы лечения. Лекарства против СПИДа, к большому сожалению, пока не существует, однако своевременно и грамотно организованное лечение может улучшить качество жизни инфицированных ВИЧ, а также на несколько лет продлить им жизнь.

В настоящее время идет интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клинические испытания, в которых участвуют ученые, врачи, представители фармацевтической промышленности и правительства. Уже сегодня существует множество экспериментальных препаратов, которые в будущем, возможно, будут с успехом использоваться для излечения ВИЧ-инфекции.

Литература

  1. USP DI. Противомикробные и противовирусные средства. Выпуск 3. Москва: Фармединфо, 1998.— 456 с.
  2. Внутренние болезни. По Тинсли Р. Харрисону. (в 2-х томах).— Москва: КСМ, 2002.
  3. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту.— Харків, 2002.
  4. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. Справочник.— Москва: Медицина, 1998.— 187 с.
  5. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. Медикаментозные осложнения.— С.—П., 2001.
  6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 2.— Харків, 1997.
  7. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии.— М., 2001.
  8. Покровицкий В. В., Юрин О. Г. и др. Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции.— Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.— 92 с.
  9. Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль 2001.— М: АстраФармСервис, 2001.— 1408 с.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика