Логотип журнала "Провизор"








Открытие адреналина: действующие лица и исполнители

Н. П. Аржанов, г. Харьков

Окончание; начало см. в № 7

В истории адреналина, помимо считающегося первооткрывателем Такамине и рядовых исполнителей (таких, как Уенака или Олдрич), немало действующих лиц, каждое из которых имело основания полагать, что в чем-то было первым. Дж. Дж. Абель (John Jacob Abel, 1857-1938, рис. 1) претендовал на приоритет в выделении действующего вещества надпочечников в то время, когда японец, поглощенный диастазом, еще и не думал об адреналине (Abel J. J., Crawford A. C. // Bull. John’s Hopkins Hosp.— 1897.— № 8.— Р. 151-157):

«Мы получили активное вещество из капсулы надпочечной железы в форме сульфата. Наш сульфат очень активен физиологически. Небольшое его количество сильно повышает артериальное давление, и поэтому очевидно, что мы выделили действующее вещество».

рис. 1

Еще через два года американец дал этому веществу имя и определил его химический состав (Abel J. J. // Hoppe-Seyl. Zeit. Physiol. Chem.— 1899.— Bd. XXVIII.— S. 318-362):

«Вещество, продуцируемое телом надпочечника, которое повышает и поддерживает кровяное давление и состав которого выражается формулой C17H15N04, я назвал эпинефрином».

Но Абель, как истый профессор, оказался выше низменных мыслей о коммерциализации открытия и не подал патентной заявки (сказалось страсбургское воспитание?). Позже он не стал подавать и судебный иск, ограничившись полемикой в научных изданиях; сутяжничеством занялись другие, не столь щепетильные люди.

«Согласно Девенпорту, история борьбы за приоритет в открытии эпинефрина изобиловала интригами, обвинениями и контробвинениями. То, что в указателе Мерка перечислено 38 различных слов для обозначения гормона, говорит о многом. Сегодня Фармакопея США использует термин «эпинефрин». Однако в обиходе шире применяется другой термин — «адреналин», который включен и в Британскую Фармакопею» [1].

«Захваченный врасплох Абель, который в свой медовый месяц не изучал, как японец, патентное право, был обескуражен. Хотя он признал, что Такамине выделил кристаллический продукт, но считал, что этот продукт не является чистым и что химическая формула, предложенная Олдричем и Такамине, не верна. Сам Абель тоже ошибался на счет химической структуры эпинефрина, но его подозрение о нечистоте адреналина Такамине позже подтвердилось — препарат Parke, Davis & Co в действительности являлся смесью эпинефрина и норэпинефрина.

Такамине подал заявку на патент 5.11.1900 г., а в конечном счете ему 2.06.1903 г. было выдано пять отдельных патентов США на адреналин. Он получил также британские и японские патентные права на препарат. Позже конкурирующая с Parke, Davis & Co компания H. K. Mulford атаковала адреналиновые патенты, мотивируя это тем, что гормон существует в природе и что достижение Такамине было предвосхищено Абелем и фон Фюртом. Федеральный судья Хенд вынужден был вникать в технические доказательства и штудировать химическую литературу, но в итоге он вынес заключение в пользу Такамине; Малфорду было предписано прекратить нарушения авторских прав» [2].

Дабы убедиться в том, что Такамине не просто воспроизвел подсмотренную в лаборатории Абеля технологию (описание методики японца см. в № 7) и что Абель таки ошибался, без скучноватой химии не обойтись и нам:

«Абель производил бензолирование экстрактов надпочек, омылял полученный продукт в автоклаве при давлении 3-5 атм со слабым раствором серной кислоты, и из полученного раствора осаждал слабым раствором аммиака или пикриновокислым натром вещество, которое он назвал «эпинефрином». Это вещество он рассматривал как действующее начало мозгового слоя надпочек в изолированном виде; по своей природе оно напоминало ему алкалоиды» [3].

«Позже было показано, что Абель и Кроуфорд выделили скорее бензоильное производное, чем чистый гормон» [2].

Характерно, что поиском научных доказательств заблуждений Абеля занялся вовсе не Такамине, а третье главное действующее лицо — немец Отто фон Фюрт, незадолго до японца опубликовавший сообщение о собственном препарате, выделенном им из экстракта надпочечников — супраренине (Furth O.// Zeit. Phys. Chemie.— 1900.— Bd. XXIX.— S. 105-109). Об этом — чуть ниже, а пока заметим, что и Абель по-профессорски тратил время на сравнительное изучение своего эпинефрина, супраренина и адреналина Такамине, пока последний вместе с Parke, Davis & Co завоевывал мировые рынки.

«Сначала Абель посчитал эпинефрин производным супраренина, образующимся в результате обработки последнего кислотою в автоклаве, и Фюрт подтвердил этот взгляд. Однако впоследствии Абель склонился ко мнению, что омыление бензоил-продукта в его автоклаве было не полным и что полученное вещество все-таки оставалось продуктом с бензоильной группой. Поэтому эпинефрин нужно считать за моно-бензоил-супраренин (С6H5CO)C10H10NO3, а самому супраренину следует тогда приписать формулу C10H11NO3.

Затем Абель произвел сравнение супраренина с кристаллическим адреналином Такамине; ни в каком отношении вещество, полученное Фюртом, не оказалось слабее адреналина» [3].

Увлекающийся американец искал и находил любимый гормон в самых неожиданных местах; но как фармацевт-предприниматель так себя и не проявил:

«Абель и Махт открыли, что в ядовитых железах тропической жабы содержится адреналин; это пример внешней секреции адреналина, которого в яде около 7%» [3].

Любопытно, что фон Фюрт профессорствовал в аlma mater Абеля — Страсбургском университете; трудно сказать, знали ли будущие конкуренты друг друга лично (Абель стал здесь доктором медицины в 1888 г.), но географическое пересечение биографий о чем-то говорит. Фюрт, судя по его работам, тоже не задумывался о коммерциализации результатов своих исследований, и название «супраренин» сделали брендом другие люди:

«Фюрт предпринял систематическое исследование соединений, экстрагируемых из мозгового вещества надпочек водой, спиртом и т.д. Для изолирования удивительно нестойкого действующего вещества надпочек он изготовлял при низкой температуре спиртовой экстракт, затем посредством уксуснокислого свинца освобождал его от неактивных веществ, и прибавлением аммиачного гидрата окиси свинца получал осадок. Последний растворялся в серной кислоте, фильтрат концентрировался in vacuo и в струе углекислого газа, остаток экстрагировался спиртом, и из экстракта после осаждения эфиром получался осадок, обладающий сильным физиологическим действием.

По другому его методу надпочки экстрагировались слабым раствором сернокислого цинка, посредством нагревания экстракт освобождался от белка; затем прибавлялся избыток аммиака, благодаря чему хромоген выпадал в осадок. Последний промывался и растворялся в смеси алкоголя и серной кислоты, кислый фильтрат очищался посредством нагревания с цинковой пылью. Затем его нейтрализовали окисью цинка, фильтровали в горячем виде, спиртом и эфиром освобождали от солей цинка и, наконец, концентрировали.

Полученное этими методами вещество при хранении в запаянных трубках оказывалось довольно стойким и обладало очень сильным физиологическим действием. Доза в 0,025 мг повышала у кролика кровяное давление почти вдвое по сравнению с нормой.

Некоторые свойства изучаемого вещества привели фон Фюрта к заключению, что активное соединение в экстрактах является гидрированным диоксипиридином с эмпирической формулой С5Н7NO2. Это вещество и было названо Фюртом супраренином.

Предполагая, что эпинефрин Абеля отличается от супраренина, Фюрт сделал попытку разделить эти два вещества. Эпинефрин отличается от супраренина способностью осаждаться при воздействии осадителей алкалоидов или хлористого цинка, а также отсутствием восстанавливающей способности и цветных реакций с хлорным железом. Его можно отделить от супраренина посредством нейтрализации кислых растворов очень слабыми растворами аммиака, причем эпинефрин выпадает в виде темного хлопьевидного осадка. Эпинефрин Абеля, по данным Фюрта, сам по себе нисколько не повышает кровяного давления. Физиологическую активность продажных препаратов эпинефрина Фюрт приписывал примеси супраренина в этих недостаточно очищенных препаратах.

По его мнению, сравнение состава и физиологического действия адреналина и супраренина указывает на то, что оба они — в сущности одно и то же вещество. Соединения супраренина с солями железа он разлагал серною кислотою и получал адреналин в кристаллической форме» [3,4].

На фоне этих ученых дискуссий производители с лихорадочной быстротой выводили на рынок свои препараты адреналина. В России первым это сделал под маркой «Адренал-Пель» профессор и бизнесмен А. В. Пель (Журнал медицинской химии и органотерапии.— 1903.— № 17, с.5-10; № 27-29, с.1-30) — вот кто хоть отчасти мог бы соперничать с Такамине по предприимчивости. За ним последовали другие — фирма «Ферейн» (рис. 2) и т. д.

рис. 2

За рубежом в адреналиновую гонку очертя голову бросились как известнейшие производители лекарств (рис. 3), так и мелкие, почти кустарные лаборатории. Врачи в своем энтузиазме не уступали фармацевтам — адреналином пытались лечить чуть не любые болезни. Наш земляк Н. П. Тринклер, например, сделал доклад о лечении адреналином… рака; подкожные впрыскивания вели якобы «к полному рассасыванию опухоли».

рис. 3

Без издержек не обошлось; опасности бума производства и применения адреналина наиболее трезвые головы хорошо осознавали с самого начала [5]:

«Мы твердо знаем о большой токсичности надпочечного экстракта; опасность кроется в неустойчивости вытяжки и в больших колебанiях коэффицiента ея токсичности. На отсутствiе фармакологическаго единства адреналинов указал в своей диссертацiи 1904 г. д-р Гранжон. То, что нам преподносится торговцами под именем адреналина, не есть ясно опредъленный лечебный продукт с точной химической формулой и одинаковым содержанiем. Всякiй торговый дом продает вытяжки надпочечных желез под различными названиями: Адреналин, Супраренин, Адренамин, Паранефрин, Эпинефрин, Эвдренал, Эпиренан, Реналин, Реноформ, Эмизин и т. д. Общее в них — только их вазомоторное дъйствiе, но оно слишком измънчиво даже в руках одного и того же оператора. Муссе, изслъдовавшiй ходкiе в продажъ адреналины, дал таблицу, из которой ясно вытекает различiе в дъйствiи разных препаратов.

Словом, адреналина не существует, а имъются «адреналины» с одной общей функцiей — сокращенiем сосудов и, въроятно, другими функцiями, отличными для каждаго из них; токсичность адреналина может колебаться от обычной нормы до учетверенной, а быструю порчу надпочечнаго экстракта можно считать точно установленной. Неустойчивость вытяжки под влiянiем термическiх измъненiй, свъта и воздуха велика, окисленiе мъняет ея цвът на розовый, и этим мы, по крайней мъръ, предупреждены об ея опасности. Проф. Ливрон констатировал, что старый препарат сохраняет свои вазомоторныя свойства, но может вызвать обморок и даже смерть, останавливая внезапно сердце. Кромъ того, к продажному адреналину прибавляются химическiе продукты, комбинированные с жирами или животными алкалоидами, могущими вызвать реакцiи, еще нам не извъстныя».

Положение с рыночными препаратами мало изменилось и в 20-е гг. XX в. [3]:

«Адреналин в качестве лечебного средства находит себе широкое применение. На рынок были выпущены многочисленные препараты его, и фабриканты лекарственных веществ широко рекламировали получение чистого продукта. Но различные препараты сильно различаются своим физиологическим действием; некоторые из них оказались совсем негодными, отчасти от недостаточно тщательного изготовления, а отчасти и от качества посуды и растворов, употребленных при разливании экстракта. Шульц произвел исследование образцов продажного адреналина, выпускаемого различными фирмами под разными названиями. Из 7 исследованных образцов «эпинефрина» только 3 обладали активностью, равной активности стандарта. Активность остальных растворов колебалась от 3,75% до 71% ожидаемой. Некоторые растворы оказались негодными и даже небезвредными; другие сильно действовали сразу после открытия из упаковки, но затем быстро портились, несмотря на все предпринятые предосторожности для их сохранения».

Интересно, что каждая наука и даже каждая страна признают своих фаворитов адреналиновой гонки. Например, физиологи считают основоположниками направления врача Джорджа Оливера (1841-1915) и профессора Эдуарда Шарпей-Шеффера (1850-1935), впервые продемонстрировавших (Journ. Physiol.— 1895.— Vol. 18.— P. 2130) влияние экстракта на повышение артериального давления и сокращение мышц. А в русскоязычном журнале уместно вспомнить о «славянском» приоритете:

«Исполнилось 50 лет со дня введения адреналина в медицинскую практику. Сегодня все иностранные и, к сожалению, многие отечественные ученые считают, что честь обнаружения гормона мозгового слоя надпочечников и выяснения его главных физиологических эффектов принадлежит Оливеру и Шефферу. Дальнейшее изучение адреналина и внедрение его в медицинскую практику также неправильно связывается с именами иностранных ученых. Поэтому необходимо внести ясность в историю вопроса об открытии адреналина и его физиологических свойств.

В майском номере «Военно-медицинского журнала» за 1896 г. была опубликована статья профессора Краковского университета Н. Цибульского под названием «О функции надпочечной железы». Работа была доложена на заседании общества «Коперник» 7.02.1895 г. и на заседании Общества врачей г. Кракова 6.03.1895 г.

Н. Цибульский в 1880 г. окончил Военно-медицинскую академию в Петербурге; будучи слушателем 2-го курса, он начал работать на кафедре физиологии под руководством проф. И. Р. Тарханова. В 1881 г. Цибульский был назначен на должность прозектора этой кафедры, где он проработал до октября 1885 г., когда был избран профессором кафедры физиологии в Краков.

Цибульский и его сотрудник Симанович начали свое исследование в 1891 г. Они приготовили водную вытяжку из мозгового слоя надпочечников и подробно изучили ее физиологическое действие на кровообращение и дыхание животных. Цибульский пытался определить химическую природу вещества, но это ему не удалось, «вследствие очень малых количеств, которые можно было получить в чистом виде после испарения растворителей». Последнее свидетельствует о том, что Цибульский, очевидно, выделил адреналин в чистом, кристаллическом виде.

Следовательно, приоритет в этом отношении принадлежит ему, а не Абелю (1897, 1899), Фюрту (1900), Такамине (1901), Эльдриху (1901) и др.; Цибульский опередил их по крайней мере на 8-10 лет. Кроме того, Цибульский отнес выделенное вещество (адреналин) к группе алкалоидов, тем самым предвосхитив открытие Фридмана на 15 лет; он показал, что кровь, взятая из вены надпочечников, обладает тем же действием, что и вытяжка, но в несколько раз слабее последней.

Приведенная работа Цибульского красноречиво свидетельствует о том, что он независимо от Оливера и Шеффера и одновременно с ними (а может быть, даже раньше!) установил наличие гормона в мозговом слое надпочечников и изучил его важнейшие физиологические свойства, но в отличие от них выделил его в чистом, кристаллическом виде, отнеся к группе алкалоидов» [6].

Поляки, не меньше россиян пекущиеся о национальном приоритете, считают краковского профессора со звучным именем Napoleon Nikodem своим и приписывают ему еще целый ряд открытий (стоит, кстати, проверить — не проезжал ли он через Украину?):

«Cybulski, Napoleon (1854-1919); в 1895 г. в соавторстве с Ladislaus Szymonowicz открыл гормоны, продуцируемые надпочечной железой (адреналин, норадреналин и допамин). Поскольку это были первые описанные гормоны, Цибульского можно считать пионером эндокринологии. Он выдвинул очень смелую в то время гипотезу, что адреналин действует на нервные клетки. Цибульский заложил основы электроэнцефалографии, и в 1890 г. вместе с Adolf Beck впервые получил энцефалограмму коры мозга, а потому должен рассматриваться как пионер нейрофизиологии».

Настоящим триумфом науки стал синтез адреналина, осуществленный впервые Ф. Штольцем (Berichte Deutsch Chem. Gesellsch.— 1904.— Bd. 37.— S. 4149) и независимо от него Х. Д. Дакином. Однако на слуху, как и в случае с Такамине, был лишь первый из исполнителей — Фридрих Штольц работал на фирму «Хехст», опередившую других в выпуске на рынок синтетического препарата под фюртовским брендом «супраренин» (рис. 4):

«Добыть супраренин искусственным путем удалось химику Штольцу. Препарат этот оказывает то же обезболивающее, обезкровливающее и повышающее кровяное давленiе дъйствiе, как и добытый из надпочечников препарат. Преимущество его пред послъдним заключается в том, что, благодаря постоянству состава и чистотъ, его можно точнъе дозировать. Кромъ того, он лучше сохраняется и прекрасно выдерживает обезпложиванiе кипяченiем. Если принять во вниманiе, что при примъненiи искусственнаго супраренина не получается тъх неблагопрiятных побочных дъйствiй, которыя часто приходится видъть от естественнаго препарата, то введенiе в практику этого нового средства, несомнънно, представляет важный шаг вперед» (Munch. medizin. Wochensch., 1907, № 40).

рис. 4

«Нестойкость препарата заставила искать новых форм; исканiя привели к положительному результату — был предложен химически приготовленный, синтетическiй супраренин. Он оптически не дъятелен, т.е. отклоняет свът двусторонне (органическiй супраренин отклоняет поляризованный свът влъво). Практическое примъненiе показало, что в терапевтическом отношенiи разницы между органическим и синтетическим препаратами нът» [7].

Исследования оптических свойств всего через 3 года привели к выделению из синтетического адреналина эффективного левовращающего изомера. Первым это сделал некто Фляшер — трудно сказать, исполнитель или действующее лицо:

«Испытывая физиологическое действие синтетического (рацемического) адреналина и сравнивая его с действием натурального адреналина, Cushny нашел, что действие последнего на кровяное давление вдвое сильнее действия первого. Поэтому он считает, что правовращающий адреналин совсем не обладает физиологическим действием. В этом отношении адреналин аналогичен с гиосциамином и гиосцином; правовращающая форма их почти всегда лишена специфического действия на ткани, свойственного естественному левовращающему алкалоиду» [3].

«Были предприняты работы, имевшие целью разделить полученный синтезом рацемический адреналин на его оптически активные формы. Это удалось в 1908 г. Фляшеру, использовавшему различную растворимость виннокислых солей право- и левовращающего адреналина. Синтетический адреналин добавлялся к раствору правовращающей винной кислоты в горячем метиловом алкоголе. Последний отгонялся в вакууме при температуре 35-40°С. В раствор вносилось несколько кристаллов битартрата адреналина, полученного из надпочечников, после чего начиналась кристаллизация из раствора. Полученный таким образом синтетический продукт обладает всеми оптическими, химическими и физиологическими свойствами природного продукта, образующегося в мозговом веществе надпочечника. L-адреналин, полученный синтетически, характеризуется тем же вращением, что и полученный из надпочечных желез. D-адреналин оказывает «прессорное» действие в 12-15 раз более слабое, чем L-адреналин и природный продукт» [4].

Синтез адреналина очень быстро (в 1906 г.) привел и к установлению Эрнстом Йозефом Фридманном (1877-1956) его точной структурной формулы.

«Получение адреналина в кристаллическом виде и установление его точного элементарного состава позволили биохимикам более плодотворно разработать вопрос о структуре этого соединения. Многочисленные данные свидетельствовали о наличии в его структуре пирокатехинового ядра; предположения о пиридиновом и индоловом кольцах в структуре адреналина оказались ошибочными. Абель в своих первых опытах имел дело не с преформированными соединениями, образующимися в мозговом веществе надпочечников, а с артефактами — продуктами определенной химической обработки адреналина. Доказательством пирокатехиноподобной структуры кристаллического продукта из экстрактов надпочечной железы явилось получение из него Такамине и Фюртом протокатеховой кислоты. Однако решающим в этом вопросе оказался синтез адреналина: была окончательно установлена структура адреналина как метиламиноэтанолпирокатехина» [4].

Уникально короткая история открытия «короля гормонов» (сравните эти несколько лет, например, с десятилетиями, разделявшими соответствующие этапы для инсулина), породившая столько энтузиазма и веры в мощь эндокринологии и науки вообще, имела неизбежным последствием «взмах маятника» в другую сторону — скептицизма и неверия. В 20-е гг. прошлого века адреналин был развенчан до «отброса клеточного метаболизма»:

«Появление адреналина было встречено с энтузиазмом, и он быстро занял положение короля гормонов. Ведь из категории веществ, претендующих на это название, он один и до сего времени остается веществом, имеющим индивидуальную химическую характеристику.

Однако сомнения сопровождали его на всем пути. Бидль говорит, что для адреналина существует известное привыкание организма, но одним из основных признаков гормона, согласно представлениям эндокринологии, является отсутствие привыкания организма: ведь привычка парализовала бы действие гормона и потребовала бы возрастания физиологически активных доз.

Современная эндокринология полна таких внутренних противоречий. Недавно Глей сделал решительную попытку покончить с ними по крайней мере в отношении адреналина — гордости современной эндокринологии, объявив его низложенным, лишенным значения гормона отбросом мозгового вещества надпочечников. На основании экспериментов, вызвавших оживленную полемику, Глей утверждает, что адреналин, присутствие которого не удается обнаружить в крови правого сердца, при нормальных условиях выделяется в кровь надпочечниковых вен в количествах, не способных вызвать физиологический эффект, и считает его не гормоном, а подлежащим разрушению продуктом клеточного метаболизма.

Пенде начинает свой доклад XXX конгрессу Итальянского общества интернистов словами: «Еще раз Клиника, неизменная госпожа физиологии и создательница наиболее прочных принципов современной эндокринологии, вышла победительницей из того штурма, который ученые-экспериментаторы, как Глей и Стюарт, запершись в своих лабораториях и забывая свет истины, идущей от больного человека, пытались повести против основ физиологии надпочечников, отрицая какое бы то ни было значение адреналина как гормона, и объявив его sic et simpliciter отбросом». Какие еще нужны доказательства существования кризиса эндокринологии?» [8].

Первая треть XX в. вообще была эпохой кризисов, падения королей и империй, опровержения прописных истин и прежних идеалов. И, наверное, не случайно созвучие ходкого в это время научного термина «сюрренализм» (гипо, гипер), произошедшего от французского наименования надпочечников, с «сюрреализмом».

Еще раз вспомним — совпадения суть знаки, которыми боги объясняют нам смысл происходящего. Лишь люди, чуткие к этим знакам, становятся действующими лицами истории; прочим она оставляет роли исполнителей.

Литература

  1. Carmichael S. W. A History of the Adrenal Medulla // webpages.ull.es/users/isccb12/ ChromaffinCell/History.html.
  2. Bennett J. W. Adrenalin and cherry trees // pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/ v04/i12/html/12timeline.html.
  3. Винсент С. Внутренняя секреция.— Л.: Научное химико-техн. изд. ВСНХ, 1928.— 446 с.
  4. Утевский А. М. Биохимия адреналина.— Харьков: Изд. Украинского института экспериментальной медицины, 1939.— 302 с.
  5. Рейналь Т. Острое отравленiе адреналином // Зубоврачебный Мiр.— 1911.— № 9.— С. 261-266.
  6. Саксонов П. П. К истории открытия и изучения адреналина // Фармакология и токсикология.— 1950.— Т. 13, № 4.— С. 62-64.
  7. Эйлер К. Синтетическiй супраренин при инъекцiях // Зубоврачебный Мiр.— 1911.— № 8.— С. 249-252.
  8. Богомолец А. А. Кризис эндокринологии.— М.: Изд. Мосздравотдела, 1927.— 180 с.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика