Логотип журнала "Провизор"








Открытие адреналина:
Сакура зацветает в Америке

Н. П. Аржанов, г. Харьков

Когда тебе рассказывают истории о выдающихся людях, ты должен слушать их очень внимательно, даже если тебе их рассказывают не впервые. Если, слушая что-то в десятый или двадцатый раз, ты неожиданно достигнешь понимания, это будет незабываемое мгновение. В скучных разговорах о людях прошлого сокрыты тайны их великих свершений.

Ц. Ямамото. Хагакурэ (Сокрытое в листве)

Постоянный читатель «Провизора» уже знает (№ 14’1999), сколь жестоко сражались друг с другом за приоритет на инсулин первооткрыватели гормона. Но двадцатью годами ранее этим битвам предшествовали лишь немногим менее острые споры вокруг открытия адреналина — первого из гормонов (менее — потому что это открытие так и не было увенчано Нобелевской премией). Сегодня об этой истории пишут мало, особенно на русском языке; оттого в ее изложениях изрядно неточностей. Попытаемся внести ясность.

Говоря об адреналине, первым обычно называли и называют имя Jokichi Takamine, однако его профессию, национальность и год эпохального события часто путают:

«В 1901 г. японский ученый Йокичи Такамине впервые выделил адреналин в чистом виде из надпочечников животных. А уже в следующем году венгерский фармацевт Гедеон Рихтер наладил его промышленное производство и стал им успешно торговать».

«Адреналин как экстракт из надпочечных желез добыт в 1900 г. американским врачом Takamine» [1].

В действительности Такамине не был ни врачом, ни ученым-биологом — «всего лишь» выдающимся инженером-химиком и бизнесменом. Он родился в Японии, но переехал в США, где померялся талантом делать деньги с американскими предпринимателями и доказал, что умеет зарабатывать не хуже лучших из них.

Йокичи Такамине

Биография Такамине заслуживает того, чтобы о ней рассказать. Ее нижеследующая версия синтезирована по нескольким зарубежным источникам; за основу принята статья [2], написанная к столетию открытия адреналина.

Йокичи Такамине родился 3.11.1854 г. в небольшом городке на западном побережье острова Хонсю. У большинства авторов это г. Такаока в префектуре Тояма, хотя сами японцы называют это место Etsu Chugoku. Трудно сказать, видели ли родители Йокичи незадолго до рождения сына направлявшиеся в Токийский залив американские фрегаты коммодора М. Перри, угрозой пушек заставившего Японию прервать изоляцию от Запада, однако совпадения — суть язык, которым боги открывают нам нашу судьбу.

Такамине не был самураем — он родился в семье врача. Но его юность пришлась на буржуазную революцию Мейдзи 1867-68 гг., открывшую эпоху первоначального накопления капитала и давшую дорогу предприимчивым выходцам из «неблагородных» сословий. Их пробивную силу вынуждены были признать оппоненты, проигравшие, защищая сегунат, гражданскую «войну Бошин»: «В критическую минуту, когда военные уже не в силах хотя бы удержать позицию, это может сделать адвокат или медик. У нас в Японии такие сразились с самураями — за нами было 500 лет традиций, но они выиграли».

С 12 лет Йокичи обучался «иностранным» наукам в разных городах Японии; высшее образование и звание инженера-химика он получил в College of Science and Engineering Императорского университета в Токио в 1879 г. В следующем году был послан японским правительством продолжать обучение в Шотландию, в Университет Глазго. Там он неплохо овладел английским языком и заинтересовался технологиями производства искусственных удобрений.

По возвращении на родину в 1883 г. Такамине получил должность инженера-химика в Имперском Департаменте сельского хозяйства и коммерции, имевшем основной задачей внедрение в Японии западных технологий. Уже в следующем году он был послан Департаментом в США, на Выставку хлопка в Нью-Орлеане. Здесь он познакомился с бывшим полковником, а теперь землевладельцем Эбенезером Хитчем и вскоре женился на его дочери Каролине.

В медовый месяц Такамине совмещал приятное с полезным: продолжая изучать технологии минеральных удобрений, он ездил вместе с женой по США, посещая заводы по их производству. А приехав в Вашингтон, молодой супруг — будущий изобретатель и бизнесмен — внимательно изучил американское патентное право.

Вернувшись в Японию, Такамине сделал быструю карьеру: уже к 1887 г. он вырос в своем Департаменте до начальника отдела химии, стал вторым человеком в патентном ведомстве, родил двоих сыновей и, наконец, при поддержке правительства основал собственное, первое в стране производство суперфосфата — Tokyo Artificial Fertilizer Company.

Удобрения охотно покупали японские рисоводы; возможно, поэтому из многих проектов, которыми занимался Такамине (промышленное производство бумаги, красителей и т. д.), главным для него стал тот, что сделал его родоначальником индустриальной ферментологии.

В производстве японской рисовой водки саке используются волокнистые грибки, растущие на рисе. Дрожжи могут ферментировать до алкоголя сахар, но не крахмал, поэтому на Западе для предварительной ферментации крахмала используют солодовый диастаз, получаемый из проростков ячменя. В Японии же для этого применяют более активный и дешевый фермент «koji», выделяемый из вышеупомянутых грибков.

Такамине задумал адаптировать японский фермент к условиям производства алкогольных напитков в США. Жена, не слишком комфортно чувствовавшая себя в стране с чуждой культурой, поддержала смелый замысел, и в 1890 г. семья Такамине (при финансовой поддержке Хитча) возвращается в США.

Сначала Такамине работает в Чикаго, потом в Пеории (Иллинойс), внедряя рисовый фермент в производство пива и виски вместо солода. Завод в Пеории даже начал выпускать новый доходный сорт виски, названный Такамине «Bonzai».

В 1894 г., когда американизация Такамине стала окончательной, он получил патент США «Процесс получения диастазного фермента» (U. S. Patent 525,823). Затем Такамине продал лицензию на свой продукт известной фармацевтической фирме Parke, Davis & Co в Детройте — под брендом Taka-diastase. Компания стала агрессивно продвигать этот препарат и как средство для лечения диспепсии, вызываемой неполным перевариванием крахмала. Taka-diastase имел огромный успех, и Такамине становится консультантом компании, получающим долю прибыли от продаж. При поддержке Parke, Davis & Co он перевозит семью в Нью-Йорк и в 1898 г. организует независимую исследовательскую лабораторию на East 103rd Street. Тогда же он издает монографию «The Production of Diastase by Microscopic Plants», Dantburry, 1898.

Новый продукт попал в справочники [3]:

«Дiастазом Така называется бродило, образующееся от дъйствiя грибка Aspergillus Oryzae Cohn на рис; в Японiи он употребляется под названiем Koji для приготовленiя нацiональнаго хмельного напитка саке и может в теченiе 10 минут перевести в 100 раз большее по въсу количество крахмала в мальтозу. В отличiе от птiалина, така обнаруживает свое дiастатическое дъйствiе и в присутствiи кислоты. Дъйствiе его на крахмал энергичнъе и задерживается соляной кислотой в меньшей степени, чъм дъйствiе солодоваго дiастаза.

Лео (1896) считает така-дiастаз хорошим средством при недостаточности слюноотдъленiя, сахарном мочеизнуренiи, нефритах, поносах, лихорадкъ. Армстронг (1897) рекомендует его при крахмальной диспепсiи и при подагрических разстройствах пищеваренiя. Способ назначенiя: по 0,1-0,3 послъ ъды в нейтральной или щелочной жидкости».

Следующим объектом стал адреналин. Американские биографы Такамине утверждают — японец занялся в своей лаборатории выделением из надпочечников животных и очисткой действующего вещества их мозгового слоя по заказу фармацевтов Parke, Davis & Co. Действительно, с экстрактом надпочечников в конце XIX в. активно работали десятки лабораторий во многих странах: перспективы его применения в медицине к тому времени уже вполне вырисовались, и тот, кто первым получал патент на промышленную технологию чистой субстанции, мог сорвать изрядный куш.

Такамине выписал из Японии молодого химика по имени Кейзо Уенака, вместе с которым занялся этой проблемой. Как-то ночью, работая в одиночку, Уенака впервые получил искомый продукт в кристаллическом виде, однако автором заявки на патент «Glandular Extractive Product», поданной 5.11.1900 г., был только Такамине.

В течение нескольких месяцев Такамине сделал два доклада об открытии — один в Society of Chemical Industry, другой в New York State Medical Society. В 1901 г. он опубликовал две статьи в научной периодике, где тоже был единственным автором (Therapeutic Gazette, p.221; Journ. Physiol., Vol.XXIX, p.27), зарегистрировал слово «адреналин» как торговую марку, и компания вывела новый препарат на рынок как «Адреналин Такамине». В Россию он попал уже в самом начале 1902 г. Вот авторское описание технологии получения кристаллического адреналина:

«Дъйствующее начало надпочечных желез овцы или рогатаго скота, названное адреналином, обладает вяжущими и кровоостанавливающими свойствами. Чтобы получить его, очищенную железу ръжут на части и в продолженiе 5-10 часов размачивают без доступа воздуха в равном по въсу количествъ воды при 65-70°С; к концу процесса температуру воды поднимаются до 85-100°С. Разварившуюся массу отжимают и затъм подвергают опять той же обработкъ.

Затъм оба экстракта смъшивают, охлаждают, чтобы удалить жир, выпаривают в безвоздушном пространствъ и полученный концентрированный раствор смъшивают с равным по объему количеством спирта, чтобы осадить безразличныя вещества, т. е. альбуминоиды, фосфаты и др. минеральныя соли. Послъ фильтрованiя жидкость концентрируют до удъльнаго въса 1,05-1,15 и прибавляют к ней ъдкаго кали и хлористаго аммонiя, которые осаждают адреналин. Полученный осадок надо промыть водой и спиртом и высушить, или очистить перекристаллизацiей.

Адреналин трудно растворим в холодной водъ, но в слабом спиртъ или слабой кислотъ растворяется легко. Он кристаллизуется в формъ трубочек, призм или мелких игл, и обладает всеми свойствами надпочечных желез. Водный раствор 1:10000 обнаруживает силу, одинаковую с свъжеприготовленным водным экстрактом из 8 частей свъжей железы на 10 частей воды.

Водный раствор адреналина дает характерную окраску зеленаго цвъта с раствором хлористаго желъза при кислой реакцiи, и карминно-краснаго, если реакцiя щелочная. С водным раствором iоды адреналин дает красный цвът и возстановляет растворы солей золота и серебра. Он легко соединяется с различными кислотами, образуя соотвътственныя соли алкалоида — т.е. фосфорныя, хлористыя, сърныя и др.» (Зубоврачебный Вестник, 1903, № 3).

Адреналин стал сенсацией; врачи возили его на вызовы в своих чемоданчиках, а газеты писали, что знаменитый боксер Gene Tunney натирает им руки перед выходом на ринг. Адреналин быстро изменил хирургию, особенно «малую» (стоматология, оториноларингология и т. д.), т. к. позволял останавливать кровотечения; стал широко применяться в кардиологии, в офтальмологии, при лечении астмы и др. заболеваний.

Адреналин продавался дорого, но раскупался, что называется, с колес. На доходы от продаж така-диастаза и адреналина Такамине расширяет свой бизнес и в Японии, и в США: им были основаны Sankyo Pharmaceutical Company в Токио, International Takamine Ferment Company в Нью-Йорке и Takamine Laboratory в Клифтоне, Нью Джерси, где продолжались научные исследования.

В этой лаборатории начинали многие известные потом ученые; так, в 1918-1920 гг. здесь из-за финансовых трудностей подрабатывал Зельман Ваксман (1888-1973), выходец из Прилук и будущий нобелевский лауреат (исследовал все ту же проблему производства грибками диастатических и протеолитических ферментов).

Такамине не забывал и об интересах далекой родины. Он помог при создании в Японии Imperial Research Institute в 1913 г., в организации производства алюминия, электрических печей и бакелита (в 1911 г. Такамине, близкий друг автора этой пластмассы д-ра Бакеланда, получил право легально использовать его патент), в разработке технологии фиксации азота и т. д. В 1908 г. он вместе с Sankyo Co приобрел Shinagawa Glass Factory в Токио — завод изделий из стекла, переключив его на медицинский ассортимент.

Немалую долю энергии Такамине обращал на общественную деятельность, направленную на улучшение положения японцев в США и на развитие дружественных контактов между двумя народами. Так, в 1905 г. он в числе лидеров японского бизнеса основал в Нью-Йорке Nippon Club и стал его первым президентом.

В 1909 г. жена президента США решила чем-нибудь украсить берега р. Потомак в Вашингтоне. Узнав об этом, Такамине организовал и оплатил подарок от мэра Токио Yukio Ozaki — 2000 деревьев знаменитой японской сакуры. Другие источники относят церемонию посадки первых двух вишневых «деревьев дружбы» в Вашингтоне леди Тафт и женой японского посла виконтессой Чида к марту 1912 г.

Позже, в 20-е гг., будущий главнокомандующий Императорским флотом и организатор безжалостной атаки на Перл-Харбор Исуроку Ямамото не раз приезжал в США. Находясь в Вашингтоне в качестве военного атташе, он послал своему бывшему учителю открытку с вишнями у реки Потомак, где написал: «Вишня Йошина цветет здесь сейчас, и это даже красивее, чем дома. Кажется забавным, что «Японский дух» — не монополия нашей страны: в центре аллеи находится монумент Вашингтона».

Впереди была война «не цивилизованная, не рыцарская: мы аплодировали, когда япошки умирали»,— писал о ней американский историк С. Э. Моррисон.— «На пристани в Тулаги был вывешен лозунг. Двухфутовые буквы кричали: «Убивай япошек! Убивай япошек!! Убивай больше япошек!!!».

Так было. Но весеннее цветение сакуры на берегах Потомака и сегодня привлекает массу туристов… Такамине был награжден орденами двух стран: император Японии пожаловал ему орден Восходящего Солнца 4-го класса, Америка отметила его орденом «За заслуги» 3-й степени.

В некрологах (он умер 22 июля 1922 г.) Такамине называли японским Эдисоном и японским Пастером. Однако в США официальная литература до сих пор упорно отказывается именовать адреналин адреналином. Приоритет Такамине оспаривался как целым рядом конкурировавших с ним исследователей, так и историками — особенно патриотически настроенными. Биограф говорит об этом сдержанно:

«Его успех в выделении чистого адреналина стал сюрпризом для научной общественности, особенно потому, что он был достигнут в конкуренции с такими значительно более известными фигурами, как Джон Джейкоб Абель из университета Дж. Гопкинса в Балтиморе и Отто фон Фюрт из тогда немецкого Страсбурга» [2].

Проф. Г. Девенпорт из Мичиганского университета выразился сильнее: «тошнотворный запах скандала, казалось, висел над адреналином» [4]. Сам термин «адреналин» постепенно вытеснялся из научной литературы и был заменен на «эпинефрин» (детище стопроцентного американца).

А как было на самом деле? В «Истории биологии», изданной в 1975 г., сказано:

«В 1901 г. независимо друг от друга И. Такамине и Т. Б. Олдрич выделили из ткани надпочечника кристаллический адреналин. Этот факт явился выдающимся событием, т.к. впервые было получено в химически чистом виде вещество, образуемое железой внутренней секреции. Через год после открытия адреналина появилась работа В. Бейлисса и Э. Старлинга, где был введен термин «гормон».

Вот и начнем с Томаса Белла Олдрича (у нас его на немецкий манер нередко называли Альдрихом или Эльдрихом). Автор [4] даже ставит его на первое место:

«Независимо друг от друга, Олдрич, Такамине и фон Фюрт впервые выделили чистое вещество — кристаллический гормон — около 1901 г., дав ему название «адреналин» и «супраренин» (Фюрт), однако в качестве официального имени за ним сохранилось абелевское «эпинефрин».

Первая статья Олдрича «A preliminary report on the active principle of the suprarenal gland» появилась в Amer. Journ. Physiol., 1901, No.5, p. 457-461. Олдрич подтвердил, что полученное Такамине кристаллическое вещество стабильно и повышает артериальное давление значительно сильнее, чем продукты других исследователей, а также получил его химическую формулу.

Авторы [5, 6] сходятся на том, что технология у конкурентов была одинаковая, но «Олдрич нашел для кристаллического вещества из надпочечников эмпирическую формулу С9Н13NO3. Такамине приписывал адреналину иной элементарный состав — C10H15NO3. Многочисленные исследования, предпринятые в лабораториях мира, подтвердили мнение Олдрича».

Для большинства же врачей-практиков автором сенсационного препарата был один японец, имя которого стояло на упаковке:

«Открытый Такамине из Нью-Iорка адреналин (химическая формула C10H15NO3) обладает замъчательным кровоостанавливающим свойством. 2-3% раствор его, производя сокращенiе сосудистых мышц, вызывает почти немедленное поблъднънiе слизистой оболочки и даже в наименьших количествах влiяет на кровяное давленiе, измъненiе кровообращенiя и температуру. Как сосудосжимающее и кровоостанавливающее средство адреналин нашел главное примъненiе в ларинго- и особенно офтальмологiи. Внутреннее употребленiе адреналина останавливало печеночныя кровотеченiя, кровавую рвоту при язвъ желудка, различныя кровохарканiя, кровотеченiе при фибромах, при тифъ, при новообразованiях прямой кишки и привратника.

Отрицательное качество адреналина — его дороговизна (1 г стоит 200 франков), но по быстротъ дъйствiя в малых уже количествах и по безвредности он заслуживает полного вниманiя» (Le Progres medical, № 27, 1902).

«Д-р Х. М.Бартрина (Барселона) сообщает, что адреналин, открытый д-ром И.Такамине, есть дъйствующее начало вытяжки надпочечных желез и сильнъе ея в 625 раз. Несмотря на свое органическое происхожденiе, вещество это очень стойкое: раствор его можно кипятить, и он не измъняет своих свойств. Главное дъйствiе адреналина — сосудосуживающее. Как кровоостанавливающее и обезболивающее средство адреналин, по мнънiю автора, может оказать большiя услуги при операцiях на мочевых путях, а также при страданiях пузыря, связанных с гематурiей, прекращая временно таковую. Бартрина особенно совътует примънять адреналин при суженiях мочевого канала» (Annales des Maladies des Organes genito-urinaires, № 11, 1902).

Все же немало авторов с самого начала считали Олдрича равноправным первооткрывателем [7]:

«Адреналин — дъйствующее начало вещества надпочечников — одновременно и независимо друг от друга был открыт J. Takamine и Th. B. Aldrich’ом».

Так, парой, они к середине 20-х гг. вошли в научную традицию:

«В 1901 г. независимо друг от друга, Такамине и Олдрич, сконцентрировав экстракты из надпочечников, получили путем осаждения аммиаком активное вещество в кристаллическом виде. Методика обоих исследователей заключалась в том, что концентрированный экстракт надпочечников обрабатывался спиртом, уксуснокислым свинцом и т. д., и таким образом частично удалялись балластные вещества. При добавлении к очищенным экстрактам крепкого раствора аммиака выпадали кристаллы в виде ромбических пластинок или призматических игл» [5].

«Получение действующего вещества в кристаллической форме было выполнено совершенно независимо Такамине и Олдричем; в обоих случаях методика была та же самая» [6].

Но могли ли эти два человека быть «совершенно независимыми», если оба они работали на одну фармацевтическую компанию? Многое объясняет фраза автора [2] о том, что Олдрич был «коллегой Такамине по Parke, Davis & Co». Вероятно, именно поэтому Олдрич не претендовал на свое название адреналина, вообще не высказывал претензий на приоритет, и его дальнейшая судьба, как и судьба Уенаки, в историю не попала — неизвестен даже год смерти (род. в 1861 г.).

Не то было с Абелем — «отцом американской фармакологии». Джон Джейкоб Абель, открыватель эпинефрина, был настоящим американцем — не из тех, кто уходит в тень, стушевавшись перед соперником. Он родился в 1857 г. недалеко от Кливенда, Огайо. В 1883 г. получил степень бакалавра в Мичиганском университете. Готовясь к научно-медицинской карьере, Абель провел год, изучая физиологию в John’s Hopkins University, а затем несколько лет учился в различных европейских университетах. В 1888 г. получил степень доктора медицины в Страсбурге и вернулся в Мичиганский университет на должность профессора materia medica. В 1893 г. John’s Hopkins University организует медицинский факультет (School of Medicine), и Абель приглашен туда возглавить кафедру фармакологии; так он стал первым полным профессором фармакологии в США.

Активно привлекая студентов к работе в своей лаборатории, Абель поставил целью выделение гормонов. Помимо эпинефрина, он в 1926 г. получил кристаллический инсулин. Кроме того, Абель в 1913 г. создал аппарат для удаления токсинов из крови — прототип искусственной почки. Основал Journal of Biological Chemistry в 1905 г. и Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics — в 1909 г.

В 1932 г. Абель оставил кафедру фармакологии и возглавил лабораторию эндокринных исследований; директором ее он был до смерти в 1938 г.

Интересно, что организуя гемодиализ (у нефрэктомированных собак), Абель использовал в качестве противосвертывающего средства гирудин, который он получал по собственной методике — раздавливанием головок пиявок. Конечно, такой человек не мог смириться с первенством какого-то японца, тем более, что повод для обвинения конкурента в плагиате у него таки был:

«В 1900 г. Такамине посетил лабораторию Абеля в John’s Hopkins University, где был принят с надлежащей научной вежливостью. Затем, работая с Уенакой, Такамине следовал методикам Абеля при удалении жиров и белков, фракционируя концентрированный экстракт подкисленной водой, а потом осаждая активное вещество аммиаком...» [2].

Но был ли плагиат? Перипетии борьбы за приоритет и за рынок, продолжение галереи портретов активных или вовлеченных в нее участников — все это будет во второй части заметки «Открытие адреналина».

Литература

  1. Дракин И. Н. Адреналин в зубоврачебной хирургiи // Зубоврачебный Въстник.— 1904.— № 7.— С. 455-457.
  2. Bennett J. W. Adrenalin and cherry trees // pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v04/i12/html/12timeline.html.
  3. Брейтман М. Я. Новъйшiя лекарственныя средства за послъднiя 5 лът в систематическом изложенiи.— С.Петербург: Современная медицина и гигiена, 1903.— 302 с.
  4. Carmichael S. W. A History of the Adrenal Medulla // webpages.ull.es/users/isccb12/ ChromaffinCell/History.html.
  5. Утевский А. М. Биохимия адреналина.— Харьков: Издание Украинского института экспериментальной медицины, 1939.— 302 с.
  6. Винсент С. Внутренняя секреция.— Л.: Научное химико-техническое издательство ВСНХ, 1928.— 446 с.
  7. Хартвиг Ф. О сочетанiи адреналина и кокаина для мъстнаго обезболиванiя в зубоврачеванiи // Зубоврачебный Въстник.— 1904.— № 1.— С. 1-9.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика