Логотип журнала "Провизор"








«Провизор» продолжает рассказ о «Данилевских чтениях»

В центре внимания

Л. В. Львова, канд. биол. наук

Кто виноват?

То, что половое созревание девочек находится под неусыпным контролем генов, сомнений ни у кого не вызывает. Впрочем, как и ведущая роль наследственных факторов в формировании задержек полового развития центрального генеза. Но то, что «реализуется» генетическая составляющая этой патологии в виде гормонального дисбаланса и гипоплазии матки, приводящей впоследствии к развитию бесплодия или акушерской патологии, стало известно лишь благодаря исследованиям, проведенным в Институте охраны здоровья детей и подростков. Причем, на взгляд авторов исследования, существует реальная возможность предотвратить реализацию «испорченной» генетической программы и тем самым предупредить развитие нарушений менструальной и генеративной функций. И заключается она в том, что стимулирующую терапию у девочек с задержкой полового развития центрального генеза необходимо начинать как можно раньше (С. Левенец и др. «Роль генетических факторов в формировании задержки полового развития центрального генеза у девочек-подростков»).

Справедливости ради нельзя не отметить, что задержка полового созревания у девочек далеко не всегда обусловлена генетическими факторами. Иногда грубые нарушения полового развития, ановуляция и бесплодие являются следствием поздних гестозов беременности (А. Сухарев «Особенности становления репродуктивной функции девочек, рожденных матерями с поздними гестозами беременности»).

Вообще же патологию созревания женской половой системы принято связывать с нарушением процессов метаболизма и биотрансформации андрогенов. Но роль 5α-восстановленных андрогенов в регуляции полового созревания была непонятна и поныне, если б не исследования, проведенные в Институте проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского.

Их результаты однозначно свидетельствуют об участии 5α-восстановленных андрогенов, в частности дигидротестостерона и 3α-диола, в регуляции полового созревания.

На начальном этапе пубертации действие обоих гормонов проявляется в экспрессии норадренергической системы мозга, активации синтеза эстрогенов и уменьшении соотношения тестостерона и эстрадиола. На завершающем этапе полового созревания в основе позитивного эффекта 3α-диола лежат угнетение серотонинергического звена гипоталамуса и значительное увеличение соотношения эстрадиола и прогестерона.

Задержка формирования положительной обратной связи и наступления овуляции под действием дигидротестостерона происходит, по всей вероятности, при отсутствии влияния андрогена на серотонинергическую систему мозга. Причем усиленная андрогенизация организма (т. е. не только возрастание уровня дигидротестостерона, но и тестостерона) за счет механизма положительной обратной связи вызывает нарушение секреции лютропина (Л. Литвинова «Дигидротестостерон и его метаболиты в нейроэндокринном контроле полового созревания у самцов»).

Надо сказать, что гиперандрогения — весьма распространенная женская эндокринная патология: по различным данным гиперандрогенные состояния наблюдаются у 10-20% женщин. Нередко гиперандрогения сопровождается ановуляцией, следствием которой является бесплодие. В некоторых случаях, при сравнительно невысоком уровне гиперандрогении, беременность возможна. Но, как показывают опыты на животных, повышенный уровень андрогенов (в частности, в первом триместре беременности) сказывается на потомках-самках: у многих из них возникает задержка полового развития, ацикличность и пониженная фертильность. На постнатальное развитие потомков-самцов гиперандрогения не влияет (О. Климова «Отдаленные последствия гиперандрогенизации самок крыс в течение первого триместра беременности для потомства обоих полов»).

Кстати говоря, половые стероиды и их метаболиты вместе с катехоламинами задействованы в половой дифференциации гипоталамуса.

Дело в том, что в преоптико-переднегипоталамическом и медиобазальном гипоталамусе крыс обнаружены некоторые особенности микроструктуры нейронов, зависящие от пола, от метаболизма андрогенов, содержания и оборота катехоламинов, которые в свою очередь модулируются пренатальными и ранними натальными взаимодействиями. В частности, пренатальный стресс оказывает «феминизирующее» влияние на преоптическую область гипоталамуса, в которой находится нейроэндокринный центр мужского поведения. У взрослых самцов последствия такого влияния могут проявиться в виде гомосексуального поведения, если, конечно, вовремя не прибегнуть к помощи ингибиторов ароматазы, блокаторов синтеза катехоламинов, синтетических глюкокортикоидов или антагонистов опиоидов. Все эти соединения, судя по результатам экспериментов, обладают высокой эффективностью в предотвращении нарушения половой дифференциации мозга пренатально у самцов, подвернутых стрессу (А. Резников «Гормоны и пластичность мозга: физиологические и патофизиологические аспекты»).

Стресс, испытанный в ранние сроки внутриутробного развития, у каждого четвертого взрослого самца проявляется полной потерей сексуальной активности. У остальных — снижением копулятивной активности по причине сбоев в работе периферического и центрального механизмов регуляции, о чем свидетельствует увеличение латентности эякуляции и возросшая длительность постэякуляторного рефракторного периода. Несколько улучшает ситуацию введение витамина Е матерям, подвергнутым стрессу: не изменяя численности сексуально активного мужского потомства, токоферол нормализует их сексуальное поведение (О. Картавцева «Введение токоферола в эмбриональном периоде предотвращает нарушение полового поведения у потомков матерей, подвергнутых стрессу»).

Не менее пагубны последствия стресса, испытанного в пубертатном возрасте. По крайней мере, для крыс-самцов. В половозрелом возрасте у них отмечаются значительные нарушения сперматогенеза: изменяются все параметры эпидимальных спермиев, значительно снижается их концентрация и подвижность. Иногда стресс становится причиной бесплодия. Правда, на сексуальном поведении самцов стресс не отражается. Наверное, потому что половая дифференциация мозга, определяющая сексуальное поведение, формируется задолго до пубертата (А. Гладкова, В. Золотухина, Е. Коренева «Репродуктивная функция крыс-самцов, подвергнутых стрессу в пубертатном периоде»).

Надо заметить, что физиологическое течение полового созревания во многом зависит от мелатонина. Точнее, от изменений мелатонинпродуцирующей активности эпифиза.

В норме на ранних этапах пубертата пинеальная железа начинает работать менее активно — продукция мелатонина снижается. В старшем возрасте ее активность возрастает, и продукция мелатонина увеличивается.

У мальчиков, рожденных от отцов-чернобыльцев, пинеальная железа ведет себя иначе.

Эпифизарный блок у них снимается на один-два года раньше положенного срока. Соответственно и гипофизарно-гонадная система у мальчиков из семей ликвидаторов активизируется раньше: если у детей из группы сравнения продукция тестотерона и гонадотропинов — лютропина и фоллитропина — усиливается в 12-13 лет, то у детей ликвидаторов увеличение продукции гормонов происходит уже в 10-11 лет. В возрасте 14-15 лет эти различия практически стираются, но уровень мелатонина у подростков, рожденных от отцов-чернобыльцев, остается по-прежнему низким.

Причину столь разительных отличий мелатонинпродуцирующей способности эпифиза на разных этапах полового развития исследователи усматривают в истощении адаптационных резервов на фоне хронической психосоматической патологии. Прогностическая значимость снижения продукции мелатонина, по их мнению, требует дальнейшего изучения, поскольку не исключено, что ранняя гиперактивация гипофизарно-гонадной системы в будущем может смениться угнетением ее функции (Е. Плехова и др. «Особенности мелатонинпродуцирующей активности эпифиза на этапах полового созревания у мальчиков, рожденных от отцов-ликвидаторов аварии на ЧАЭС»).

Каков механизм нарушений полового созревания подростков, проживающих в зобно-эндемических и радиационно загрязненных регионах, сказать трудно. Известно лишь, что в таких районах нарушения полового развития у них зачастую сочетаются с диффузным эндемическим зобом. Этот факт вызывает чрезвычайную обеспокоенность эндокринологов. Тем более, что результаты обследования щитовидной железы указывают на недостаточную эффективность йодной профилактики (В. Гурский «Частота тиреоидной патологии, объединенной с гипогонадизмом и нарушениями полового развития среди юношей и мужчин зобно-эндемического района»).

Аутоагрессия

Заболеваемость аутоиммунным тиреоидитом, начав расти лет тридцать назад, особенно увеличилась в последние годы: в 1998 году этот показатель составлял всего 0,24 на 10 тыс. населения, в следующем году он вырос до 3,2, а в 2000 году — до 4,6.

Столь безрадостную статистику специалисты объясняют увеличением пула аутоиммунной патологии, обусловленного изменением радиационного фона, бесконтрольным использованием лекарственных препаратов, значительной распространенностью вирусной инфекции и снижением уровня жизни населения.

При разных вариантах течения аутоиммунного тиреоидита — будь то эутиреоидное состояние, гипотиреоз или тиреотоксикоз — в сердечно-сосудистой системе больных происходят изменения. Характер и выраженность нарушений определяются тиреоидным статусом больного. Пример тому — изменения конечного диастолического объема левого желудочка и конечного систолического объема левого желудочка. При гипотиреозе оба эти показателя возрастают относительно нормы, что, скорее всего, обусловлено развитием дистрофии миокарда вследствие значительных нарушений метаболизма. При эутиреозе и тиреотоксикозе они, наоборот, уменьшаются. Причем при тиреотоксикозе сильнее. По-видимому, из-за того, что более высокий уровень гормонов способствует повышению сократительной функции миокарда.

Но, исходя из того, что увеличение размеров левого предсердия, наблюдаемое у всех больных, независимо от варианта течения аутоиммунного тиреоидита, коррелирует с уровнем антител к тиреоидной пероксидазе, можно предположить, что аутоиммунные процессы в щитовидной железе тоже оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему (О. Брежнева «Поражения сердечно-сосудистой системы при различных вариантах течения хронического аутоиммунного тиреоидита»).

У женщин аутоиммунный тиреодит, сопровождающийся снижением уровня трийодтиронина и тироксина при одновременном повышении содержания тиреотропного гормона, может вызвать нарушение менструального цикла. Устранить возникшие нарушения в подавляющем большинстве случаев помогает полугодовая монотерапия L-тироксином в дозе от 75 до 150 мкг/сутки (О. Фищук «Аутоиммунный тиреоидит и бесплодие»).

Иногда на фоне аутоиммунного тиреоидита развивается дистероидная аутоиммунная офтальмопатия.

Выбор тактики лечения таких больных определяется стадией процесса, его тяжестью, изменениями иммунного статуса и щитовидной железы.

Судя по результатам исследований, проведенных в ХМАПО, назначение противоотечных средств показано в самой начальной стадии офтальмопатии. При I стадии заболевания иммунокорригирующую терапию и рентген-терапию на область орбит целесообразно сочетать с назначением нестероидных препаратов, ангиопротекторов и антиоксидантов. При II стадии показано локальное сочетание кортикостероидов с коллализином, но рентген-терапия не назначается.

После одного курса такого лечения у 95% больных I-II стадий при легкой степени тяжести наступает улучшение, а после второго курса — выздоровление.

При средней степени тяжести дистероидной аутоиммунной офтальмопатии после первого курса лечения состояние улучшается у 83% больных. После второго курса у 91% пациентов наступает выздоровление, а у 9% — улучшение (В. Дрохдовская, Л. Смигдович «Принципы лечения дистероидных аутоиммунных офтальмопатий»).

Нередко аутоиммунный тиреоидит сочетается с диффузными поражениями соединительной ткани, в том числе и с ревматизмом.

В подобных случаях, по мнению ученых ХМАПО, аутоиммунизация организма тиреоидными гормонами является следствием нарушения иммунологической толерантности больного (в основном из-за снижения супрессорной активности иммунокомпетентных клеток). На этом фоне в огромных количествах продуцируются специфические аутоантитела к тиреоглобулину, возрастает содержание неспецифических иммуноглобулинов класса IgМ и циркулирующих иммунных комплексов, обладающих цитотоксическим действием на щитовидную железу. Любой из этих «представителей» гуморального звена иммунитета может выступать в роли активатора иммуновоспалительного процесса и в щитовидной железе, и в активации ревматизма и тем самым способствовать прогрессированию гипотиреоза и торпидному рецидивирующему течению ревматизма (А. Гольцев и др. «Гормональный и иммунный статус больных с сочетанными аутоиммунными заболеваниями»).

Хорошо известный метод физиотерапевтического лечения аутоиммунного тиреоидита — электрофорез преднизолона на область проекции щитовидной железы — обеспечивает местный противовоспалительный эффект и одновременно оказывает угнетающее действие на функциональную активность щитовидной железы. Поэтому больным с сохраненной или сниженной функцией щитовидной железы он не показан. Для лечения таких больных, как считают в Институте проблем эндокринной патологии, целесообразно использовать фонофорез метрогил-геля. После десяти сеансов ультрафонофореза у больных улучшается самочувствие, уменьшаются размеры и плотность щитовидной железы. Вдобавок к этому у них нормализуется содержание Т-лифоцитов-супрессоров и восстанавливается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, уменьшаются индексы антител к тиреоглобулину и микросомальному антигену, что свидетельствует об ослаблении аутоиммунных процессов в организме (Ю. Караченцев, М. Балюк, О. Козакова «Метод лечения аутоиммунного тиреоидита с применением метрогил-геля»).

При гипертрофической форме аутоиммунного тиреоидита при гипотиреозе легкой и средней степени тяжести, как выяснилось, хорошие результаты дает сочетанное применение L-тироксина и антигомотоксического препарата Тиреоидеа-композитум.

В сравнении с монотерапией L-тироксином при комплексном лечении с использованием Тиреоидеа-композитум гораздо быстрее и гораздо существеннее уменьшаются субъективные и объективные проявления гипотиреоза, активизируются гормонобразовательные функции щитовидной железы, тормозится аутоиммунный процесс и уменьшаются размеры щитовидной железы (Е. Фонтанкина «Применение антигомотоксического препарата Тиреоидеа-композитум в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита»).

Наряду с поиском новых методов консервативного лечения продолжается и поиск путей эффективной послеоперационной реабилитации больных аутоиммунным тиреоидитом, поскольку хирургические вмешательства при этой патологии явление достаточно распространенное: среди всех операций на щитовидной железе их доля составляет 5,4%. А оперативное вмешательство, как выяснилось, усугубляет дисбаланс клеточного звена иммунитета и ведет к развитию гипотиреоза. Даже после экономных резекций щитовидной железы функциональная активность тиреоидной паренхимы резко снижается. И не только из-за уменьшения функционирующей массы органа, но и по причине дальнейшей активизации антитиреоидного аутоиммунного процесса.

Это еще раз подтвердили исследования, проведенные в Институте эндокринной патологии. И эти же исследования продемонстрировали высокую эффективность низкоинтенсивной лазеротерапии в отдаленный послеоперационный период.

Уже через месяц после лазеротерапии у всех пролеченных больных нормализовался уровень тиреотропного гормона, улучшилось самочувствие и повысилась работоспособность, улучшились показатели клеточного иммунитета и снизилась активность антитиреоидного иммунного процесса. Все эти положительные изменения сохранялись и спустя полгода (В. Дубовик «Эффективность лазеротерапии в послеоперационной реабилитации больных аутоиммунным тиреодитом»).

Трансформация

По современным представлениям в основе злокачественных новообразований лежат повреждения генетического аппарата в половых или соматических клетках, делающие эти клетки восприимчивыми к воздействию канцерогенных факторов. В зависимости от того, в какой именно клетке произошла генная мутация — в половой или соматической — рак может быть наследственно обусловленным и ненаследственно обусловленным. Но в любом случае эти мутации нарушают нормальную деятельность генов, контролирующих дифференцировку, рост и деление клеток, что в конечном итоге и приводит к неконтролируемому делению клеток.

В мире заболеваемость раком щитовидной железы начала расти лет двадцать назад. В основном, из-за резкого увеличения радиационного фона, обусловленного испытаниями ядерного оружия, использованием в локальных военных конфликтах бомб, содержащих обедненный уран с плутонием, широким использованием искусственной радиоактивности в лечебных и диагностических целях, радиоактивным загрязнением территорий изотопами йода вследствие аварий на атомных электростанциях. В меньшей степени — из-за неправильного питания, предшествующей патологии щитовидной железы, гормональных нарушений и наследственной предрасположенности — все эти факторы тоже могут играть определенную роль в этиологии заболевания.

В Украине заболеваемость раком щитовидной железы стала заметно расти с 1990 года. Особенно бурно — среди детей, попавших под йодный удар Чернобыльской катастрофы. В Чернигове, к примеру, первый пик заболеваемости пришелся на 1994 год, второй — менее интенсивный — на 2000 год (В. Войнилович и др. «Характеристика заболеваемости раком щитовидной железы среди детей города Чернигова»).

Особенно часто рак щитовидной железы сочетается с узловыми гиперпластическими процессами.

Онкоопухоли, возникающие на фоне многоузлового эутиреоидного зоба, по данным киевских ученых, имеют небольшие размеры: в 82% случаев они не выходят за пределы капсулы железы и не склонны к экстратиреоидному росту, что свидетельствует об их относительно благоприятном течении.

Наиболее часто — в 92,4% случаев — на фоне многоузлового эутиреоидного зоба развивается папиллярная тиреоидная карцинома. Фолликулярная и медулярная карциномы встречаются довольно редко (в 4,5% и 3,05% случаев соответственно).

Чаще всего папиллярная карцинома возникает на фоне многоузлового зоба с макрофолликулярным или смешанным строением (табл. 1). Проявляется папиллярная тиреоидная карцинома несколькими гистологическими вариантами (табл. 2).

Таблица 1

Характеристика многоузлового эутиреоидного зоба (МУЗ) при папиллярной тиреоидной карциноме по преимущественному строению (Ф. Саидова, Т. Богданова «Карцинома щитовидной железы на фоне многоузлового эутиреоидного зоба»)

Гистологическое строение МУЗ Число случаев (%)
Макрофолликулярное 30 (49,2)
Нормофолликулярное 3 (4,9)
Микрофолликулярное 6 (9,8)
Гетерогенное (макро-нормо-микро) 22 (36,0)
Всего 61 (100)

Таблица 2

Гистологические варианты папиллярной карциномы (Ф. Саидова, Т. Богданова «Карцинома щитовидной железы на фоне многоузлового эутиреоидного зоба»)

Гистологический подтип папиллярной карциномы Инкапсулированная (%) Неинкапсулированная (%)
Папиллярный 12 (19,7) 15 (24,6)
Фолликулярный 11 (18,0) 4 (6,6)
Папиллярно-фолликулярный 7 (11,5) 8 (13,1)
Фолликулярно-солидный 1 (1,6) 1 (1,6)
Папиллярно-солидный 2 (3,3) -

Нередко рак щитовидной железы развивается на фоне доброкачественной тиреоидной патологии.

Как выяснилось в ходе исследований (О. П. Лукашова «Ультраструктура тиреоидной паренхимы, которая является фоном для аденокарцином щитовидной железы») при различных вариантах коллоидного зоба развитие аденокарциномы сопровождается снижением функциональной активности фолликулярных клеток. При этом белоксинтетические процессы в тиреоцитах практически не страдают. Свидетельство тому — ультраструктура гранулярной эндоплазматической сети, цистерны которой заполнены незрелым тиреоглобулином, накопление коллоида в больших фолликулах и появление внутриклеточных фолликулов.

Процессы поступления коллоида в тиреоциты протекают довольно активно. Однако его протеолиз, по-видимому, нарушается: в цитоплазме эпителиальных клеток появляются скопления коллоидных капель в окружении лизосом. Все это в конечном итоге может привести к снижению уровня тиреоидных гормонов и, как следствие,— возрастанию тиреотропной стимуляции щитовидной железы.

В то же время развитие рака щитовидной железы на фоне аутоиммунной патологии характеризуется лимфоидной инфильтрацией тиреоидной ткани, разрушением ее функциональных единиц и замещением паренхимы коллагеновыми волокнами. Это влечет за собой уменьшение продукции тиреоидных гормонов и увеличение уровня тиреотропного гормона.

Увеличение уровня тиреотропного гормона вызывает усиление митотической активности фолликулярных клеток, и в результате в щитовидной железе могут появиться клетки с видоизмененными свойствами. Одни из них образуют аденомы, которые берут на себя гормонпродуцирующую функцию. Из других, претерпевших злокачественную трансформацию вследствие нарушений в геноме, формируются аденокарциномы. Причем в зависимости от степени тиреоидной стимуляции и наследственной предрасположенности, иногда в щитовидной железе возникают несколько аденом. Иногда в ней — одновременно «сосуществуют» аденомы и аденокарциномы и происходит злокачественное перерождение аденом.

Что касается малигнизации диффузного токсического зоба, то здесь единое мнение отсутствует. С одной стороны, за ним признается определенная устойчивость к злокачественной трансформации. С другой стороны, среди основных причин развития рака наряду с высоким уровнем тиреотропного гормона большинство ученых называет и длительное употребление тиреостатиков. Нет единого мнения и относительно объемов хирургического вмешательства у этой категории больных.

Ясность в эти вопросы решили внести одесские исследователи.

Их клинический опыт показывает, что у больных, страдающих тиреотоксикозом менее года, риск развития рака равен нулю, но по мере увеличения длительности основного заболевания вероятность злокачественного перерождения щитовидной железы возрастает (табл. 3). Иными словами, риск развития рака зависит не столько от тяжести тиреотоксикоза, сколько от его длительности. Поэтому, по мнению исследователей, больным, страдающим тиреотоксикозом более одного года, показана более активная хирургическая тактика (В. Гирля «Рак щитовидной железы у больных тиреотоксическим зобом»).

Таблица 3

Частота рака щитовидной железы у больных тиреотоксическим зобом по данным гистологических исследований (В. Гирля «Рак щитовидной железы у больных тиреотоксическим зобом»)

Степень тяжести тиреотоксикоза Количество больных тиреотоксическим зобом (в том числе и раком) с длительностью заболевания и консервативного лечения
До 1 года Больше 1 года Больше 3 лет Всего
Легкая - 28 (1)* 36 (2) 64 (3)
Средняя 18 44 (2) 19 (2) 81 (4)
Тяжелая 34 52 (3) 21 (3) 107 (6)
Всего больных 52 124 (6) 76 (7) 262 (13)
% больных раком щитовидной железы - 4,8 9,2 5,1

* в скобках указано число больных раком щитовидной железы

В то же время десятилетний опыт хирургического лечения рака щитовидной железы, накопленный в дорожной клинической больнице г. Харькова, свидетельствует о том, что успех лечения определяется не только адекватным объемом хирургического вмешательства, но и послеоперационной терапией: при низкодифференцированных формах рака — дистанционной телегамматерапией, при высокодифференцированном раке — терапией радиоактивным йодом (Е. Хворостов, А. Олефиренко и др. «Отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы»).





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика