Логотип журнала "Провизор"








Новые гипотензивные препараты центрального действия: агонисты имидазолиновых рецепторов

С. Ю. Штрыголь, докт. мед. наук, проф.
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Препараты, ослабляющие центральные звенья симпатического контроля сердечно-сосудистой системы, занимают важное место в арсенале современных антигипертензивных средств [1, 4].

В течение многих лет основным гипотензивным препаратом центрального действия являлся α2-адреномиметик клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан). Однако он имеет много существенных недостатков, прежде всего депримирующее влияние на ЦНС — вялость, сонливость, снижение внимания (что ограничивает профессиональную работоспособность), психическая депрессия, а также уменьшение мозгового кровотока [2, 3, 7]. Клофелин усиливает действие любых средств, угнетающих ЦНС, особенно алкоголя, резерпина, транквилизаторов, с которыми препарат несовместим. Часто вызывает сухость во рту, запоры, нарушает сексуальные функции. При длительном приеме задерживает в организме натрий и воду. Назначается 2-3 раза в день, что не всегда удобно. Кроме того, клофелин при быстром внутривенном введении может повышать АД из-за преобладания прямого возбуждающего действия на α-адренорецепторы в сосудах над центральным действием препарата. Резкое прекращение приема, особенно без «прикрытия» другими гипотензивными средствами, приводит к развитию синдрома отмены: головной боли, тошноты, тахикардии, аритмий, гипертонического криза, коронарной ишемии.

Первоначально клонидин создавался как сосудосуживающий препарат, но прессорный эффект, как уже отмечалось, выявлялся только при внутривенном введении, а при приеме внутрь клонидин оказывал противоположное действие — снижал АД. Возник вопрос о механизме гипотензивного эффекта препарата, и было установлено, что он обусловлен влиянием на продолговатый мозг, а именно на боковые ретикулярные ядра его ростральной и вентролатеральной областей. Однако вводимый непосредственно в эти ядра норадреналин, являющийся, как и клонидин, агонистом адренорецепторов, не вызывал гипотензию. Было предложено объяснение, согласно которому имеет значение избирательное возбуждение клонидином пресинаптических α2-адренорецепторов, приводящее к уменьшению выделения норадреналина. Но и это объяснение не было исчерпывающим, поскольку разрушение норадренергических нейронов в продолговатом мозге не отменяло гипотензивный ответ на введение клонидина. Начало складываться впечатление, что α2-адреномиметический механизм скорее отвечает за многочисленные побочные эффекты клонидина, рассмотренные выше, а гипотензивное действие, по-видимому, связано с влиянием на рецепторы другого типа.

К середине 1980-х гг. эти рецепторы, получившие название имидазолиновых, были идентифицированы американскими и французскими исследователями. Высказывалось мнение, что это лишь аллостерическая модификация α2-адренорецепторов. Однако, в отличие от α-адренорецепторов, имидазолиновые рецепторы, скорее всего, не связаны с G-белками, и к тому же у них обнаружены специфические эндогенные лиганды. Оказалось, что клонидин действительно стимулирует имидазолиновые рецепторы, но влияние на них выражено значительно меньше, чем на α2-адренорецепторы [4].

Прежде чем перейти к рассмотрению современных гипотензивных средств, избирательно стимулирующих имидазолиновые рецепторы, необходимо обратить внимание еще на два препарата центрального действия. Первый из них — близкий к клонидину, но менее известный α2-адреномиметик гуанфацин (эстулик). Он отличается более длительным действием, назначается 1 раз в сутки; его нежелательные эффекты аналогичны таковым клонидина, но обычно выражены слабее. В частности, меньшее влияние гуанфацина на периферические α2-адренорецепторы смягчает проявления синдрома отмены. Второй препарат, имеющий несколько иной механизм действия,— симпатолитик метилдофа (допегит, альдомет). Он превращается в α-метилнорадреналин, который аналогично клонидину возбуждает α2-адренорецепторы. Этому препарату также присущи серьезные недостатки. К их числу относятся кратковременность действия (поэтому метилдофа назначается 2-4 раза в день), нестойкость гипотензивного эффекта после отмены, ортостатическая гипотензия, отеки, сонливость, психическая депрессия, тошнота, повышение температуры тела, кожная сыпь, способность вызывать аутоиммунную гемолитическую анемию (необходим регулярный гематологический контроль!), гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия), гиперпролактинемия с развитием гинекомастии, галактореи, сексуальных расстройств [1, 3, 4, 7].

В связи с рассмотренными обстоятельствами является актуальной задача совершенствования гипотензивных средств центрального действия на основе концепции имидазолиновых рецепторов [6]. Уже создано 4 селективных агониста этих рецепторов, выпускающихся под различными торговыми названиями. Основными препаратами данной группы являются моксонидин (физиотенз, цинт) и рилменидин (альбарел, тенаксум).

Локализация и функциональные особенности имидазолиновых рецепторов. Имидазолиновые рецепторы принято подразделять на два основных типа, получивших названия I1 и I2. Их классификация, функциональные особенности и значение как мишеней фармакологической регуляции являются предметом интенсивных исследований [6].

I1-рецепторы локализованы в мембранах нейронов ствола головного мозга, клетках мозгового вещества надпочечников, почках, поджелудочной железе, тромбоцитах. Именно с преимущественным возбуждением рецепторов данного типа связано действие современных гипотензивных препаратов. Рецепторы типа I2 обнаружены в нейронах коры больших полушарий, клетках почек, печени, тромбоцитах; их роль как возможного объекта фармакологического воздействия пока изучена меньше.

Одним из эндогенных лигандов имидазолиновых рецепторов, очевидно, является агмантин — продукт декарбоксилирования аргинина. Однако поиски в этом направлении еще не завершены. Примечательно, что эндотелиальный релаксирующий фактор (NO) тоже образуется из аргинина.

Основной мишенью для действия гипотензивных средств являются центральные имидазолиновые рецепторы типа I1, расположенные в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Их активация ведет к снижению тонуса сосудодвигательного центра, уменьшению активности симпатических нервов, вследствие чего ослабляется выброс норадреналина из адренергических нейронов. В дополнение к данному механизму уменьшается выделение адреналина из надпочечников, где также имеются имидазолиновые I1-рецепторы. Результатом этих влияний является снижение тонуса резистивных сосудов, брадикардия, повышение электрической стабильности миокарда.

Кроме того, имидазолиновые рецепторы локализуются в почках, на мембранах митохондрий канальцевого эпителия. Их стимуляция (по мнению большинства исследователей, эти рецепторы принадлежат к типу I1), приводящая к угнетению реабсорбции ионов натрия и диуретическому действию, также вовлечена в реализацию гипотензивного эффекта. Этому способствует и снижение продукции ренина, отчасти обусловленное уменьшением симпатических влияний.

Возбуждение I1-рецепторов в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает усиленную секрецию инсулина в ответ на углеводную нагрузку и способствует гипогликемическому эффекту.

Фармакологическая характеристика и применение селективных агонистов I1- имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (физиотенз, цинт)

Препарат, практически не влияя на α-адренорецепторы, избирательно возбуждает имидазолиновые I1-рецепторы в продолговатом мозге. В результате тонус симпатической иннервации снижается, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов и в меньшей степени — частоты и силы сердечных сокращений. Объем сердечного выброса почти не изменяется. Уменьшается потребность миокарда в кислороде. В эксперименте доказано кардиопротекторное действие моксонидина. Он эффективно и плавно понижает систолическое и диастолическое АД, уменьшает активность ренина и уровень ангиотензина-II, альдостерона и норадреналина в крови. Важное свойство моксонидина — предотвращение развития и уменьшение уже существующей гипертрофии миокарда. Кроме того, у препарата имеется сопутствующее гипогликемическое действие, связанное с возбуждением панкреатических имидазолиновых рецепторов. Оно заключается в повышении поступления глюкозы в клетки, усилении синтеза гликогена. Установлено также гиполипидемическое действие моксинидина.

Моксонидин хорошо (около 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Выводится через почки в основном в неизмененном виде (в меньшей степени через печень), но даже при легкой и средней степени почечной недостаточности существенная кумуляция отсутствует. Гипотензивный эффект длится до 24 часов. Привыкание к моксонидину и развитие синдрома отмены не зарегистрированы.

Показания. Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия, особенно при сочетании с сахарным диабетом II типа и с ожирением (так называемый «метаболический синдром»). Купирование гипертонических кризов.

Особенности назначения. При плановом лечении начальная доза моксонидина составляет 0,2 мг 1 раз в сутки утром (внутрь во время или после еды). При недостаточном эффекте через 2 недели дозу увеличивают до 0,4 мг (утром) или по 0,2 мг утром и вечером. Высшая разовая доза 0,4 мг, суточная — 0,6 мг. При нарушении выделительной функции почек разовая доза 0,2 мг, суточная (при делении на 2 приема) — не более 0,4 мг. Препарат особенно быстро и полно всасывается и при приеме под язык, и моксонидин с успехом применяется сублингвально при гипертонических кризах (0,4 мг однократно в измельченном виде, самостоятельно или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, особенно с исрадипином). По данным А. Н. Никитиной [5], при этом уже примерно через 20 минут уменьшаются, а через 1 час исчезают головная боль и шум в голове, гиперемия лица; систолическое АД плавно снижается на 19-20%, диастолическое — на 14-15%, ЧСС — на 8-10%.

При лечении моксонидином необходимо регулярно контролировать АД.

Побочные эффекты. Редко препарат вызывает ортостатическую гипотензию, головокружение. Сухость во рту выражена незначительно, встречается только в 7-12% случаев. Изредка отмечается легкий седативный эффект.

Противопоказания. Синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II-III степени, брадикардия (менее 50 уд./мин), недостаточность кровообращения IV степени, нестабильная стенокардия, тяжелая почечная недостаточность, болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, паркинсонизм, эпилепсия, психическая депрессия, глаукома, беременность и лактация, возраст до 16 лет (к настоящему времени не накоплен опыт применения препарата в детском и подростковом возрасте).

Взаимодействие с другими веществами. Усиливает действие других гипотензивных средств и может сочетаться с ними. В случае одновременного применения моксонидина и β-адреноблокаторов рекомендуется первым отменять β-адреноблокатор. Гораздо реже и меньше клофелина усиливает действие алкоголя, седативных и снотворных препаратов, но таких сочетаний в любом случае следует избегать. Хорошо сочетается с мочегонными средствами. Может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Рилменидин (альбарел, тенаксум)

Препарат, являющийся производным оксазозина, отличается высокой избирательностью взаимодействия с имидазолиновыми I1-рецепторами как в головном мозге, так и на периферии, особенно в почках. Гемодинамическая структура гипотензивного эффекта связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Монотерапия рилменидином позволяет эффективно контролировать АД у 70% больных гипертензией. Гипотензивный эффект обычно достигается быстро, но плавно и поддерживается в течение суток на стабильном уровне благодаря высокой длительности действия, достигающей, как и у моксонидина, 24 часов.

По антигипертензивной эффективности препарат не уступает β-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, тиазидовым диуретикам, отличаясь при этом хорошей переносимостью и очень малой частотой побочных эффектов, требующей прекращения лечения не более чем в 1% случаев. Можно рекомендовать применение рилменидина при недостаточной эффективности перечисленных лекарственных препаратов. Необходимо подчеркнуть метаболическую нейтральность рилменидина — отсутствие негативных изменений углеводного и липидного обмена, а также благоприятное влияние на функциональное состояние почек, в том числе уменьшение микроальбуминурии.

Препарат быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, у него отсутствует эффект первого прохождения через печень. Метаболизируется рилменидин слабо, выводится преимущественно с мочой, и концентрация препарата в крови пациентов, получающих препарат более года, остается практически стабильной.

Показания. Артериальная гипертензия, в том числе у пациентов пожилого возраста, при сочетании с сахарным диабетом, при наличии почечной недостаточности, если клиренс креатинина составляет не менее 15 мл/мин.

Особенности назначения. В большинстве случаев препарат назначается в дозе 1 мг (1 таблетка) 1 раз в день перед едой. В случае недостаточного гипотензивного эффекта в течение 1 месяца терапии рилменидином рекомендуется увеличить суточную дозу до 2 таблеток (по одной утром и вечером). Лечение может продолжаться длительно, несколько месяцев. Отмену лучше производить постепенно.

Побочные эффекты. Изредка рилменидин может вызывать снижение настроения, астению, нарушения сна, сердцебиения, дискомфорт в области эпигастрия. В единичных случаях зарегистрированы запоры или диарея, кожная сыпь, зуд, похолодание конечностей. Сухость во рту для данного препарата практически не характерна.

Противопоказания. Тяжелая психическая депрессия, тяжелая почечная недостаточность, беременность и лактация. Особая осторожность требуется при назначении рилменидина больным, недавно перенесшим нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда.

Взаимодействие с другими веществами. Рилменидин несовместим с антидепрессантами различного механизма действия — ингибиторами МАО и трициклическими (в последнем случае гипотензивное действие препарата ослабляется). Следует избегать сочетания с алкоголем.

В заключение необходимо отметить, что, как показывают представленные материалы, между отдельными селективными агонистами I1-имидазолиновых рецепторов, несмотря на сходство фармакодинамики, имеются и существенные различия. С учетом накопленного опыта применения данных препаратов более широкое внедрение их в клиническую практику является существенным резервом повышения эффективности и безопасности лечения артериальной гипертензии, особенно при сочетании ее с сахарным диабетом.

Литература

  1. Галенко-Ярошевский П. А., Тюренков И. Н. Гипотензивные средства с центральным антиадренергическим действием // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / Под ред. член-корр. РАМН П. А. Галенко-Ярошевского.— М.: Изд-во РАМН, 1999.— С. 79-89.
  2. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту.— Харків, 2002.— 480 с.
  3. Компендиум 2001/2002 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К.: Морион, 2001.— 1536 с.
  4. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— С-Пб.: Фолиант, 1998.— 496 с.
  5. Никитина Н. В. Комбинированное применение исрадипина с агонистом α2-адрено- и I1-имидазолиновых рецепторов при купировании гипертонических кризов: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— Ростов-на-Дону, 1999.— 20 с.
  6. Ольбинская Л. И., Боченков Ю. В. Агонисты имидазолиновых рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология.— 1999.— № 2.— С. 68-72.
  7. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России.— М.: АстраФармСервис, 2002.— 1488 с.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика