|
Фармацевтическая опека: клинико-фармацевтические аспекты применения алкоголя в медицинеИ. А. Зупанец, Н. В. Бездетко, Л. В. Деримедведь Алкоголь — вещество, сочетающее в себе свойства медицинского препарата, естественного метаболита организма человека, токсичного ксенобиотика, пищевого продукта и алиментарного фактора, который может существенно влиять на эффективность лекарственной терапии. Алкоголь и алкогольные напитки могут оказывать неблагоприятное воздействие на метаболизм многих лекарственных веществ в организме человека. Однократное или хроническое употребление этилового спирта является прямым противопоказанием к назначению целого ряда лекарственных средств. Отравления этиловым спиртом в течение многих лет занимают ведущее место среди бытовых отравлений в нашей стране по абсолютному числу летальных исходов. Все это обусловливает актуальность проблемы влияния этилового спирта на организм человека, взаимодействия лекарств и алкоголя для провизора. Клинико-фармакологическая характеристика этилового спиртаЭтанол (спирт этиловый, винный спирт) прозрачная, бесцветная, летучая и легко воспламеняющаяся жидкость, обладающая характерным запахом и жгучая на вкус. В любых соотношениях смешивается с водой. Является хорошим растворителем. Как и всякий лекарственный препарат, этиловый спирт обладает характерными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. Фармакокинетика этанолаВсасывание. Этанол хорошо (быстро и полно) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Скорость поступления препарата в системный кровоток зависит от его концентрации и регулируется длительностью контакта со слизистой. Всасывание этанола начинается в полости рта и пищевода, около 20% абсорбируется в желудке и около 80% в двенадцатиперстной кишке. При повышении концентрации до 30% скорость всасывания увеличивается, а при концентрации 40% и выше замедляется. Это связано с вяжущим действием 40% раствора на слизистую оболочку, стимуляцией повышенного образования слизи, обволакивающей стенки желудка и замедляющей всасывание, местным сужением сосудов, нарушением эвакуации содержимого желудка. После приема натощак максимальная концентрация этанола в крови достигается через 30 минут. Если до приема этанола желудок был наполнен пищей, особенно обладающей обволакивающими свойствами (картофель, масло, каша и др.), абсорбция значительно замедляется. Тормозят поступление этанола в кровь также сахар и дубильные вещества, которые содержатся в сладких винах. Напитки, содержащие углекислый газ, наоборот, существенно повышают всасывание этилового спирта, так как стимулируют кровообращение в кишечнике. Концентрацию этанола в крови (в ‰) можно рассчитать путем умножения количества (в мл) выпитого спиртного (40%) на коэффициент 0,0064. Наоборот, зная концентрацию этанола в крови (в ‰), можно определить количество выпитого спиртного (в мл) при умножении на коэффициент 156. Если прием алкоголя происходил за несколько часов до определения, учитывается также скорость биотрансформации (25 мл/час для здорового мужчины массой 70 кг). Пары этанола могут абсорбироваться в легких. В определенной степени возможно всасывание этанола через кожные покровы, особенно у детей периода новорожденности и раннего детского возраста. Распределение этанола происходит быстро, и уровень в крови и тканях становится примерно одинаковым. Из крови в ткани и жидкие среды организма этанол проникает путем пассивной диффузии. Объем распределения составляет 0,6-0,7 мл/кг. Этанол обладает выраженной органотропностью: в мозгу его концентрация превосходит содержание в крови. Высокие концентрации этанола наблюдаются также в секрете простаты, яичках и сперме, оказывая токсическое влияние на половые клетки. Этанол очень легко проходит через плаценту, проникает в молоко. Биотрансформация этанола в основном происходит в печени. При приеме обычных доз скорость окисления соответствует кинетике нулевого порядка, т. е. не зависит от времени и концентрации вещества. Количество алкоголя, окисляемого за единицу времени, примерно пропорционально массе тела или печени. При гепатэктомии или печеночной недостаточности скорость биотрансформации и элиминации алкоголя из организма значительно снижается, а иногда даже полностью прекращается. Взрослый человек может метаболизировать 7-10 г алкоголя в час (8 г этанола = 25 мл водки). Биотрансформация этанола в печени осуществляется в два этапа. Первый этап окисление этанола в ацетальдегид (уксусный альдегид). В норме эта реакция катализируется тремя различными ферментными системами. 1. Алкогольдегидрогеназный путь. Главный путь окисления этанола связан с алкогольдегидрогеназой (АДГ) специфическим цинксодержащим и НАД-зависимым ферментом. АДГ содержится в основном в цитозоле гепатоцитов. Небольшое количество АДГ имеется в желудке, мозге. АДГ окисляет эндогенный и экзогенный этанол, а также ряд других веществ, имеющих спиртовую структуру: метанол, этиленгликоль. Алкогольдегидрогеназа всех тканей существует в трех изоформах. В приведенной реакции ион водорода переходит от спирта на кофермент никотинадениндинуклеотид (НАД) с образованием НАДН. В результате окисления этанола в печени создается избыток восстановленных эквивалентов в форме НАДН. Сама по себе АДГ не является фактором, ограничивающим скорость реакции. Интенсивность алкогольдегидрогеназной реакции зависит от доступности кофактора НАД+ и лимитирована реокислением НАДН в НАД+. На стадии алкогольной дистрофии печени активность АДГ возрастает. Это можно рассматривать как защитную реакцию организма. При формировании алкогольного гепатита и цирроза печени общая активность фермента АДГ снижается, но продолжает оставаться высокой в регенерирующих гепатоцитах. 2. Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). Эта ферментативная система частот называется неспецифическими оксидазами со смешанной функцией. Она окисляет этанол с участием цитохромов Р-450. В качестве кофактора при этом вместо НАД используется НАДФН. Система МЭОС не принимает участия в окислении эндогенного этанола. Она включается в окисление этанола только в тех случаях, когда его концентрация в крови превышает 0,1‰. В этой ситуации АДГ недостаточно. При систематическом употреблении этилового спирта цитохромы Р-450 подвергаются индукции, в результате чего происходит ускорение биотрансформации этанола. Одновременно ускоряется биотрансформация многих других эндогенных и экзогенных веществ, в том числе лекарств. 3. Каталазный путь. Окисление с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей.
По этому пути окисляется около 10% этанола. При хроническом употреблении этанола роль этого пути возрастает. Каталаза активнее АДГ в 4-5 раз. При окислении этанола по второму и третьему пути в значительном количестве образуются свободные радикалы и перекисные продукты, которые повышают уровень перекисного окисления липидов и приводят к еще большему нарушению функции липидных мембран. Второй этап окисление ацетальдегида (уксусного альдегида) в уксусную кислоту. Реакция катализируется НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой (альдДГ).
В дальнейшем уксусная кислота, превратившись в ацетил-Ко-А, окисляется до углекислого газа и воды с образованием энергии. Ацетил-Ко-А участвует также в синтезе жирных кислот, холестерина и стероидных гормонов. В настоящее время установлено, что имеется три изоформы альдегиддегидрогеназы. 90% АльДГ находится в митохондриях печени, 10% в цитозоле. Хроническое потребление этанола приводит к снижению скорости окисления ацетальдегида. Факторы, влияющие на биотрансформацию этанолаИзоферментный спектр АДГ генетически детерминирован активность различных изоформ АДГ имеет четко выраженные различия у представителей разных рас. У мужчин значительная часть этанола метаболизируется АДГ желудка, поэтому при пероральном приеме равных доз уровень алкоголя в крови у женщин существенно выше, чем у мужчин; при внутривенном введении этанола половые различия нивелируются. При содержании алкоголя в крови до 0,1‰ биотрансформация находится в прямой зависимости от концентрации; при содержании этанола в крови более 0,1‰ из-за насыщения ферментных систем биотрансформация становится постоянной на уровне 8 г этанола (25 мл водки) в час. Частота и регулярность употребления алкоголя: у лиц, систематически употребляющих алкоголь, уровень его биотрансформации повышается в 1,5-2 раза (в результате явления индукции микросомальных ферментов печени). Функциональное состояние печени: при его нарушении биотрансформация алкоголя существенно снижается. Элиминация 90% этанола осуществляется путем биотрансформации (см. выше), 10% путем экскреции в неизмененном виде. Неизмененный этанол удаляется главным образом легкими, в небольшом количестве почками и потовыми железами, а также с молоком (у женщин в период лактации). Соотношение концентрация этанола в крови и молоке у кормящей женщины одинаковы (соотношение равно 1,0). Фармакодинамика этанолаВ медицинской практике используется местное, рефлекторное и резорбтивное действие этанола. Местное и рефлекторное действие этанолаПри местном применении этанол проявляет раздражающее, вяжущее и антисептическое действие. Раздражающий эффект этанола тесно связан с его способностью легко растворяться в липидах и быстро проникать в глубокие слои кожи. Здесь этанол раздражает чувствительные нервные окончания, вызывает ощущение жжения, пощипывания и покалывания, а также гиперемию. Через механизм сегментарных трофических рефлексов, замыкающихся в симпатических центрах спинного мозга, в результате раздражающего действия этанола изменяется регионарная гемодинамика. Данное действие этанола используется:
Раздражение вкусовых рецепторов языка низкими концентрациями этанола способствует повышению аппетита (при использовании высоких концентраций возникает спазм пилорического сфинктера, перераздражение слизистой желудка и рвота). Вяжущее действие этанола обусловлено его способностью вызывать денатурацию белков тканей. Дубящее действие спирта на кожу снижает ее чувствительность, способствует снижению болевых ощущений, потоотделения, зуда. Это свойство используется:
Антисептический эффект связан с денатурацией цитоплазматических и мембранных белков микробных клеток. В отличие от большинства водных растворов антисептиков, этанол хорошо проникает через эпидермис в глубокие слои дермы. Бактерицидное действие проявляется в концентрации 70%. При более высоких концентрациях (90 и 95%) дубящее действие препятствует проникновению этанола в глубокие слои и антисептический эффект снижается. 70% этанол используется для:
Способность этилового спирта понижать поверхностное натяжение жидкостей позволяет использовать его в качестве пеногасителя при отеке легких (30-40% раствор спирта наливают в банку Боброва с теплой водой, через которую для увлажнения пропускают газовую смесь с дополнительным содержанием кислорода; в течение 10-15 минут проводят ингаляцию: жидкости в легких может быть немного, но образовавшаяся пена заполняет дыхательные пути, нарушая прохождение воздуха и газообмен). Резорбтивное действие этанолаРезорбтивное действие этанола имеет место при пероральном приеме этанола или внутривенном введении. В медицине резорбтивное действие используется крайне редко в следующих ситуациях:
Хотя медицинские показания к назначению этанола ограничены, в связи с распространенным употреблением спиртных напитков как врачу, так и провизору встречаться с результатами резорбтивного действия этилового спирта на различные органы и системы приходится довольно часто. Фармакодинамические эффекты этанола при однократном введении имеют место на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях. Эффекты этанола на субклеточном и клеточном уровнях. Мелкие органические молекулы, подобные этанолу, могут легко растворяться в липидном бислое клеточных мембран. Этанол уменьшает вязкость мембран многих типов клеток и даже искусственных систем типа липосом. Общей реакцией всех биологических мембран на воздействие этанола является изменение их вязкости, увеличение текучести. Изменение вязкостно-эластических свойств биомембран вызывает целый ряд различных эффектов: изменение структуры и функции рецепторов к ряду медиаторов (дофамину, норадреналину, опиатам и др.), изменение структуры и функции ферментных систем (Na+-K+-АТФазы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы и др.), рецепторозависимых ионных каналов и транспортных молекул, ассоциированных с клеточными мембранами. На органном уровне резорбтивное действие этанола направлено в основном на центральную нервную систему. На ЦНС этанол оказывает угнетающее действие, которое нарастает с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Это проявляется в виде трех основных стадий. Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов мозга. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным и говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушаются, страдает поведение, адекватная оценка окружающей обстановки, самоконтроль и самооценка, критическое отношение к собственным поступкам. На фоне эйфоризации фрагменты воспоминаний и ложных умозаключений воспринимаются как реальность и могут стать стимулом к неадекватным высказываниям и действиям. В дальнейшем под воздействием провоцирующих факторов окружающей обстановки возможно проявление агрессивности. Логика проявлений агрессивности непредсказуема, так как в ее основе лежат внутренние бредовые представления пьяного человека. При дальнейшем повышении концентрации алкоголя в крови развивается стадия сна. Алкогольный сон внешне напоминает естественный сон человека, однако в его основе лежит не активация тормозных медиаторных систем, а подавление этанолом и возбудительного, и тормозного процессов в коре головного мозга и подкорковых образованиях. При алкогольном сне существенно нарушается фазовая структура сна, отсутствует чередование периодов быстрого и медленного сна. Сон после алкогольного опьянения не приносит никакого облегчения. Дальнейшее повышение концентрации спирта в крови ведет к снижению функциональной активности нейронов не только головного, но и спинного мозга и развивается стадия хирургического наркоза. Рефлексы, которые замыкаются на уровне задних и передних рогов спинного мозга, угнетаются и постепенно угасают. Существенно снижается мышечный тонус. В отличие от истинных средств для наркоза этанол обладает очень небольшой наркотической широтой: его концентрация, выключающая спиной мозг, очень близка к той, которая парализует центры продолговатого мозга, в частности жизненно важные дыхательный и сосудодвигательный. Наступает стадия полного паралича ЦНС, или агональная стадия. Индикатором перехода от стадии хирургического наркоза к агональной служит величина зрачков: в стадии наркоза зрачки умеренно сужены, а в терминальной стадии они паралитически расширяются из-за паралича центра двигательного нерва круговой мышцы глаза. Стадия хирургического наркоза наблюдается при концентрации этанола в крови 3‰ (300 мл/л), а смертельной в судебной экспертизе считают концентрации от 3,5‰ и выше. Сердечно-сосудистая система. Даже при употреблении умеренного количества этанола отмечается значительное угнетение сократительной функции миокарда, что, по всей вероятности, связано с накоплением в миокардиоцитах ацетальдегида. На сосуды этанол оказывает вазодилатирующее действие. Это связано с угнетением сосудодвигательного центра, а также с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов метаболита этанола ацетальдегида. В результате расширения сосудов этанолом кровь перемещается в емкостные сосуды брюшной полости и конечностей (особенно при вертикальном положении тела), что может вызвать коллаптоидное состояние. Первым предвестником может служить резкое побледнение кожи в результате перераспределения крови. Влияние этанола на теплорегуляцию следствие угнетения сосудодвигательного центра. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла, которое не сопровождается повышением температуры тела. Наоборот, за счет вазодилатации и потоотделения значительно повышается теплоотдача, что может приводить к резкому переохлаждению. Употребление этанола в качестве согревающего средства допустимо только после свершившегося переохлаждения и при обязательном условии нахождения человека в теплом помещении. Диуретическое действие этанола также имеет центральный генез снижается продукция антидиуретического гормона гипофиза. Этанол расслабляет гладкую мускулатуру матки. Этот эффект, кроме миорелаксирующего влияния этанола, связан также с его способностью угнетать секрецию окситоцина. Раньше внутривенное введение этанола широко использовали в акушерской практике для прекращения преждевременной родовой деятельности. Однако опасность применения этанола для матери и плода слишком велика, а в настоящее время существуют значительно менее опасные и более эффективные средства (блокаторы кальциевых каналов, β-адреномиметики). Влияние на пищеварительную систему у этанола также достаточно выражено. Он усиливает секрецию слюнных и желудочных желез. Это является суммарным результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия на железы. При прямом воздействии этанола на слизистую желудка усиливается секреция соляной кислоты и гуморальных стимуляторов желудочной секреции гастрина и гистамина. Низкие (до 10%) концентрации спирта не влияют на активность пепсина, более высокие (20%) снижают активность пепсина и секрецию соляной кислоты. При приеме спирта в концентрации 40% и выше отмечается раздражающее действие на слизистую желудка, в ответ на которое железы желудка продуцируют большое количество слизи. Слизь обволакивает поверхность желудка, уменьшает концентрацию этанола и в определенной мере снижает его всасывание. При воздействии этилового спирта в высоких концентрациях также снижается моторная функция желудка, возникает спазм привратника, в результате раздражающего действия на слизистую возможна рвота. Энергетическое действие. Этанол обладает высокой калорийностью при сгорании в организме 100 г этилового спирта выделяется 710 кал. В некоторых случаях это свойство этанола используется при назначении его (в низких концентрациях 5% р-р по 50-70 г в сутки) истощенным больным (больным с кахексией в критическом состоянии). При этом следует помнить, что этанол не является питательным веществом, он не служит пластическим материалом для формирования тканей, не депонируется и при этом обладает высокой токсичностью. Острое отравление этаноломОстрые отравления этиловым спиртом занимают ведущее место среди бытовых отравлений и являются причиной более 60% всех смертельных случаев от различных интоксикаций. Развитие острых отравлений алкоголем обычно связано с приемом различных напитков с содержанием этилового спирта более 12%. Степень интоксикации зависит от трех факторов: концентрации этанола в крови, скорости подъема уровня алкоголя и времени, в течение которого сохраняется повышенный уровень этанола в крови. На степень интоксикации также оказывают влияние состояние слизистой желудочно-кишечного тракта и присутствие в организме других лекарственных средств (в первую очередь оказывающих угнетающее действие на ЦНС). Летальная доза алкоголя для взрослых широко колеблется в зависимости от степени толерантности. Обычный нетолерантный взрослый (не употребляющий алкоголь систематически в значительных количествах) может метаболизировать 7-10 г алкоголя в час (количество этанола в 30 мл водки, кружке пива, бокале сухого вина). Смертельная доза этанола при однократном приеме колеблется от 4 до 12 г на 1 кг массы тела (в среднем 300 мл 96% этанола). Алкогольная кома развивается при концентрации алкоголя в крови около 3 г/л, а концентрация 5-6 г/л является смертельной. Основное значение при развитии острой интоксикации этанолом имеет нарушение обмена медиаторов головного мозга. Ацетальдегид (метаболит этилового спирта) конденсируется с медиаторами норадреналином, дофамином и серотонином. При этом образуется ряд высокотоксичных соединений (тетрагидропапаверины, тетрагидроизохинолины и тетрагидробетакарболины). Они способны вступать во взаимодействие с опиатными рецепторами, активировать их и высвобождать эндорфины, ингибировать КОМТ и МАО мозга, блокировать захват дофамина и норадреналина нервной тканью. Некоторые из этих соединений являются сильными галлюциногенами. Ацетальдегид оказывает токсическое действие и на другие органы. Так, он увеличивает освобождение из адренергических нервных окончаний, в результате развивается тахикардия, повышение потребности миокарда и других тканей в кислороде, повышение тонуса артерий и артериол, повышение АД. Ацетальдегид нарушает функцию печени, в результате чего в крови накапливаются жирные кислоты, молочная и пировиноградная кислоты, глицерин развивается метаболический ацидоз. Это, в свою очередь, способствует развитию отека легких. Часто развивается гипогликемия и гипокальциемия, что приводит к развитию судорог. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Особую опасность представляет острое отравление этанолом у детей. Для детей раннего возраста токсической дозой этанола является однократный прием 20 г 40% раствора, а прием 50 г одномоментно может привести к смертельному исходу. Клиническими симптомами алкогольного отравления у детей являются:
Угнетение ЦНС начинается с растормаживания, но у детей раннего возраста сразу с выраженного угнетения. Рано угнетается регуляция сосудистого тонуса: расширяются сосуды кожи, увеличивается теплоотдача, снижается артериальное давление. Образующийся в результате метаболизма этанола ацетальдегид еще больше нарушает работу сердца, способствует еще большему снижению АД. В результате дегидратации мозга, гипокальциемии, гипогликемии у детей часто развиваются судороги. Как и у взрослых, смерть наступает в результате паралича дыхания. В связи с увеличением числа женщин, злоупотребляющих различными наркотическими или иными лекарственными препаратами во время беременности, в настоящее время не редкостью стало рождение детей, у которых внутриутробно развилась зависимость от принимаемых матерью веществ. Этанол способен вызвать такую зависимость и явиться причиной развития абстинентного синдрома (явлений лишения) у новорожденных. Клиническими признаками абстинентного алкогольного синдрома у новорожденных являются гиперреактивность, раздражимость, крик без видимой причины, нарушение сосания, тремор, судороги, плохой сон и патологически повышенный аппетит. Указанные симптомы появляются сразу после рождения и сохраняются в течение 18-20 месяцев. Взаимодействие этанола с лекарственными веществамиВлияние этанола на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов осуществляется несколькими путями.
При одновременном назначении лекарственных препаратов и этилового спирта их взаимодействие может происходить сразу по нескольким механизмам, что имеет важное клиническое значение. Взаимодействие этанола с некоторыми лекарственными препаратами
Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|