Логотип журнала "Провизор"








НПВС — проблемы безопасности

Е. Г. Щекина, С. М. Дроговоз, В. В. Страшный
каф. фармакологии НФаУ

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают одно из наиболее важных мест в клинической практике. Основными показаниями для их назначения являются воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, заболевания соединительной ткани, поэтому НПВС широко используются не только в ревматологии, но и других областях медицины (кардиология, неврология, онкология и др.).

НПВС относятся к числу наиболее эффективных лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Во всем мире каждый день НПВС потребляют примерно 30 млн, а ежегодно — более 300 млн человек, причем только 1/3 пациентов приобретает противовоспалительные препараты по рецепту, а остальные используют безрецептурные лекарственные формы. Основными требованиями, предъявляемыми к современным НПВС, являются эффективность и безопасность.

Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [9]. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВС. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость длительного приема препаратов. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВС.

Основным побочным действием практически всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

В США смертность от НПВС-индуцированных поражений ЖКТ такая же, как от СПИДА, и выше, чем от меланомы, бронхиальной астмы, рака шейки матки или лимфогранулематоза [17].

При лечении противовоспалительными средствами у 30-40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% — эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% — кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром — НПВС-гастродуоденопатия. Появление этого синдрома, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них является органическими кислотами) на слизистую оболочку желудка и кишечника, с другой стороны, обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов.

Механизм поражения слизистой при применении НПВС осуществляется следующим образом: торможение синтеза простагландинов в слизистой оболочке уменьшает опосредованную простагландинами выработку защитной слизи и бикарбонатов, что приводит к появлению эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных отсутствуют, что, по-видимому, связано с анальгезирующим действием препаратов.

Факторами риска развития НПВС-гастропатий являются: возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС.

Среди всех НПВС наиболее сильным ульцерогенным действием обладают индометацин, ацетилсалициловая кислота, пироксикам и кетопрофен.

С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенных побочных эффектов НПВС рекомендуются следующие меры:

  • Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (например, комбинирование приема противовоспалительного препарата с синтетическим аналогом простагландина Е2 мизопростолом (комбинированный препарат — артротек), ингибитором протонной помпы омепразолом, Н2-гистаминоблокатором фамотидином, цитопротекторным препаратом сукральфатом дает очень хорошие результаты по снижению гастротоксичности НПВС).
  • Изменение тактики применения НПВС, предполагающее снижение дозы; переход на парентеральное, ректальное или местное введение; прием кишечно-растворимых лекарственных форм; использование пролекарств (например, сулиндака). Однако так как НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы являются неполным решением проблемы.
  • Применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-1, отвечающую за продукцию простагландинов при воспалении, и не оказывают существенного влияния (в терапевтических дозах) на ЦОГ-1, контролирующую выработку простагландинов, поддерживающих целост­ность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают меньшим ульцерогенным действием. Преимущественными ингибиторами ЦОГ-2 являются мелоксикам, набуметон и нимесулид. В настоящее время широко применяются в клинической практике высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 целекоксиб и рофекоксиб.

Второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС является неф­ротоксичность. Механизм отрицательного влияния НПВС на почки осуществляется:

  • во-первых, сужением сосудов и ухудшением почечного кровотока в результате блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках, что приводит к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления. Наиболее опасны в этом отношении индометацин, фенилбутазон, бутадион;
  • во-вторых, прямым воздействием на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая «анальгетическая нефропатия»). Наиболее опасными являются фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен.

Факторами риска нефротоксичности являются: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

К серьезным побочным эффектам НПВС относятся также:

  • гематотоксичность, проявляющаяся апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом (чаще всего возникает на фоне применения производных пиразолона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты);
  • коагулопатия, проявляющаяся в виде желудочно-кишечных кровотечений (почти все НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени);
  • гепатотоксичность (возможны изменения трансаминаз, в тяжелых случаях — желтуха, гепатит, чаще всего при применении фенилбутазона, диклофенака, сулиндака);
  • аллергические реакции — крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов;
  • бронхоспазм, «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты. Его причинами может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором. НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой;
  • пролонгация беременности и замедление родов, связанное с влиянием на миометрий простагландинов;
  • тератогенность (у некоторых НПВС, например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), в частности, преждевременное закрытие баталового протока у плода;
  • мутагенность и канцерогенность (амидопирин);
  • ретинопатии и кератопатии, в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

В связи с серьезными побочными действиями в ряде стран запрещено клиническое применение флуфенамовой кислоты, индопрофена, оксифенбутазона, изоксикама и ряда других НПВС.

Фармакобдительность при длительном применении НПВС

НПВС должны с осторожностью назначаться лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС.

Препараты этой группы с осторожностью следует назначать больным бронхиальной астмой, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, склонностью к кровотечениям, с заболеваниями печени, нарушением функции почек. Больные должны быть предупреждены о симптомах поражения желудочно-кишечного тракта.

Все нестероидные противовоспалительные средства, особенно ацетилсалициловую кислоту, не следует сочетать с алкоголем, в связи с резким возрастанием опасности ульцерогенного дей­ствия, а также побочных действий со стороны ЦНС.

Все НПВС, особенно препараты ацетилсалициловой кислоты, следует принимать после еды.

Ректальные свечи с НПВС целесообразно использовать у больных, перенесших операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и у пациентов, одновременно получающих несколько лекарственных средств. Они не должны применяться при воспалении прямой кишки и после недавно перенесенных аноректальных кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, сургам, напроксен, теноксикам, кетопрофен снижают агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови, способствуют развитию геморрагического синдрома.

Выведение нестероидных противовоспалительных средств из организма существенно увеличивается при щелочной реакции мочи, что приводит к снижению эффективности препаратов и более короткому времени их действия.

При длительном назначении НПВС необходимо своевременно выявлять клинические признаки поражения печени. Каждые 1-3 месяца следует контролировать функцию печени, определять активность трансаминаз.

Наряду с клиническим наблюдением следует один раз в 2-3 недели проводить клинический анализ крови. Особый контроль необходим при назначении производных пиразолона и пиразолидина.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует подбирать НПВС, в наименьшей степени влияющие на почечный кровоток. Необходимо следить за появлением отеков, измерять артериальное давление. Один раз в 3 недели проводится клинический анализ мочи.

При использовании кетопрофена, напроксена, сургама и индометацина возможны головокружение, бессонница и даже галлюцинации (вследствие накопления серотониноподобных метаболитов), поэтому эти препараты не рекомендуется применять водителям и лицам других профессий, требующих повышенного внимания.

Кеторолак не предназначен для длительного применения.

Кетопрофен не рекомендуется применять курильщикам и лицам, злоупотребляющим алкоголем.

При применении фенилбутазона следует ограничить потребление поваренной соли.

Для лиц пожилого возраста необходимо назначение минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

Категорически запрещается использовать ацетилсалициловую кислоту, анальгин, индометацин, ибупрофен, напроксен, кетопрофен во время беременности.

Не рекомендуется применять детям: аспирин, кеторолак, кетопрофен, индометацин, мелоксикам, теноксикам (до 14 лет), сургам (до 14 лет), диклофенак (до 12 лет), напроксен (до 2 лет).

Мази и гели, содержащие НПВС, следует наносить только на неповрежденные участки кожи, следует избегать их попадания на слизистую глаз и другие слизистые оболочки.

При применении противовоспалительных мазей и гелей возможно возникновение зуда, гиперемии, отечности кожи, появления папул, чешуек, везикул. При данных явлениях употребление мази необходимо немедленно прекратить.

Если мази и гели, содержащие НПВС, наносятся на обширные участки кожи и в течение длительного времени, то возможно возникновение побочных эффектов, характерных для резорбтивного применения данных препаратов.

При использовании мазей и гелей, содержащих диклофенак, возможна фотосенсибилизация.

Лекарственные взаимодействия НПВС

Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков группы аминогликозидов, дигоксина.

Бутадион, метамизол натрия, сургам, кетопрофен следует с особой осторожностью сочетать с антикоагулянтами, сульфаниламидными препаратами, пероральными сахароснижающими средствами, так как возможно повышение эффективности данных препаратов и возникновение соответствующих побочных эффектов.

Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта (особенно индометацин, диклофенак, сургам, кетопрофен и ацетилсалициловая кислота снижают диуретический эффект петлевых диуретиков) и, с другой — риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной в этом плане является комбинация индометацина с триамтереном.

При сочетании кеторолака с препаратами чеснока, лука, гинкго билоба возрастает опасность геморрагических осложнений.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

  • алюминийсодержащие антациды (альма­гель, маалокс и др.) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте, поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходим интервал не менее 4 часов;
  • натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
  • противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и «медленно действующие» (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
  • анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

Особенности назначения и дозирования НПВС с целью уменьшения побочного действия

Для каждого больного следует индивидуально подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью.

При использовании НПВС в ревматологии (особенно при замене одного препарата другим) необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный — через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее — на 2-4 неделе.

Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня возможно повышение суточной дозы.

Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен).

У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Однако для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта возможно их назначение за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема НПВС желательно не ложиться в течение 15 минут в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), т. е. с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочно-кишечном тракте обладают напроксен, диклофенак калия, водорастворимый («шипучий») аспирин, кетопрофен.

При длительном применении НПВС рекомендуется монотерапия. Одно­временное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:

  • эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
  • в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
  • возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является применение парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

В некоторых случаях два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся — утром и днем, а длительно действующий — вечером.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что, несмотря на то, что характерные черты современного НПВС очевидны — это сочетание максимальной эффективности с минимальным риском побочных эффектов, вопрос эффективной и безопасной фармакотерапии воспалительных заболеваний до конца не решен. Решение проблемы безопасности применения современных НПВС, по нашему мнению, возможно в нескольких направлениях.

Во-первых, в начале лечения (особенно у больных с факторами риска побочных эффектов) следует назначать менее токсичные НПВС с коротким периодом полужизни, к которым относятся производные пропионовой кислоты (ибу­профен), диклофенак. Дозу НПВС необходимо увеличивать постепенно, оценивать эффект в течение 5-10 дней и лишь при его отсутствии использовать более токсичный препарат. При наличии факторов риска и развитии диспептических симптомов необходимо решить вопрос о возможном отказе от приема НПВС или следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу этих препаратов. В ряде случаев это достигается при использовании простых анальгетиков (парацетамол), а при ревматоидном артрите — назначением низких доз глюкокортикоидов. Также снижение дозы НПВС возможно при сочетании их с препаратами системной энзимной терапии, применении новых хондропротекторов с противовоспалительными свойствами, комбинировании медикаментозного лечения с физиотерапевтическим, локальной терапией. Возможно также параллельное использование противоязвенной терапии как в отношении лечения, так и профилактики НПВС-гастропатии. Наиболее эффективными являются препараты мизопростола, омепразола; при рубцевании язвенного поражения двенадцатиперстной кишки и желудка (особенно при наличии инфекции H. pylori), можно использовать антагонисты Н2-рецепторов.

Во-вторых, безусловно, предпочтительнее использование селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон, целекоксиб, рофекоксиб), что позволяет значительно снизить токсичность и улучшить переносимость фармакотерапии воспалительных заболеваний.

В-третьих, особенно актуальным является применение новых препаратов с нетрадиционным механизмом действия и минимальными побочными эффектами. Доказано, что кроме простагландинов большую роль в развитии воспаления играют лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, а также металлопротеиназы. Возможно применение в роли НПВС ингибиторов 5-липооксигеназы, снижающих образование лейкотриенов (новый отечественный препарат анальбен, разработанный и изученный учеными НФаУ).

В-четвертых, в настоящее время перспективным и патогенетически обоснованным является применение в комплексной фармакотерапии воспаления препаратов с антиоксидантными свой­ствами. Это связано с современными представлениями о значительной роли процессов свободно-радикального окисления в патогенезе воспалительных реакций и деструкции соединительной ткани. Спектр биологиче­ского действия антиоксидантов весьма разнообразен и обусловлен в основном их защитными функциями, выраженными в способности нейтрализовать негативное действие свободных радикалов. К числу наиболее известных антиоксидантов относятся токоферолы, кверцетин, препараты супероксиддисмутазы, которые хотя и несколько уступают по противовоспалительной активности традиционным НПВС, однако имеют значительно меньше побочных эффектов и обладают широким спектром фармакологического действия. Сочетание НПВС и антиоксидантов с противовоспалительными свойствами позволит не только снизить дозы НПВС, что значительно уменьшает риск возникновения побочных эффектов, но и перевести фармакотерапию воспалительных заболеваний на новый качественный уровень.

Таким образом, корректная оценка факторов риска побочных эффектов, грамотное назначение НПВС, широкое использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, противовоспалительных препаратов с нетрадиционными механизмами действия позволяют существенно повысить безопасность лечения многих широко распространенных воспалительных заболеваний.

Литература

  1. Дроговоз С. М. Фармакология.— Х., 1994.
  2. Дроговоз С. М. Фармакологія на долонях.— Х., 2001.
  3. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту.— Х., 2002.
  4. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. Медикаментозные осложнения.— С.—Пб., 2001.
  5. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 1.— Х., 1997.
  6. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии.— М., 2001.
  7. Насонов Е. Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. фармакол. терапия.— 1999.— № 8.— С. 65-69.
  8. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс // Российская ревматология.— 1999.— № 4.— С. 2-13.
  9. Насонов Е. Л., Цветкова Е. С., Балабанова Р. М. и др. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических заболеваний: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама // Клин. медицина.— 1996.— № 4.— С. 4-8.
  10. Насонов Е. Л., Цветкова Е. С., Тов Н. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Терапевт. архив.— 1998.— № 5.— С. 8-14.
  11. Побочные действия лекарственных средств / Под ред. М. Н. Дюкса — М., 1983.
  12. Справочник Видаль.— М., 2002.
  13. Тараховский М. Л. Лечение острых отравлений.— К., 1982.
  14. Харкевич Д. А. Фармакология.— М., 1999.
  15. Чекман И. С. Осложнения фармакотерапии.— К., 1980.
  16. Чекман І. С. Фармакологія.— К., 2001.
  17. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxigenase (COX-2) inhibitors, meloxicam, compared with piroxicam: resilts of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibiting therapies (Select) trial in osteoarthritis. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 946-51.
  18. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 037-945.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика