Логотип журнала "Провизор"








Обращение с исследуемыми лекарственными средствами в процессе клинических испытаний

В. М. Алябьева, Л. И. Попова, Л. И. Ковтун, О. В. Бандура
Государственный фармакологический центр МЗ Украины

Понятие «исследуемые лекарственные средства» (ИЛС) включает в себя собственно изучаемый активный ингредиент в лекарственной форме, а также препарат или препараты, используемые в качестве референтных, включая плацебо.

Правильное обращение с ИЛС при проведении клинических испытаний (КИ) является одним из важных элементов Надлежащей производственной практики (Good manufacturing practice-GMP) и Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP). С целью обеспечения безопасности применения ИЛС этими документами предусмотрен ряд специальных правил, учитывающих особенности изготовления, упаковки, маркировки, кодирования, а также хранения и распределения в месте проведения испытания. Обращению с ИЛС придается большое значение, потому что в процессе КИ изучается новый, еще незарегистрированный препарат, или известный препарат, применяемый по новым показаниям или в новых дозировках. Применение ИЛС может нести в себе потенциальный риск для субъектов испытания, так как существует вероятность, что оно окажется или недостаточно эффективным, или небезопасным для пациентов. Назначение таких препаратов пациентам возможно только в исследовательских целях и в соответствии со строго установленными правилами.

Основным условием поставки качественного лекарственного средства на рынок является его производство в соответствии с требованиями GMP. Соблюдение принципов и правил GMP требуется также при производстве упаковки, маркировке и кодировании ИЛС. В Украине требования к маркировке ИЛС определяются Законом «О лекарственных средствах», 1996 (ст. 12) и Инструкцией о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний (утвержденной приказом МЗ Украины № 281 от 01.11.2000, зарегистрированным в Минюсте 17.11.2000 под № 830/5051) с дополнениями, внесенными приказом МЗ Украины № 355 от 25.09.2002, зарегистрированным в Минюсте 14.10.2002 под № 825/7113. В соответствии с вышеперечисленными документами на этикетке ИЛС должны содержаться следующие сведения:

  • название и адрес спонсора (производителя);
  • код исследования;
  • название препарата или его код;
  • лекарственная форма, путь введения, доза действующего вещества в каждой единице и их количество в упаковке;
  • способ применения;
  • номер серии или код, позволяющий его идентифицировать;
  • идентификационный номер пациента*;
  • срок годности (или дата повторного контроля);
  • условия хранения;
  • гриф «Для клинического исследования».

*Согласно правилам GMP при проведении «слепых» исследований ИЛС упаковывают индивидуально для каждого пациента, включаемого в клиническое исследование.

Ответственность за производство, маркировку и кодирование ИЛС несет Спонсор исследования, который должен гарантировать, что исследуемый препарат, плацебо и препарат сравнения отвечают всем требованиям качества и безопасности.

ИЛС может быть передано Исследователю только после получения разрешения регуляторных органов (в Украине — Государственный фармакологический центр МЗ Украины) на проведение клинического испытания. Спонсор обязан предоставить ИЛС (исследуемый препарат, плацебо, референтный препарат) в количестве, необходимом для проведения КИ. Очень внимательно следует отнестись к процедуре передачи препарата Спонсором Исследователю. Перед отправкой ИЛС Спонсор должен письменно сообщить об этом Исследователю, чтобы дать возможность планировать условия хранения препаратов в клинике. ИЛС передаются Исследователю по акту передачи, в котором указываются количество предоставляемого клинической базе препарата и номер серии той партии исследуемого препарата, которая была подана в Лабораторию контроля качества лекарственных средств Государственного фармакологиче­ского центра МЗ Украины (для международных многоцентровых КИ — номер серии, соответствующий сертификату качества, предоставленного производителем). Акт передачи датируется и подписывается уполномоченными представителями Спонсора и Исследователя. Один экземпляр акта должен храниться в файле Исследователя, другой — у Спонсора. При получении исследуемых препаратов Исследователь должен убедиться в том, что их маркировка соответ­ствует нормативным требованиям и что номер серии исследуемого препарата соответствует номеру серии, указанному в сертификате качества ЛС.

При проведении клинического испытания желательно, чтобы предположительный срок проведения КИ был меньше, чем продолжительность срока хранения ИЛС. В тех случаях, когда это условие невозможно выполнить, срок хранения исследуемого препарата может быть продлен на основании результатов повторного анализа контроля качества. В противном случае Спонсор должен своевременно предупредить Исследователя о приближающемся истечении срока хранения испытуемого ЛС и предоставить для продолжения КИ новую партию ИЛС.

До начала КИ Исследователь должен внимательно ознакомиться со всеми аспектами обращения с ИЛС, подробная информация о которых содержится в протоколе КИ, Брошюре исследователя и инструкции по медицинскому применению. Эта информация включает:

  • описание исследуемого препарата с указанием международного названия, синонимов, химической формулы, действующего вещества, физико-химических свойств, фармакотерапевтической группы, лекарственной формы;
  • описание и обоснование способа введения, дозирования и схемы введения;
  • детальное описание упаковки, маркировки и внешнего вида исследуемых продуктов (исследуемый препарат, референтный препарат, плацебо);
  • номер серии;
  • описание процедуры учета исследуемых препаратов;
  • условия хранения;
  • порядок получения исследуемых препаратов;
  • порядок возвращения неиспользованных препаратов и, если предусмотрено протоколом, способы уничтожения неиспользованных препаратов.

На всех этапах движения ИЛС от Спонсора к Исследователю, а затем от врача и/или медсестры к пациенту необходимо оформление соответствующих документов. Документация должна быть оформлена таким образом, чтобы в любое время можно было получить информацию о количестве полученного, использованного, оставшегося и возвращенного ИЛС. В соответствии с Инструкцией о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний в файле Исследователя на клинической базе и у Спонсора должны находиться следующие документы, относящиеся к учету и хранению ИЛС:

1. До начала КИ:

  • образец этикетки на упаковке ИЛС;
  • инструкция по медицинскому применению ИЛС, а также инструкция по медицинскому применению необходимых дополнительных расходных материалов (если их применение предусмотрено протоколом);
  • акт передачи ИЛС или транспортные накладные (почтовые квитанции) на получение ИЛС и расходных материалов (если их применение предусмотрено протоколом);
  • сертификат анализа качества исследуемого препарата, выданный лабораторией контроля качества лекарственных средств Государственного фармакологического центра МЗ Украины (для международных многоцентровых КИ — сертификат качества, предоставленный производителем).

2. В процессе проведения КИ:

  • журнал (карта) учета ИЛС;
  • акт передачи ИЛС или транспортные накладные (почтовые квитанции) на получение новых партий ИЛС и необходимых расходных материалов.

3. После завершения КИ:

  • сертификат утилизации неиспользованного ИЛС или акт, свидетельствующий о возвращении неиспользованного ИЛС Спонсору.

В процессе проведения клинического испытания ответственность за использование и хранение ИЛС несет Исследователь. Хранение и учет ИЛС в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP) — один из наиболее ответственных организационных моментов КИ. Согласно требованиям GCP хранение ИЛС должно производиться в соответствии с определенными правилами:

  • место хранения ИЛС должно быть недоступно для посторонних лиц;
  • место хранения должно быть защищено от солнечного света, с учетом рекомендованного температурного режима (возможно хранение в холодильнике) и влажности;
  • место должно использоваться исключительно для хранения лекарственных средств, находящихся на испытании;
  • препараты, возвращенные пациентами, должны быть изолированы, чтобы исключить возможность их передачи (назначения) другим испытуемым.

Так как исследуемый препарат может не являться лекарственным средством для широкого применения, использовать его необходимо строго в соответствии с протоколом КИ. Врач, проводящий испытание, должен получить письменное согласие пациента на участие в клиническом исследовании, а также проинструктировать его о том, как принимать исследуемый препарат. Ни при каких обстоятельствах Исследователь не может допустить использование ИЛС для других пациентов и с целью, не оговоренной в протоколе КИ.

В процессе клинического испытания исследователь или уполномоченное им лицо должны вести учет распределения ИЛС пациентам. Для этого удобно вести журнал (карту) учета препарата, в котором регистрируется:

  • количество и серия выданного препарата;
  • дата и время выдачи;
  • инициалы и номер пациента, которому выдан препарат;
  • номер истории болезни или амбулаторной карты пациента;
  • ФИО, ответственного за хранение и учет ИЛС.

Если Протокол исследования требует отчетности ИЛС, возвращенного пациентами по окончании терапии, исследователь в журнале (карте) учета препарата указывает количество возвращенных доз препарата. Все записи, касающиеся поступления, назначения, использования и возвращения Спонсору неиспользованных ИЛС, должны храниться в файле Исследователя.

При проведении «слепых» исследований может возникнуть ситуация, когда потребуется срочно идентифицировать препарат, получаемый конкретным пациентом. В целях обеспечения безопасности, согласно требованиям GCP, система декодирования должна быть организована на месте проведения исследования, т. е. конверты или списки с кодами препаратов должны храниться у Исследователя. Декодирование рекомендуется производить только в случае угрозы для здоровья пациента. Несанкционированное декодирование влечет за собой риск того, что «слепой» метод проведения исследования будет поставлен под сомнение, что повлияет на объективность результатов. Каждый раз, когда вскрывается код, необходимо зафиксировать причину, дату и лицо, вскрывшее код.

В случае необходимости (например, возникновение серьезных побочных реакций у пациентов) Государственный фармакологический центр имеет право затребовать ИЛС в количестве, необходимом для проведения повторного анализа контроля качества в Лаборатории контроля качества лекарственных средств Государственного фармакологического центра МЗ Украины, а также для проведения других экспертиз.

При проведении КИ с целью изучения биоэквивалентности существуют некоторые особенности в обращении с ИЛС. Так, лекарственные средства, используемые в исследованиях по изучению биоэквивалентности, рекомендуется хранить в течение длительного периода, чтобы иметь возможность документировать отсутствие подмены препарата. Количество ИЛС должно быть достаточным для проведения двух этапов контроля — один для инспекции, другой — для Спонсора.

При проведении исследований по изучению биоэквивалентности рекомендуется также:

  • чтобы исследуемые препараты отличались друг от друга по внешнему виду;
  • чтобы здоровые добровольцы, принимающие участие в исследовании, письменно подтвердили внешний вид препарата, который они принимали.

После окончания исследования и оформления отчета о проведенном клиническом испытании исследователь обязан возвратить неиспользованные ИЛС Спонсору. Оставшиеся запасы ИЛС должны быть уничтожены Спонсором в соответствии с процедурой «уничтожения» и требованиями национального законодательства. Европейский Союз рекомендует, чтобы оставшиеся ИЛС уничтожались только после того, как Спонсору предоставлен отчет о количестве выданных, использованных и возвращенных доз ИЛС. При проведении некоторых исследований важно не производить уничтожение препарата до утверждения результатов исследования, так как в некоторых случаях регуляторными инстанциями может быть принято решение о проведении повторного анализа контроля качества ИЛС.

Некоторые ИЛС, например, йодированные препараты, производные нитратов, а также контейнеры, аэрозольные банки должны утилизироваться по специальной методике в целях защиты окружающей среды и предотвращения опасности взрыва.

Вне зависимости от метода уничтожения неиспользованных ИЛС, должен быть составлен и подшит в файл исследования сертификат утилизации, где указывается количество уничтоженного препарата, дата и описание метода уничтожения.

Нарушение правил обращения с ИЛС может, в конечном результате, привести к таким серьезным последствиям, как получение недостоверных данных об эффективности и безопасности исследуемого препарата, а также при несанкционированном применении — создать угрозу для здоровья пациентов.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика