Логотип журнала "Провизор"








Вопросы обеспечения качества инфузионных растворов промышленного производства: обсуждение примера

В. Г. Варченко, С. В. Сур, И. В. Пилипенко
Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины, г. Киев

В данной статье на примере из практики показано, как наложение отклонений в отдельных элементах системы государственного контроля качества лекарственных средств и системы обеспечения качества фармацевтических предприятий может приводить к выпуску на рынок субстандартной продукции, и высказаны рекомендации по предотвращению таких ситуаций.

Инфузионные растворы вводятся в организм пациента в больших объемах, часто в критических ситуациях, непосредственно контактируют с кровью, поэтому отклонения их качества от требований нормативных документов могут приводить к серьезным последствиям для здоровья и жизни людей. О результатах проверок выполнения требований нормативных документов при производстве и контроле качества инфузионных растворов аптечного изготовления, свидетельствующих о серьезных проблемах в этой области, нами уже сообщалось [1]. При этом обращалось внимание, что одним из факторов ухудшения качества готовой продукции является низкое качество исходных активных и вспомогательных веществ, используемых при производстве инфузионных растворов.

Как показали результаты отдельных проверок Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины (ГИ) отечественных предприятий в 2002–2003 гг., и при промышленном производстве инфузионных растворов имели место случаи непроведения контроля качества исходного сырья, промежуточных продуктов и готовых лекарственных средств (ЛС) в объеме, предусмотренном аналитическими и технологическими нормативными документами. При наложении таких факторов, как использование исходных субстанций сомнительного качества и непроведение в полном объеме их входного контроля резко возрастает риск выпуска предприятием субстандартной готовой продукции.

Кроме того, инфузионные растворы могут вызывать различные побочные действия. Например, применение инфузионных растворов поливинилпирролидона (ПВП) может приводить к кумуляции этого полимера в тканях пациентов и вызывать различные побочные реакции и патологии [2]. Исследования с помощью эксклюзионной ВЭЖХ показали возможность присутствия в субстанции и препаратах гемодез, неогемодез высокомолекулярных фракций ПВП [3]. Эти данные стали основанием для запрещения применения в Украине гемодеза [4] и ограничения применения неогемодеза, гемодеза-Н и глюконеодеза [5].

 
Справка

Реополиглюкин — инфузионный раствор, в состав которого входит 10% декстран для инъекций с номинальной молекулярной массой 40000, вода для инъекций и натрия хлорид (изотонирующее вещество). Одним из показателей утвержденной в Украине АНД на исходную субстанцию и готовое ЛС является «Молекулярно-массовое распределение». В этом тесте определяется среднее значение молекулярной массы (м. м.) декстрана (должна быть в пределах 35000–45000), а также значения средней м.м. 10% фракций с наибольшей и наименьшей м. м. (должны быть соответственно не больше 110000 и не меньше 7000). Изучение молекулярно-массового распределения, согласно утвержденной АНД, проводят с помощью ВЭЖХ с рефрактометрическим детектором на колонках для эксклюзионной хроматографии. Для калибровки системы используется набор стандартных образцов декстранов с известной средней м. м. Расчеты проводят с помощью достаточно сложных вычислений графическим методом или с помощью программного обеспечения. Методика определения молекулярно-массового распределения декстранов является одной из наиболее сложных и дорогостоящих в фармацевтическом анализе. Следует отметить, что при изготовлении реополиглюкина не происходит заметного гидролитического расщепления декстрана, т. е. характеристики его м. м. в исходной субстанции и готовых ЛС теоретически должны быть одинаковыми.

 

Инфузионные растворы декстранов содержат ряд антигенов [2], которые могут вызывать аллергические и другие побочные реакции различной тяжести. Так, согласно информации Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в первом полугодии 2003 г. было зарегистрировано 68 сообщений о побочных действиях отечественных инфузионных ЛС промышленного производства, из них 33 касалось побочных действий реополиглюкина для инъекций разных производителей (от несерьезных до серьезных, например анафилактического шока).

В соответствии с действующими нормативными документами [6], «на протяжении срока действия (регистрационного) свидетельства заявитель несет ответственность за качество зарегистрированного лекарственного средства...». Поэтому в случае установления факта, что побочное действие было вызвано использованием субстандартного ЛС, производителю могут быть предъявлены судебные иски по возмещению материального и морального ущерба пострадавшим.

В данной статье рассмотрен случай из практики ГИ, на основании которого идентифицированы проблемы и сформулированы рекомендации, которые, на наш взгляд, помогут предотвратить ошибки, допущенные в рассматриваемом примере.

17 декабря 2002 г. Лаборатория фармакопейного анализа (ЛФА) по обращению Луганской фармацевтической фабрики провела анализ образца субстанции декстран 40 для инъекций производства фирмы «Биотика АО», Словакия, с. 020415 по показателю «Молекулярно-массовое распределение» (согласно сертификату анализа производителя субстанции от 04.09.2002 г., средняя м.м. декстрана данной серии составляла 35400 — таблица). Согласно данным ЛФА, проверенный образец не соответствовал требованиям ВФС 42У-105–1213–99 по этому показателю (средняя м.м. составила 33600).

По совету представителя фирмы Луганская фармацевтическая фабрика провела повторный анализ образца этой же серии субстанции в Центральной лаборатории по анализу качества лекарственных средств (ЦЛ). Согласно сертификатам анализа ЦЛ, проверенный образец по показателю «Молекулярно-массовое распределение» соответствовал требованиям ВФС 42У-105–1213–99 и монографии Европейской Фармакопеи (ЕФ) 2.2.39 по средней м.м (в обоих случаях был представлен результат 35100).

Изготовленный из указанной серии субстанции реополиглюкин с.10103/1 по результатам анализа в ЦЛ также соответствовал требованиям ВФС 42У-105–1441–99 по средней м.м. декстрана (35300). Однако изготовленные из этой же серии субстанции три следующие серии реополиглюкина, согласно результатам ЦЛ, не соответствовали требованиям ВФС 42У-105–1441–99 по этому показателю (были занижены — таблица).

 

Таблица. Результаты определения средней молекулярной массы декстрана в образцах субстанции фирмы «Биотика АО», Словакия, и реополиглюкина для инъекций производства Луганской фармацевтической фабрики (требования АНД: 35000–45000)

Образцы «Биотика АО» (04.09.2002) ЛФА (17.12.2002) ЦЛ (24.12.2002–24.03.2003) ЛФА (05.05.2003)*
Декстран 40 д/и
с. 020415 35400 33600 ВФС — 35100 (?)
ЕР — 35100 (?)
34700, 34900
Реополиглюкин д/и:
с. 10103/1     35300 (?) 34800, 34800
с. 20203/1     32300 34500, 34700
с. 30203/1     32500 34700, 34800
с. 40203/1     32300 34500, 34800

* результаты анализа двух образцов
(?) — первичные данные и расчеты не были представлены в полном объеме

 

Поскольку такие результаты анализа средней м.м. декстрана в исходной субстанции и изготовленных из нее препаратов трудно объяснить влиянием технологических факторов, ГИ направила запросы с просьбой предоставить информацию:

  • 07.04.2003 г. Луганской фармацевтической фабрике — об исходном сырье и готовых препаратах реополиглюкин д/и с.10103/1, 20203/1, 30203/1 и 40203/1;
  • 14.04.2003 г. компании «Биотика АО» — с просьбой предоставить первичные данные по контролю декстрана 40 д/и с. 020415;
  • 15.04.2003 г. ЦЛ — с просьбой предоставить первичные данные и расчеты, подтверждающие результаты анализа декстрана 40 д/и с. 020415 производства компании «Биотика АО» и реополиглюкина д/и с.10103/1, 20203/1, 30203/1 и 40203/1 Луганской фармацевтической фабрики.

Также 15.04.2003 г. в ЛФА для повторной проверки были направлены образцы указанных серий субстанции и препарата, отобранные из архивов Луганской фармацевтической фабрики и ЦЛ.

05.05.2003 г. ЛФА предоставила в ГИ сертификаты анализа с результатами (таблица), согласно которым все проверенные образцы не соответствовали требованиям АНД по значению средней м.м. декстрана (были занижены). На основании этой информации ГИ предписаниями №№ 1506/07–20 и 1507/07–20 от 07.05.2003 г. запретила реализацию и использование декстрана 40 д/и с. 020415 производства компании «Биотика АО» и реополиглюкина д/и с. 10103/1, 20203/1, 30203/1 и 40203/1 Луганской фармацевтической фабрики.

24.04.2003 и 13.05.2003 ЦЛ представила в ГИ первичные данные и расчеты по анализу реополиглюкина с 20203/1, 30203/1 и 40203/1. Аналогичные данные и расчеты по декстрану 40 д/и с. 020415 и реополиглюкину д/и с. 10103/1 в ЦЛ в полном объеме представлены не были.

На 15.05.2003 г. информация от компании «Биотика АО» с первичными данными по контролю декстрана 40 д/и с. 020415 в ГИ не поступала. Компания дала ответ, что контроль качества своей продукции она проводит в соответствии с методикой Европейской Фармакопеи [7]. В письме фирмы также были высказаны сомнения относительно проведения валидации и корректности методик, приведенных в АНД, утвержденной в Украине.

4–7 июня 2003 г. сотрудники ЦЛ и «Биотики АО» провели на предприятии компании совместные исследования и 10–12.06.2003 г. направили в ГИ информацию об их проведении, а также первичные данные «Биотики АО» по анализу декстрана 40 д/и с. 020415 и Drug Master File (DMF).

04.07.2003 г. ГИ направила в Научно-экспертный фармакопейный центр (НЭФЦ) материалы, предоставленные компанией «Биотика АО», с просьбой изложить точку зрения по поводу соответствия методики определения средней м.м. декстрана в DMF компании «Биотика АО» методике 2.2.39, описанной в Европейской Фармакопее [7], а также наличия в материалах компании первичных данных, расчетов, информации о стандартных образцах и т. д., подтверждающих выводы производителя о соответствии полученных результатов требованиям монографии ЕФ [7] «Декстран 40 для инъекций».

Для обсуждения вопросов, связанных с контролем указанных серий декстрана 40 и реополиглюкина, ГИ провела 24.07.2003 совещание, на которое были приглашены компания «Биотика АО», Луганская фармацевтическая фабрика, ЦЛ, НЭФЦ и ЛФА. В докладе представителя ГИ была изложена хронология проведения государственного контроля указанных серий, обзор АНД на эти препараты и сформулированы вопросы для участников совещания. При этом обращалось внимание, что вопреки утверждениям «Биотики АО» об использовании для контроля продукции методики ЕФ [7], изложенная в DMF компании (PNY 21–40–98, с.17–20) методика определения молекулярно-массового распределения декстрана имеет ряд отличий от методики 2.2.39 ЕФ:

  • Для калибровки используются стандарты декстранов фирмы «FLUKA Chemie AG» со средними м.м. 670000, 410000, 80000, 50000, 25000, 12000, 5000, 1000 и глюкозы (в методике 2.2.39 ЕФ [7] предусмотрено использование стандартных образцов ЕФ декстранов для калибровки со средними м.м. 250000, 70000, 40000, 10000, 4000 и глюкозы).
  • Используются другие критерии пригодности калибровки. Только для одного стандарта декстрана нормируется максимально допустимое отклонение от паспортного значения MW и Mn (в методике ЕФ [7] — отклонение MW для каждого стандарта и среднее для всех).
  • Для расчетов калибровочной зависимости используется уравнение полинома 3-й степени (в методике 2.2.39 ЕФ [7] используется графический метод или уравнение степенной функции ).
  • Имеется несоответствие между методикой, описанной в DMF (калибровка по 10 стандартам), и реально используемой методикой (использование для проверки пригодности РСО, который калибруется только по 3 стандартам декстранов).

Представители ЛФА и НЭФЦ представили сообщения, в которых были приведены данные о результатах валидации используемых методик определения молекулярно-массового распределения декстрана. Кроме того, была высказана точка зрения, что при проведении анализа одного образца по методикам 2.2.39 ЕФ и PNY 21–40–98 компании «Биотика АО» возможно получение результатов, отличающихся между собой.

К сожалению, сотрудники компании «Биотика АО» не приняли участия в совещании, а представитель ЦЛ не смог объяснить, какими были цели и задачи совместных исследований, проведенных 04–07.06.2003 г. на предприятии, как они были спланированы, какие были получены результаты и сделаны выводы.

Принимая во внимание результаты совещания 24.07.2003 г., распоряжением № 2688/07–08 от 29.07.03 ГИ установила процедуру обязательного государственного контроля всех серий декстрана 40 для инъекций компании «Биотика АО» по показателю «Молекулярно-массовое распределение» по направлению ГИ в одной из уполномоченных лабораторий, с которым были ознакомлены все отечественные предприятия, выпускающие реополиглюкин.

Можно выделить несколько факторов, которые, по нашему мнению, привели к выпуску на рынок субстандартных серий реополиглюкина для инъекций:

  1. При регистрации в Украине декстрана 40 для инъекций компанией «Биотика АО», Словакия, очевидно, не проводилась экспериментальная апробация методики, изложенной в DMF (PNY 21–40–98), при которой можно было бы обнаружить ее отличия от методики ЕФ.
  2. На сегодня в Украине имеется несколько (больше трех) АНД на зарегистрированную субстанцию декстрана 40 для инъекций компании «Биотика АО», которые имеют одинаковый юридический статус, но содержат отличающиеся между собой методики и могут приводить к получению различных результатов при контроле одного образца. Это методика компании и, как альтернативная, методика 2.2.39 ЕФ в DMF PNY 21–40–98 «Биотика АО»; ВФС 42У-105–1213–99 Луганской фармацевтической фабрики, а также ряд АНД других отечественных предприятий, производящих реополиглюкин.
  3. ГИ не получила сообщения Лаборатории фармакопейного анализа об отрицательных результатах анализа образца декстрана 40 для инъекций, в результате чего не смогла предотвратить использование указанной серии субстанции в производстве.
  4. Луганская фармацевтическая фабрика, несмотря на результаты ЛФА, использовала в производстве серию субстанции, которая, даже по данным производителя, имела значение средней м.м. на нижнем пределе требований АНД. В таких случаях, согласно статистическим закономерностям, очень велика вероятность получения при контроле качества как ложно положительных, так и ложно отрицательных результатов.
  5. Луганская фармацевтическая фабрика в договоре с контрактными лабораториями не предусмотрела условия предоставления исполнителями отчета о проведении анализа (с информацией об условиях эксперимента, использованных приборах, стандартных образцах, реактивах), первичных данных и расчетов, которые подтверждали бы проведение исследований в соответствии с методикой АНД и достоверность полученных результатов.

Для предотвращения в будущем подобных ситуаций ГИ направила распоряжение всем уполномоченным лабораториям информировать ГИ о всех случаях обнаружения при любых видах контроля субстандартных субстанций и лекарственных препаратов. С этой же целью ГИ подготовлено письмо Государственному фармакологическому центру с предложением рассмотреть вопрос о необходимости предрегистрационного контроля субстанций и проблеме наличия нескольких отличающихся между собой АНД на одну зарегистрированную субстанцию.

С учетом вышеизложенного, фармацевтическим предприятиям можно рекомендовать:

  • избегать использования в производстве тех серий субстанций, показатели качества которых находятся близко к предельным значениям;
  • в договорах с контрактными лабораториями предусмотреть условия предоставления исполнителями отчета о проведении анализа с подробной информацией об условиях эксперимента, полученных первичных данных и расчетах, подтверждающих проведение анализа в соответствии с методиками АНД и достоверность полученных результатов, а также ответственность за предоставление недостоверных и ошибочных данных;
  • в отдельных случаях для рецензирования отчетов о проведении контрактных анализов, о научных исследованиях, разработке АНД и т. д. привлекать специалистов, имеющих необходимый опыт и квалификацию (в том числе научные публикации) по рассматриваемым вопросам.

Литература

  1. Варченко В., Кравчук С. Інфузійні розчини: минуле і сучасне // Вісник фармакології і фармації.— 2002.— № 2.— С. 28–37.
  2. Максимов Ю. Н., Перехрестенко П. М., Новак В. Л., Повтяной М. Є. Стан і перспективи використання плазмозамістних розчинів, які мають дезінтоксікаційні гемодинамічні властивості // Фармакологічний вісник.— Серпень, 1996.— С. 50–51.
  3. Сур С. В., Мартюшова В. М., Нігматуллін Р. Р. Вивчення молекулярно-масового розподілу полівінілпіролідону у препаратах Гемодез і Гемодез-Н за допомогою ексклюзійної ВЕРХ // Ліки України.— 1998.— № 3.— С. 14–15.
  4. Витяг з протоколу № 14 засідання Бюро з реєстрації лікарських засобів МОЗ України від 29.04.98 р. // Ліки України.— 1998.— № 3.— С. 30.
  5. Рішення Науково-експертної ради Державного фармакологічного Центру МОЗ України від 30.05.2002 р. // Вісник фармакології та фармації.— 2002.— № 11.— С. 43.
  6. Постанова Кабінету Міністрів України від 13 вересня 2000 р. № 1422. «Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу і розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу».
  7. European Pharmacopoeia, 4th Ed — on CD-ROM.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика