|
Вопросы обеспечения качества инфузионных растворов промышленного производства: обсуждение примераВ. Г. Варченко, С. В. Сур, И. В. Пилипенко В данной статье на примере из практики показано, как наложение отклонений в отдельных элементах системы государственного контроля качества лекарственных средств и системы обеспечения качества фармацевтических предприятий может приводить к выпуску на рынок субстандартной продукции, и высказаны рекомендации по предотвращению таких ситуаций. Инфузионные растворы вводятся в организм пациента в больших объемах, часто в критических ситуациях, непосредственно контактируют с кровью, поэтому отклонения их качества от требований нормативных документов могут приводить к серьезным последствиям для здоровья и жизни людей. О результатах проверок выполнения требований нормативных документов при производстве и контроле качества инфузионных растворов аптечного изготовления, свидетельствующих о серьезных проблемах в этой области, нами уже сообщалось [1]. При этом обращалось внимание, что одним из факторов ухудшения качества готовой продукции является низкое качество исходных активных и вспомогательных веществ, используемых при производстве инфузионных растворов. Как показали результаты отдельных проверок Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины (ГИ) отечественных предприятий в 20022003 гг., и при промышленном производстве инфузионных растворов имели место случаи непроведения контроля качества исходного сырья, промежуточных продуктов и готовых лекарственных средств (ЛС) в объеме, предусмотренном аналитическими и технологическими нормативными документами. При наложении таких факторов, как использование исходных субстанций сомнительного качества и непроведение в полном объеме их входного контроля резко возрастает риск выпуска предприятием субстандартной готовой продукции. Кроме того, инфузионные растворы могут вызывать различные побочные действия. Например, применение инфузионных растворов поливинилпирролидона (ПВП) может приводить к кумуляции этого полимера в тканях пациентов и вызывать различные побочные реакции и патологии [2]. Исследования с помощью эксклюзионной ВЭЖХ показали возможность присутствия в субстанции и препаратах гемодез, неогемодез высокомолекулярных фракций ПВП [3]. Эти данные стали основанием для запрещения применения в Украине гемодеза [4] и ограничения применения неогемодеза, гемодеза-Н и глюконеодеза [5].
Инфузионные растворы декстранов содержат ряд антигенов [2], которые могут вызывать аллергические и другие побочные реакции различной тяжести. Так, согласно информации Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в первом полугодии 2003 г. было зарегистрировано 68 сообщений о побочных действиях отечественных инфузионных ЛС промышленного производства, из них 33 касалось побочных действий реополиглюкина для инъекций разных производителей (от несерьезных до серьезных, например анафилактического шока). В соответствии с действующими нормативными документами [6], «на протяжении срока действия (регистрационного) свидетельства заявитель несет ответственность за качество зарегистрированного лекарственного средства...». Поэтому в случае установления факта, что побочное действие было вызвано использованием субстандартного ЛС, производителю могут быть предъявлены судебные иски по возмещению материального и морального ущерба пострадавшим. В данной статье рассмотрен случай из практики ГИ, на основании которого идентифицированы проблемы и сформулированы рекомендации, которые, на наш взгляд, помогут предотвратить ошибки, допущенные в рассматриваемом примере. 17 декабря 2002 г. Лаборатория фармакопейного анализа (ЛФА) по обращению Луганской фармацевтической фабрики провела анализ образца субстанции декстран 40 для инъекций производства фирмы «Биотика АО», Словакия, с. 020415 по показателю «Молекулярно-массовое распределение» (согласно сертификату анализа производителя субстанции от 04.09.2002 г., средняя м.м. декстрана данной серии составляла 35400 таблица). Согласно данным ЛФА, проверенный образец не соответствовал требованиям ВФС 42У-105121399 по этому показателю (средняя м.м. составила 33600). По совету представителя фирмы Луганская фармацевтическая фабрика провела повторный анализ образца этой же серии субстанции в Центральной лаборатории по анализу качества лекарственных средств (ЦЛ). Согласно сертификатам анализа ЦЛ, проверенный образец по показателю «Молекулярно-массовое распределение» соответствовал требованиям ВФС 42У-105121399 и монографии Европейской Фармакопеи (ЕФ) 2.2.39 по средней м.м (в обоих случаях был представлен результат 35100). Изготовленный из указанной серии субстанции реополиглюкин с.10103/1 по результатам анализа в ЦЛ также соответствовал требованиям ВФС 42У-105144199 по средней м.м. декстрана (35300). Однако изготовленные из этой же серии субстанции три следующие серии реополиглюкина, согласно результатам ЦЛ, не соответствовали требованиям ВФС 42У-105144199 по этому показателю (были занижены таблица).
Таблица. Результаты определения средней молекулярной массы декстрана в образцах субстанции фирмы «Биотика АО», Словакия, и реополиглюкина для инъекций производства Луганской фармацевтической фабрики (требования АНД: 35000–45000)
* результаты анализа двух образцов
Поскольку такие результаты анализа средней м.м. декстрана в исходной субстанции и изготовленных из нее препаратов трудно объяснить влиянием технологических факторов, ГИ направила запросы с просьбой предоставить информацию:
Также 15.04.2003 г. в ЛФА для повторной проверки были направлены образцы указанных серий субстанции и препарата, отобранные из архивов Луганской фармацевтической фабрики и ЦЛ. 05.05.2003 г. ЛФА предоставила в ГИ сертификаты анализа с результатами (таблица), согласно которым все проверенные образцы не соответствовали требованиям АНД по значению средней м.м. декстрана (были занижены). На основании этой информации ГИ предписаниями №№ 1506/0720 и 1507/0720 от 07.05.2003 г. запретила реализацию и использование декстрана 40 д/и с. 020415 производства компании «Биотика АО» и реополиглюкина д/и с. 10103/1, 20203/1, 30203/1 и 40203/1 Луганской фармацевтической фабрики. 24.04.2003 и 13.05.2003 ЦЛ представила в ГИ первичные данные и расчеты по анализу реополиглюкина с 20203/1, 30203/1 и 40203/1. Аналогичные данные и расчеты по декстрану 40 д/и с. 020415 и реополиглюкину д/и с. 10103/1 в ЦЛ в полном объеме представлены не были. На 15.05.2003 г. информация от компании «Биотика АО» с первичными данными по контролю декстрана 40 д/и с. 020415 в ГИ не поступала. Компания дала ответ, что контроль качества своей продукции она проводит в соответствии с методикой Европейской Фармакопеи [7]. В письме фирмы также были высказаны сомнения относительно проведения валидации и корректности методик, приведенных в АНД, утвержденной в Украине. 47 июня 2003 г. сотрудники ЦЛ и «Биотики АО» провели на предприятии компании совместные исследования и 1012.06.2003 г. направили в ГИ информацию об их проведении, а также первичные данные «Биотики АО» по анализу декстрана 40 д/и с. 020415 и Drug Master File (DMF). 04.07.2003 г. ГИ направила в Научно-экспертный фармакопейный центр (НЭФЦ) материалы, предоставленные компанией «Биотика АО», с просьбой изложить точку зрения по поводу соответствия методики определения средней м.м. декстрана в DMF компании «Биотика АО» методике 2.2.39, описанной в Европейской Фармакопее [7], а также наличия в материалах компании первичных данных, расчетов, информации о стандартных образцах и т. д., подтверждающих выводы производителя о соответствии полученных результатов требованиям монографии ЕФ [7] «Декстран 40 для инъекций». Для обсуждения вопросов, связанных с контролем указанных серий декстрана 40 и реополиглюкина, ГИ провела 24.07.2003 совещание, на которое были приглашены компания «Биотика АО», Луганская фармацевтическая фабрика, ЦЛ, НЭФЦ и ЛФА. В докладе представителя ГИ была изложена хронология проведения государственного контроля указанных серий, обзор АНД на эти препараты и сформулированы вопросы для участников совещания. При этом обращалось внимание, что вопреки утверждениям «Биотики АО» об использовании для контроля продукции методики ЕФ [7], изложенная в DMF компании (PNY 214098, с.1720) методика определения молекулярно-массового распределения декстрана имеет ряд отличий от методики 2.2.39 ЕФ:
Представители ЛФА и НЭФЦ представили сообщения, в которых были приведены данные о результатах валидации используемых методик определения молекулярно-массового распределения декстрана. Кроме того, была высказана точка зрения, что при проведении анализа одного образца по методикам 2.2.39 ЕФ и PNY 214098 компании «Биотика АО» возможно получение результатов, отличающихся между собой. К сожалению, сотрудники компании «Биотика АО» не приняли участия в совещании, а представитель ЦЛ не смог объяснить, какими были цели и задачи совместных исследований, проведенных 0407.06.2003 г. на предприятии, как они были спланированы, какие были получены результаты и сделаны выводы. Принимая во внимание результаты совещания 24.07.2003 г., распоряжением № 2688/0708 от 29.07.03 ГИ установила процедуру обязательного государственного контроля всех серий декстрана 40 для инъекций компании «Биотика АО» по показателю «Молекулярно-массовое распределение» по направлению ГИ в одной из уполномоченных лабораторий, с которым были ознакомлены все отечественные предприятия, выпускающие реополиглюкин. Можно выделить несколько факторов, которые, по нашему мнению, привели к выпуску на рынок субстандартных серий реополиглюкина для инъекций:
Для предотвращения в будущем подобных ситуаций ГИ направила распоряжение всем уполномоченным лабораториям информировать ГИ о всех случаях обнаружения при любых видах контроля субстандартных субстанций и лекарственных препаратов. С этой же целью ГИ подготовлено письмо Государственному фармакологическому центру с предложением рассмотреть вопрос о необходимости предрегистрационного контроля субстанций и проблеме наличия нескольких отличающихся между собой АНД на одну зарегистрированную субстанцию. С учетом вышеизложенного, фармацевтическим предприятиям можно рекомендовать:
Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|