Логотип журнала "Провизор"








К стратегии внедрения правил GMP в странах СНГ — иллюзии и реалии

А. В. Стефанов, В. Т. Чумак, Т. А. Бухтиарова,
Государственный фармакологический центр МЗ Украины

В представленном материале проанализированы проблемы, с которыми столкнется система лекарственного обеспечения стран СНГ, в частности Украины, при переходе на международные правила и стандарты лекарственного обращения. В зависимости от того, будут ли учтены эти проблемы, последствия такого перехода могут существенно отличаться: или это будет очередная шокотерапия, или продуманная и спланированная акция. Главный вопрос: зачем нужен этот переход? Каковы будут приоритеты этого перехода и кто выиграет, а кто проиграет? В зависимости от этого определимся, кто и с чем нас ждет при переходе на международные правила лекарственного обращения и что нас, авторов статьи, при этом смущает. Никто не подвергает сомнению целесообразность перехода на международные правила обращения лекарств по всей цепи: создание, испытание, регистрация, производство, реализация и применение. Проблематичным, на наш взгляд, является вопрос: как перейти?

Актуальность перехода на международные стандарты обусловливается существенной ценовой разницей между импортными и отечественными лекарственными средствами, что приводит к потреблению отечественных препаратов в натуральном выражении почти в три раза больше, чем импортных (рис.1).

 

Рисунок 1. Рыночные доли (%) объемов продаж в денежном эквиваленте и количестве реализованных упаковок продукции отечественных производителей на фармацевтическом рынке Украины (розничный сегмент, 2001—2002 годы).

 

Это означает, что необходимо подойти самым серьезным образом к вопросу обеспечения эффективности и безопасности препаратов, в первую очередь, отечественных. В противном случае возникает вопрос аморальности предложения дешевого, но некачественного препарата малообеспеченным слоям населения. Это не излечивает пациента, а переводит его в разряд хроников, что автоматически заставляет увеличивать затраты на лечение пациента при отсутствии у него на это средств.

Мы можем говорить о стратегии перехода на правила работы по GMP, считая нужным изложить свое мнение хотя бы для того, чтобы у руководства не было повода для заявлений, что оно не знало, как надо было делать или какие будут последствия.

Мы прекрасно понимаем, что перед нами стоит проблема поиска золотой середины между такими разными направлениями, как формирование единого экономического пространства, будет это СНГ, ЕС, ВТО или что-либо другое, защита отечественного производителя путем установления технических барьеров и нетарифного регулирования, а также проблемы финансирования научно-технического и медицинского потенциала.

Что же должно быть приоритетом перехода на международные правила?

Традиционный приоритет — поддержка отечественного производства — не может быть главным в силу его размытости на современном этапе. Наблюдается дифференциация интересов внутри самого производителя (табл. 1). Кого поддерживать?

 

Таблица 1. Дифференциация отечественных предприятий по степени готовности перехода на работу по правилам GMP

Степень готовности к работе по правилам GMP Предприятия % отечественных препаратов на рынке Украины (в упаковках, 2002 год)
Готовы к поэтапному внедрению правил GMP с 2003 г. Около 10 фирм Около 50%
Не готовы в ближайшее время к переходу на правила GMP Около 15 предприятий Около 17%
Вряд ли когда-либо перейдут на работу по правилам GMP Около 160 предприятий * Около 3%

* По состоянию на 1.10.03 в реестре зарегистрированных в Украине лекарственных препаратов приведено около 3000 лекарственных препаратов 186 украинских производителей.

 

В Советском Союзе не было GMP, как и практически не было сообщений об отравлениях некачественными препаратами, а существовала своя система гарантии качества, которая не вписывается в сегодняшние реалии.

В мировой практике существует правило: поддерживать тех, кто вкладывает средства в производство и отраслевую науку. Механизм такой поддержки реализуется через установку соответствующих барьеров в виде GMP, GLP, GCP и т. д. Если наше государство намерено интегрироваться в мировую систему, то мы вынуждены переходить на эти правила и принципы.

Ориентиром, приоритетом и основой конкуренции в мировой практике является принцип улучшения потребительских свойств препаратов, что соответствует интересам пациента. Это несколько выходит за рамки наших традиционных приоритетов, в числе которых всегда была промышленность. Однако из таблицы 1 следует вопрос: кого поддерживать? Тех, кто фактически контролирует рынок и стремится перейти на мировые стандарты, но их 10? Тех, кто категорически против мировых стандартов, с их малой долей на рынке (3%), но имеющих существенный политический фон в виде 160 коллективов, директоров, депутатов, мэров и т. д.?

Вероятно, в реальных условиях необходимо строить стратегию перехода на международные правила с учетом уровня развития нашего производственного и научного потенциала, а следовательно, изначально закладывать основания для перекрестной критики как со стороны приверженцев советских приоритетов, так и со стороны западных.

Что еще настораживает и будет использовано оппонентами внедрения GMP и противниками механического переписывания европейских правил? Затраты на здравоохранение в Украине и странах СНГ по сравнению с ЕС и покупательная способность нашего пациента, не имеющего системы компенсации затрат на лекарства. Выдержит ли его кошелек европейские стандарты и требования к лекарственному обращению?

Таким образом, выбрав капиталоемкое направление реформирования фармацевтической отрасли, следует минимизировать риск шокотерапии для нашего пациента, интересы которого мы декларировали поставить во главу угла (Государственная программа обеспечения населения лекарственными средствами на 2004–2010 годы, утвержденная постановлением Кабинета Министров Украины от 25.07.03 № 1162).

 

Таблица 2. Затраты на здравоохранение**

Страна по данным ВОЗ (1998–2000 гг.) ВВП на душу населения в долл. США % от ВВП на здравоохранение Затраты на здравоохранение, долл./чел. Затраты бюджетов на лекарства, долл./чел. % затрат пациента на лекарства
ЕС 20200 8,5 1717 250  
Страны Балтии 4000 5,2 208    
Беларусь 4600 5,3 243,8    
Россия 4300 2,9 124,7 8,9 60
Казахстан 3400 2 68    
Украина 2000 3,4 68 2,5 79

** Источник: «Обзор состояния здоровья и здравоохранения в Украине», сайт ВОЗ http://www.who.dk и обобщенные данные СМИ.

 

Следующая проблема на пути внедрения GMP (рис. 2) — инерционность государственной системы, уходящей корнями в нашу историю — Советский Союз. Перед нами стоит задача гармонизации национального законодательства с мировыми правилами и требованиями к фармацевтическому производству.

 

Рисунок 2. Гармонизация правил с учетом особенностей лекарств как товара и его производства

 

Учитывая проблемы внутригосударственной гармонизации, нет уверенности в том, что наши ведомства быстро начнут переделывать свои документы под проблемы фармацевтической отрасли, не имеющей пока внутри себя единого видения этого процесса.

Таким образом, велика вероятность, что международные требования к лекарственному обращению будут трансформированы с учетом реальной ситуации или не будут выполняться даже после их принятия на законодательном уровне.

То же относится и к другим правилам и принципам, например регистрации лекарственных средств, хотя бы потому, что в мире широко распространена практика покупки лицензии даже на дженерики, а не воспроизводства их без четких критериев.

То есть, если КРКА регистрирует дженерик, регистрационное досье и технологию получения которого она купила у известной фирмы, то есть большая вероятность того, что свойства препарата, произведенного на фирме КРКА, будут такими же, как и у известной фирмы. Этого не скажешь об отечественном дженерике, где изменено все (не установлены критерии, влияющие на биодоступность субстанции, вспомогательные вещества, технология и оборудование производства и отсутствуют данные по биоэквивалентности).

По этой причине, даже для препаратов, для которых в мире не проводят исследований биоэквивалентности (растворы, препараты местного действия — мази, глазные капли и т. д.), актуален вопрос терапевтической эквивалентности относительно референтного препарата.

Таким образом, зная проблемы, часть из которых названа выше, мы уверены, что не удастся перейти на международные правила директивным методом. Политический фон, на который мы обращаем внимание, и проблемы, к которым он будет апеллировать, заставит наше правительство отодвигать сроки перехода на стандарты GMP на неопределенный период, поставив в неравные условия те предприятия, которые уже сегодня вложили большие средства в свою реконструкцию.

Второй путь внедрения правил GMP активно обсуждается в Украине. После срока «Ч» перехода на GMP, на тех предприятиях, где эти правила не внедрены, вводится дополнительный государственный контроль качества лекарств, по типу известной советской госприемки.

При реализации этого варианта можно вообще забыть о GMP. Логика простая. Оплата услуг госприемки для среднего украинского предприятия обойдется примерно в 15 тыс. долл. в год, а реконструкция — минимум в 15 млн долл. Таким образом, можно тысячу лет оплачивать госприемку и не отвлекать средства на реконструкцию и давить демпинговой ценой своей продукции тех, кто уже вложил в нее средства. При этом будет значительно изменен принцип обращения лекарств, в соответствии с мировыми стандартами должна существовать система гарантии качества, а не тотального контроля. С другой стороны, государство продемонстрирует бессмысленность инвестирования фармацевтической промышленности с целью достижения мирового уровня.

А что делать в этой ситуации тем, кто получит сертификат GMP? Идти на западные рынки?

Проанализируем эту ситуацию на примере твердых лекарственных форм, которые занимают львиную долю на фармацевтическом рынке Украины, в разрезе процедуры сертификации и связи ее с регистрационными документами на препараты, с которыми эти предприятия хотят выйти на внешние рынки.

Этот выход (на рынок любой страны) начнется с регистрации лекарств — с анализа или экспертизы регистрационных документов на первом этапе и инспекции производств на наличие GMP — на втором.

Начнем с проблемы качества регистрационных документов, т. е. фармацевтической разработки и испытаний препаратов по правилам GLP и GCP. Все прекрасно понимают, что если этого нет, то до второго этапа дело не дойдет, т. е. сертификат GMP не заменит регистрационные документы.

Остановимся на проблемах валидации производства препарата, производимого по правилам GMP, и на том, что мы имеем в регистрационных документах сегодня. Для этого рассмотрим схему проведения валидации производства препарата (рис. 3) на соответствие GMP. С чего начинается валидация? С документации по разработке препарата, обоснования технологии, контрольных точек и основных особенностей производства. Эти же данные фиксируются и в регистрационном досье (рис. 4).

 

Рисунок 3. Cхема проведения валидации производства лекарственного препарата на соответствие GMP

 

Лекарственное средство обладает своей спецификой: формальные показатели качества, зафиксированные в аналитической нормативной документации (АНД), далеко не всегда отражают его безопасность и эффективность. Учитывая эту сложность, в основу регистрационного досье положен принцип: лекарственный препарат, полученный из строго фиксированной субстанции (привязка к производителю) по фиксированной и контролируемой технологии на определенном оборудовании, обладает заявленными в регистрационных документах свойствами в плане токсичности и терапевтической эффективности. Изменение любого параметра может привести к изменению биодоступности и, как следствие, эффективности и безопасности препарата.

Что же мы имеем на практике, скажем, при регистрации твердых лекарственных форм (рис. 4). Описания технологий, приведенные в регистрационных документах, практически одинаковы у всех предприятий, не зависимо от их оснащения. Это же касается и контрольных точек. Сегодня предприятия регистрируют препараты, декларируя абсолютно одинаковые их свойства, хотя имеют совершенно разное оборудование и технологии, а следовательно, у них должны быть разные контрольные точки.

 

 

Рисунок 4. Общая схема получения твердых лекарственных форм

 

Ситуация усложняется еще и тем, что в процессе реконструкции и замены оборудования на самое современное предприятия не оповещают об этом регистрирующие органы и не представляют данных по изменению свойств препаратов, которое может наступить из-за изменений свойств гранулята. А они могут измениться (рис. 5), например, при проведении влажного гранулирования на смесителях с последующей сушкой на полочных сушилках и размолом и на грануляторах типа фирмы Глатт, Болле или Занкеты. Это оборудование и вариации технологий могут придавать абсолютно разные физико-химические свойства таблеткам в плане кинетики высвобождения действующего вещества и его биодоступности.

 

Рисунок 5. Вид гранулята в зависимости от технологии и оборудования для его приготовления

 

Например, путем многослойного покрытия частиц действующего вещества соответствующими вспомогательными (рис. 4 маршрут 4.а) по соответствующей технологии можно получить гранулят, который обеспечит медленное высвобождение действующего вещества из таблетки. Это обеспечит длительное наличие действующего вещества относительно невысокой концентрации в крови и относительно слабую нагрузку на печень или почки, выводящие этот препарат из крови. При простом смешивании этих же компонентов (рис. 4 маршрут 4. б) — прямом прессовании — будут получены таблетки с быстро высвобождающимися действующими веществами (ударная доза действующего вещества в крови, быстрое его выведение и высокая нагрузка на печень или почки). Варьируя смесью этих двух таблетмасс, можно варьировать свойствами препарата.

Аналогичная ситуация с заменой вспомогательных веществ.

В учебнике «Промышленная технология лекарств», «Основа» Харьков. 1999 г. т. 2 гл. 14.9 говорится:

«Вспомогательные вещества — не индифферентные наполнители, они способны вступать в сложные взаимодействия:

  • с действующим веществом и менять его свойства (твердые растворы, комплексы и т. п.);
  • с окружающей средой лекарственного средства (межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д.).

Таким образом, они влияют на физико-химические свойства лекарственных средств и, как следствие, воздействуют на фармакокинетику и терапевтическую эффективность препарата.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, искажению или полной потере лечебного эффекта относительно референтного препарата».

Таким образом, и в регистрационных документах, и в валидационных документах должно быть четко зафиксировано, каким образом на свойства препарата влияют природа субстанции, технология, оборудование и вспомогательные вещества, т. е. фиксировать эти критические точки, и должны быть доказательства, что эти точки четко контролируются, и, следовательно, свойства препарата не меняются от серии к серии.

Серьезной проблемой остается влияние физико-химических свойств субстанции на биодоступность препарата, что не отражается в регистрационных документах. В мировой практике эта проблема решается посредством регистрации лекарственного средства с четкими доказательствами, что препарат с указанными свойствами получен и будет производиться только из субстанций, перечисленных в регистрационных документах фирм-производителей с возложением на фирмы обязательств по оповещению Заявителя о любых изменениях в получении субстанций. Сегодня таких данных в материалах отечественных производителей лекарств нет. Кто является производителем субстанций, импортируемых из Кипра, остается только догадываться.

Сегодня школьники знают, что углерод, в зависимости от условий кристаллизации, может иметь вид графита, сажи или алмаза. Это касается и органических веществ, которые в зависимости от технологии их получения могут иметь одинаковый химический состав, но разную кристаллическую структуру, а следовательно, будут иметь разную скорость растворения и поступления действующего вещества в кровь.

Актуальность и значение этих проблем возрастает, когда речь идет о производстве препаратов второго поколения, т. е. с регулируемым высвобождением действующего вещества, что достигается либо через технологию гранулирования с использованием соответствующих вспомогательных веществ и оборудования, либо путем покрытия таблеток соответствующими оболочками.

Это же касается проблем методов контроля качества препаратов второго поколения. Например, нами в специальных исследованиях in vivo на людях и животных показано, что подавляющее количество зарегистрированных кишечнорастворимых таблеток диклофенака натрия уже через 15 минут приема показывают высокую его концентрацию в крови, т. е. испытуемые таблетки фактически не являются кишечнорастворимыми. В то же время тест растворения в 0,1 н соляной кислоте, предусмотренный нашей фармакопеей и фармакопеями других стран, они прекрасно выдерживают. Это говорит об актуальности разработки методов контроля качества, которые бы адекватно отражали терапевтические свойства препарата. А это уже проблема, так как система стандартизации лекарств традиционно развивалась и существует сегодня в автономном режиме от клинических испытаний.

Таким образом, имея такой букет проблем, возникает вопрос, когда и каким образом следует переходить на работу по правилам GMP. Мы убеждены, что переходить следует сегодня, но не через систему лицензирования, т. е. государственных требований к производству, а через регистрацию препаратов, т. е. применения лекарств на территории нашего государства. Предлагается не запрещать производство, а ограничивать применение на территории государства лекарств, произведенных не по правилам GMP.

Этому учит опыт западных стран, например, в Германии не запрещается производство анальгина, а значительно ограничено его применение в здравоохранении, поэтому немецкие компании продолжают его производство на экспорт. Этот же принцип предлагается применить и при внедрении правил GMP, но не к производству лекарств вообще, пусть даже самых потенциально опасных — а при регистрации конкретных лекарственных средств.

Например, в Украине уже три предприятия имеют сертификат GMP на производство определенных антибиотиков. С учетом антимонопольного законодательства, можно прекратить регистрировать в Украине антибиотики из ассортимента сертифицированных на упомянутых предприятиях, производство которых проводится не по правилам GMP. Чтобы избежать повышения цен на эти препараты, необходимо внедрить систему декларирования цен при регистрации лекарств и иметь механизм сдерживания их роста.

Такой подход позволит искусственно не создавать дефицит на рынке лекарств, не выпускаемых сертифицированными предприятиями. Например, кто будет инвестировать производство наркотиков на государственном предприятии, чтобы привести его в соответствие с требованиями GMP? Такая стратегия будет сдерживать рост цен на лекарства при переходе их производства на стандарты GMP, так как цены будут задекларированы до запрета на регистрацию препаратов, производимых не по GMP, т. е. надо зафиксировать сложившиеся цены в условиях сегодняшней конкуренции. За счет освобождения секторов рынка несертифицированными производствами этих препаратов, увеличится сектор продаж фирм, имеющих сертификат GMP, по декларированным ценам, что позволит им вернуть вложенные средства в реконструкцию за счет расширения объема продаж даже при малой рентабельности.

Кроме того, первые шаги в таком направлении подтвердят серьезность намерений государства перейти на международные нормы и правила, т. е. это и будет государственная гарантия защиты инвестиций в фармацевтическую промышленность.

Последовательность при реализации сформулированного выше принципа внедрения GMP позволит увеличить поступления средств от передовых предприятий для научных разработок и испытаний лекарств по мировым стандартам GLP и GCP, и интеграции в мировой фармацевтический рынок как самих предприятий, так и научно-технического потенциала стран СНГ.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика